女性的有償就業在世界範圍內不斷增長。 例如，在美國，近 70% 的女性在主要生育年齡（20 至 34 歲）期間外出工作。 此外，自 1940 年代以來，合成有機化學品的生產幾乎呈線性趨勢，為懷孕工人及其後代創造了更加危險的環境。
最終，一對夫婦的生育成功取決於父親、母親和胎兒之間微妙的生理化學平衡。 懷孕期間發生的代謝變化會增加工人和胎兒接觸有害毒物的機會。 這些代謝變化包括肺部吸收增加、心輸出量增加、胃排空延遲、腸蠕動增加和體脂增加。 如圖 1 所示，根據發育階段（早期或晚期胚胎髮生或胎儿期）的不同，接觸馬尾藻會產生不同的影響。
圖 1. 母親接觸有毒物質對後代的影響。
受精卵在著床前的運輸時間為兩到六天。 在這個早期階段，胚胎可能會接觸到滲透到子宮液中的化合物。 吸收仇外化合物可能伴隨著退行性變化、胚泡蛋白譜的改變或植入失敗。 在此期間受到侮辱很可能導致自然流產。 根據實驗數據，認為胚胎在這個早期階段對致畸損傷有相當的抵抗力，因為細胞還沒有啟動複雜的化學分化序列。
後期胚胎髮生階段的特徵是細胞和組織分化、動員和組織成器官胚芽。 早期發病機制可能會導致細胞死亡、細胞相互作用失敗、生物合成減少、形態發生運動受損、機械破壞、粘連或水腫 (Paul 1993)。 決定易感性的中介因素包括暴露途徑和水平、暴露模式以及胎兒和母體基因型。 外部因素，如營養缺乏，或與多次接觸相關的疊加、協同或拮抗作用，可能會進一步影響反應。 晚期胚胎髮生期間的不良反應可能最終導致自然流產、嚴重的結構缺陷、胎兒丟失、生長遲緩或發育異常。
胎儿期從胚胎髮生到出生，定義為從妊娠 54 天到 60 天開始，胎頭長 33 毫米。 胚胎期和胎儿期之間的區別有些武斷。 胎儿期的發育特徵是生長、組織發生和功能成熟。 毒性可能表現為細胞大小和數量的減少。 大腦對受傷仍然很敏感； 髓鞘形成在出生後才完成。 胎儿期的毒性可能導致生長遲緩、功能缺陷、妊娠中斷、行為影響、經腹腔癌發生或死亡。 本文討論了孕產婦環境/職業暴露的生物學、社會學和流行病學影響。
胚胎/胎兒丟失
受精卵的發育階段，以排卵天數 (DOV) 定義，從第 15 天到第 20 天（20 到 21 個 DOV）的胚泡期開始，著床發生在第 21 天或第 62 天（48 或 63 個 DOV），到胚胎期從第 49 天到第 140 天（195 到 20 DOV），胎儿期從第 28 天（1977+ DOV）到指定的生存期，範圍從 1 到 20 天。 對這些階段之一的妊娠終止概率的估計取決於胎兒丟失的定義和用於測量事件的方法。 從第 XNUMX 週結束到第 XNUMX 週，早期和晚期胎兒丟失的定義存在很大差異。表 XNUMX 列出了世界衛生組織 (XNUMX) 推薦的胎兒和嬰兒死亡定義。在美國為死產設定的下限胎齡現在被廣泛接受為 XNUMX 週。
表 1. 流產和嬰兒死亡的定義
| 自然流產 | ≤500 克或 20-22 週或 25 厘米長 |
| 死胎 | 500 克（1000 克國際）不存活 |
| 早期新生兒死亡 | ≤7天（168小時）活產嬰兒死亡 |
| 晚期新生兒死亡 | 7天至≤28天 |
資料來源：世界衛生組織 1977 年。
由於大多數早期流產的胎兒都有染色體異常，有人建議出於研究目的，應該對早期胎兒流產（妊娠 12 週前）和晚期胎兒流產進行更精細的區分（Källén 1988）。 在檢查晚期胎兒丟失時，包括早期新生兒死亡也可能是適當的，因為原因可能相似。 WHO 將早期新生兒死亡定義為 29 天或更小的嬰兒死亡，將新生兒晚期死亡定義為發生在 XNUMX 至 XNUMX 天之間。 在發展中國家進行的研究中，區分產前和產時死亡很重要。 由於分娩問題，產時死亡佔欠發達國家死產的很大一部分。
在 Kline、Stein 和 Susser（1989 年）對九項回顧性或橫斷面研究的回顧中，妊娠 20 週前的胎兒丟失率範圍為 5.5% 至 12.6%。 當定義擴大到包括妊娠 28 週內的流產時，胎兒流產率在 6.2% 到 19.6% 之間變化。 然而，在四項前瞻性研究中，臨床認可的妊娠流產率相對較窄，在妊娠期 11.7 週內為 14.6% 至 28%。 在前瞻性設計與回顧性設計或橫斷面設計中觀察到的這種較低的發生率可能是由於基本定義的差異、將人工流產誤報為自發性流產或將月經延遲或大量月經錯誤分類為胎兒丟失。
當隱匿性流產或由人絨毛膜促性腺激素 (hCG) 水平升高確定的早期“化學”損失包括在內時，總的自然流產率會急劇上升。 在一項使用 hCG 方法的研究中，受精卵著床後亞臨床丟失的發生率為 22%（Wilcox 等人，1988 年）。 在這些研究中，使用檢測抗體通過免疫放射測定法測量尿液 hCG。 Wilcox 最初使用的檢測方法採用現已絕蹟的高親和力多克隆兔抗體。 最近的研究使用了一種取之不盡用之不竭的單克隆抗體，它需要少於 5 毫升的尿液來複製樣本。 在職業現場研究中使用這些化驗的限制因素不僅是協調尿樣收集、儲存和分析所需的成本和資源，而且還需要大量人口。 在一項關於暴露於視頻顯示終端 (VDT) 的女工早孕流產的研究中，對大約 7,000 名女性進行了篩查，以獲得 700 名女性的可用人群。 為了獲得足夠的樣本，需要十倍的人口規模，原因是可用婦女人數減少，原因是由於年齡、不育以及沒有使用避孕藥具或相對無效的避孕方式的婦女不合格而被錄取.
更傳統的職業研究使用記錄或問卷數據來識別自然流產。 記錄的數據源包括生命統計數據和醫院、私人醫生和門診記錄。 使用記錄系統只能確定所有胎兒丟失的一個子集，主要是產前護理開始後發生的那些，通常是在錯過兩到三個月經後。 問卷數據是通過郵件或個人或電話訪談收集的。 通過採訪婦女以獲得生育史，可以更完整地記錄所有已確認的損失。 生育史中通常包含的問題包括所有妊娠結局； 產前護理； 不良妊娠結局的家族史； 婚姻史； 營養狀況; 再懷孕體重； 高度; 體重增加; 使用香煙、酒精以及處方藥和非處方藥； 母親在懷孕期間和之前的健康狀況； 在家里和工作場所接觸物理和化學因素，如振動、輻射、金屬、溶劑和殺蟲劑。 關於自然流產的訪談數據可能是一個有效的信息來源，特別是如果分析包括妊娠 10 週或更晚的數據以及過去 XNUMX 年內發生的數據。
表 2 總結了與自然流產相關的主要生理、遺傳、社會和環境因素。為確保觀察到的暴露-效應關係不是由於與其他風險因素的混雜關係，重要的是要確定與其他風險因素相關的風險因素可能與感興趣的結果有關。 與流產相關的疾病包括梅毒、風疹、生殖器支原體感染、單純皰疹、子宮感染和全身高熱。 臨床上公認的自然流產最重要的危險因素之一是以胎兒流產告終的妊娠史。 較高的妊娠率與增加的風險相關，但這可能與自然流產史無關。 由於妊娠與孕產婦年齡、生育史和不同妊娠等級女性的異質性有關，因此對妊娠作為危險因素存在相互矛盾的解釋。 16 歲以下和 36 歲以上女性的自然流產率更高。 在調整了妊娠和流產史後，40 歲以上的女性流產風險是年輕女性的兩倍。 老年婦女風險增加與染色體異常的增加有關，尤其是三體性。 最近審查了與胎兒丟失相關的可能由男性介導的影響（Savitz、Sonnerfeld 和 Olshaw 1994）。 與父親暴露於汞和麻醉氣體之間顯示出更強的關係，以及與暴露於鉛、橡膠製造、選定溶劑和某些殺蟲劑之間的暗示但不一致的關係。
表 2. 小於胎齡兒和流產的相關因素
| 小於胎齡兒 | |
| 物理遺傳 | 環境-社會 |
| 早產 多胎 畸形胎兒 高血压 胎盤或臍帶異常 母體病史 不良妊娠結局史 種族 染色體異常 性別 產婦身高、體重、增重 父親身高 平價 妊娠期 懷孕間隔時間短 |
營養不良 低收入/教育程度低 產婦吸煙 母親飲酒 職業暴露 社會心理壓力 海拔 感染史 大麻使用 |
| 胎兒丟失 | |
| 物理遺傳 | 環境-社會 |
| 更高的重力 產婦年齡 出生順序 種族 反復自然流產 胰島素依賴型糖尿病 子宮疾病 結對 免疫因子 荷爾蒙因素 |
社會經濟狀況 吸煙史 處方藥和娛樂性藥物 酒精使用 營養不良 感染/產婦發燒 殺精子劑 就業因素 化學暴露 放射 |
無論具體的物理或化學危害如何，就業狀況都可能是一個風險因素，並且可能作為評估職業暴露和自然流產的混雜因素。 一些調查人員認為，留在勞動力市場的女性更有可能有不良妊娠史，因此能夠繼續工作； 其他人則認為，由於更高的收入和更好的產前護理，這一群體天生更適合。
先天性異常
在受孕後的前 60 天內，發育中的嬰兒可能比生命週期中的任何其他階段對外源性毒物更敏感。 從歷史上看，畸胎畸形和先天性畸形是指出生時出現的結構缺陷，可能是肉眼可見的或微觀的、內部的或外部的、遺傳性的或非遺傳性的、單一的或多重的。 然而，先天性異常被更廣泛地定義為包括異常行為、功能和生物化學。 畸形可能是單個或多個； 染色體缺陷通常會產生多種缺陷，而單基因變化或暴露於環境因素可能會導致單一缺陷或綜合症。
畸形的發生率取決於胎兒的狀況——活產、自然流產、死產。 總體而言，自發性流產的異常率約為 19%，是活產嬰兒的十倍（Sheard、Fantel 和 Fitsimmons 1989）。 在體重超過 32 克的死產胎兒中發現了 500% 的異常率。 活產中主要缺陷的發生率約為 2.24%（Nelson 和 Holmes 1989）。 輕微缺陷的發生率在 3% 到 15% 之間（平均約 10%）。 出生異常與遺傳因素 (10.1%)、多因素遺傳 (23%)、子宮因素 (2.5%)、雙胞胎 (0.4%) 或致畸劑 (3.2%) 有關。 其餘缺陷的原因未知。 男孩的畸形率比女孩高約 41%，這是因為男性生殖器官畸形率明顯較高。
研究畸形的一個挑戰是決定如何對缺陷進行分組以進行分析。 異常可以根據幾個參數進行分類，包括嚴重性（主要、次要）、發病機制（變形、破壞）、相關與孤立、器官系統解剖和病因學（例如，染色體、單基因缺陷或致畸劑）。 通常，所有畸形都是組合在一起的，或者組合是基於主要或次要分類。 嚴重畸形可定義為導致死亡、需要手術或藥物治療或構成重大身體或心理障礙的畸形。 將異常合併為大組的基本原理是，大多數在器官形成期間大約在同一時期出現。 因此，通過保持更大的樣本量，案例總數會增加，同時統計能力也會隨之增加。 然而，如果暴露效應特定於特定類型的畸形（例如，中樞神經系統），則這種分組可能會掩蓋效應。 或者，畸形可以按器官系統分組。 雖然這種方法可能是一種改進，但某些缺陷可能占主導地位，例如肌肉骨骼系統中足部的內翻畸形。 給定足夠大的樣本，最佳方法是將缺陷分為胚胎學或病理學同質組 (Källén 1988)。 應考慮排除或包含某些畸形，例如可能由染色體缺陷、常染色體顯性遺傳病或子宮內異位引起的畸形。 最終，在分析先天性異常時，必須在保持精度和犧牲統計能力之間保持平衡。
許多環境和職業毒物與後代的先天性異常有關。 最強烈的關聯之一是母親食用受甲基汞污染的食物，導致形態學、中樞神經系統和神經行為異常。 在日本，這起聚集性病例與食用受化工廠廢水排放的汞污染的魚類和貝類有關。 受影響最嚴重的後代患上了腦癱。 母親從受污染的米油中攝入多氯聯苯 (CB) 會導致嬰兒出現多種疾病，包括生長遲緩、深褐色皮膚色素沉著、牙齒早萌、牙齦增生、寬矢狀縫、面部水腫和眼球突出。 涉及接觸混合物的職業與各種不良後果有關。 在 ul 和 aer 行業工作的女性的後代，無論是實驗室工作還是涉及“轉換”或 aer 精煉的工作，也增加了中樞神經系統、心臟和口腔裂隙缺陷的風險。 從事工業或建築工作且接觸不明的女性患中樞神經系統缺陷的機率增加 50%，而從事交通和通信行業的女性生下患有口裂的孩子的風險是其兩倍。 獸醫代表了一個獨特的醫療保健人員群體，他們暴露在麻醉氣體、輻射、動物踢傷、殺蟲劑和人畜共患疾病中。 儘管在女獸醫和女律師之間的自然流產率或後代出生體重方面沒有發現差異，但獸醫中的先天缺陷明顯過多（Schenker 等人，1990 年）。 已知的、可能的和不太可能的致畸劑列表以及計算機數據庫和風險線都是可用的，以獲得關於潛在致畸劑的當前信息（Paul 1993）。 然而，評估職業隊列中的先天性異常特別困難，因為統計能力需要大量樣本，而且我們識別發生在狹窄時間窗內（主要是妊娠前 55 天）的特定暴露的能力有限。
小於胎齡兒
在與嬰兒存活相關的眾多因素中，與低出生體重 (LBW) 相關的身體發育不良是最大的風險之一。 胎兒的體重顯著增加直到妊娠中期才開始。 八週重達 1 克，14 週重 12 克，1.1 週重達 28 千克。 此後每六週額外增加 1.1 公斤，直至學期。 正常新生兒足月體重約為 3,200 克。 新生兒的體重取決於其生長速度和分娩時的胎齡。 生長遲緩的嬰兒被稱為小於胎齡兒 (SGA)。 如果嬰兒在足月之前分娩，其體重會減輕，但不一定會發育遲緩。 與早產相關的因素將在別處討論，本次討論的重點是生長遲緩的新生兒。 術語 SGA 和 LBW 可以互換使用。 低出生體重嬰兒定義為體重低於 2,500 克的嬰兒，極低出生體重嬰兒定義為低於 1,500 克，極低出生體重嬰兒定義為低於 1,000 克（WHO 1969）。
在檢查生長減慢的原因時，區分不對稱和對稱生長遲緩很重要。 不對稱生長遲緩，即體重受到的影響大於骨骼結構，主要與妊娠晚期的危險因素有關。 另一方面，對稱性生長遲緩可能更可能與貫穿整個妊娠期的病因有關（Kline、Stein 和 Susser 1989）。 比較發展中國家和發達國家時，不對稱和對稱生長遲緩率之間的差異尤為明顯。 發展中國家的生長遲緩率為 10% 至 43%，主要是對稱的，最重要的風險因素是營養不良。 在發達國家，胎兒生長遲緩通常要低得多，為 3% 至 8%，並且通常與多因素病因不對稱。 因此，在世界範圍內，被定義為宮內發育遲緩而不是早產的低出生體重嬰兒的比例差異很大。 在瑞典和美國，這一比例約為 45%，而在印度等發展中國家，這一比例約為 79% 至 96%（Villar 和 Belizan 1982）。
對荷蘭飢荒的研究表明，僅限於妊娠晚期的飢餓會以不對稱模式抑制胎兒生長，其中出生體重受到的影響最大，而頭圍受到的影響最小（Stein、Susser 和 Saenger，1975 年）。 在環境暴露研究中也觀察到了生長的不對稱性。 在一項針對 202 名居住在鉛暴露高風險社區的準媽媽的研究中，在妊娠第 28 周和第 1989 週之間收集了產前母體血液樣本（Bornschein、Grote 和 Mitchell，2.5 年）。 在調整其他相關風險因素（包括妊娠期長短、社會經濟狀況以及飲酒或吸煙）後，血鉛水平與出生體重和身長下降相關，但與頭圍無關。 母體血鉛作為出生長度的一個因素的發現完全在高加索嬰兒身上看到。 母體血鉛每增加一個對數單位，高加索嬰兒的出生身長減少約 30 厘米。 應謹慎選擇結果變量。 如果只選擇出生體重進行研究，鉛對其他生長參數影響的發現可能就被遺漏了。 此外，如果在上述分析中合併了高加索人和非裔美國人，可能會忽略對高加索人的不同影響，這可能是由於鉛儲存和結合能力的遺傳差異所致。 在調整其他協變量後，在產前血鉛和母親年齡以及後代出生體重之間也觀察到顯著的混雜效應。 研究結果表明，對於一名估計血鉛水平約為 20 毫克/分升的 2,500 歲女性，其後代體重約為 3,000 克，而對於一名血鉛水平相似的 20 歲女性，其後代體重約為 XNUMX 克。 研究人員推測，這種觀察到的差異可能表明年長女性對鉛暴露的額外傷害更敏感，或者年長女性可能因暴露年數更長或兒童時期環境鉛水平更高而導致總鉛負擔更高。 另一個因素可能是血壓升高。 儘管如此，重要的教訓是，可能有必要按年齡、種族、經濟狀況、日常生活習慣、後代性別和其他遺傳差異仔細檢查高危亞群，以發現暴露對胎兒生長的更微妙影響和發展。
表 5 總結了與低出生體重相關的風險因素。在沒有種族差異的情況下，以收入或教育衡量的社會階層仍然是一個風險因素。 其他可能在社會階層或種族下起作用的因素可能包括吸煙、體力勞動、產前護理和營養。 25 至 29 歲之間的女性生育發育遲緩後代的可能性最小。 對於重度吸煙者，母親吸煙會使後代低出生體重的風險增加約 200%。 與 LBW 相關的母親身體狀況包括胎盤異常、心髒病、病毒性肺炎、肝病、再子癇、子癇、慢性高血壓、體重增加和孕吐。 胎兒丟失、早產或之前的 LBW 嬰兒的不良妊娠史會使當前早產低出生體重嬰兒的風險增加兩到四倍。 出生間隔少於一年的嬰兒出生體重偏低的風險會增加三倍。 與異常生長相關的染色體異常包括唐氏綜合徵、18 三體綜合徵和大多數畸形綜合徵。
吸煙是與後代體重減輕最直接相關的主要行為之一。 母親在懷孕期間吸煙已被證明會使後代低出生體重的風險增加兩到三倍，並導致總體體重不足 150 到 400 克。 尼古丁和一氧化碳被認為是最可能的致病因子，因為它們都可以快速且參考性地通過胎盤轉移。 尼古丁是一種強大的血管收縮劑，已經證明吸煙母親的臍血管大小存在顯著差異。 香煙煙霧中的一氧化碳含量在 20,000 到 60,000 m210 之間。 一氧化碳對血紅蛋白的親和力是氧氣的 XNUMX 倍，並且由於動脈氧分壓較低，胎兒尤其受到損害。 其他人則認為這些影響不是吸煙造成的，而是吸煙者的特徵所致。 當然，可能接觸一氧化碳的職業，例如與 ul 和 aer、高爐、乙炔、啤酒廠、炭黑、焦爐、車庫、有機化學合成廠和煉油廠有關的職業，應被視為懷孕員工可能的高風險職業。
乙醇也是一種廣泛使用和研究的與胎兒生長遲緩（以及先天性異常）相關的藥物。 在一項針對 9,236 名新生兒的前瞻性研究中，發現母親每天飲酒超過 1.6 盎司與死產和發育遲緩嬰兒的增加有關（Kaminski、Rumeau 和 Schwartz，1978 年）。 較小的嬰兒身長和頭圍也與母親飲酒有關。
在評估暴露對出生體重的可能影響時，必須考慮一些問題。 應將早產視為可能的中介結果，並考慮對胎齡的潛在影響。 此外，妊娠期較長的妊娠也有較長的暴露機會。 如果有足夠多的婦女在懷孕後期工作，那麼最長的累積暴露可能與最大的胎齡和最重的嬰兒有關，這純粹是一種假象。 有許多程序可以用來解決這個問題，包括 Cox 生命表回歸模型的變體，它能夠處理時間相關的協變量。
另一個問題集中在如何定義低出生體重。 通常研究將較低的出生體重定義為二分變量，低於 2,500 克。 然而，暴露必須具有非常強大的效果才能使嬰兒體重急劇下降。 定義為連續變量並在多元回歸模型中進行分析的出生體重對於檢測細微影響更為敏感。 文獻中關於職業暴露和 SGA 嬰兒的重要發現相對缺乏，從藝術上講，可能是由於忽略了這些設計和分析問題。
結論
不良妊娠結局的研究必須在相當狹窄的時間窗口內表徵暴露。 如果婦女在器官形成等關鍵時期被調動或下崗，暴露-效應關係可能會發生嚴重改變。 因此，與其他慢性病研究相比，調查人員在確定女性在關鍵的小時間段內的暴露情況時採用了高標準，在其他慢性病研究中，幾個月甚至幾年的錯誤可能影響很小。
在職業暴露研究中經常評估子宮發育遲緩、先天性異常和自然流產。 有不止一種方法可用於評估每個結果。 由於心理和財務成本，這些終點具有公共衛生重要性。 通常，已觀察到暴露-結果關係的非安全性，例如，暴露於鉛、麻醉氣體和溶劑。 由於暴露-效應關係中可能存在非安全性，研究應設計為評估與一系列可能機制相關的幾個終點。