神経系と生殖系は生体異物の影響に非常に敏感であるため、神経毒性と生殖毒性はリスク評価の重要な分野です。 多くの病原体がヒトのこれらのシステムに毒性があることが確認されています (Barlow and Sullivan 1982; OTA 1990)。 多くの殺虫剤は、ホルモンの生化学と神経伝達を妨害することにより、昆虫などの標的生物の生殖と神経機能を意図的に妨害するように設計されています。

相互に関連する XNUMX つの理由から、これらのシステムに潜在的に毒性のある物質を特定することは困難です。第 XNUMX に、これらは人間の最も複雑な生物学的システムの XNUMX つであり、生殖および神経機能の動物モデルは一般に、認知などの重要なイベントを表現するには不十分であると認められています。または初期胚胎児発生; 第二に、潜在的な生殖毒性物質または神経毒性物質を特定するための簡単なテストがありません。 第三に、これらのシステムには複数の細胞型と臓器が含まれているため、単一セットの毒性メカニズムを使用して用量反応関係を推測したり、構造活性相関 (SAR) を予測したりすることはできません。 さらに、神経系と生殖系の両方の感受性が年齢とともに変化し、重要な時期に曝露すると、他の時期よりもはるかに深刻な影響を与える可能性があることが知られています.

神経毒性リスク評価

神経毒性は重要な公衆衛生上の問題です。 表 1 に示すように、産業放出、汚染された食品、水、およびその他の媒体を通じて暴露された、何千人もの労働者およびその他の集団を含む、ヒトの神経毒性のいくつかのエピソードがありました。 鉛、水銀、有機リン酸系殺虫剤、塩素系溶剤などの神経毒への職業暴露は、世界中に広がっています (OTA 1990; Johnson 1978)。

表 1. 主な神経毒性インシデントの選択

出典: OTA 1990.

化学物質は、中枢神経系または末梢神経系内のいくつかの細胞標的または生化学的プロセスのいずれかでの作用を通じて、神経系に影響を与える可能性があります。 肝性脳症の例のように、他の臓器への毒性作用は神経系にも影響を与える可能性があります。 神経毒性の発現には、学習 (記憶、認知、知的能力を含む)、体性感覚プロセス (感覚と固有受容を含む)、運動機能 (バランス、歩行、細かい運動制御を含む)、情動 (人格状態と感情を含む)、および自律神経への影響が含まれます。機能（内分泌機能および内臓系の神経制御）。 神経系に対する化学物質の毒性効果は、年齢とともに感受性と発現が変化することがよくあります。発達中、中枢神経系は、細胞の分化、移動、および細胞間接触のプロセスが拡張されるため、特に毒性による損傷を受けやすい可能性があります。それはヒトで起こる(OTA 1990)。 さらに、ニューロンは胚形成後に置換されないため、神経系への細胞傷害性損傷は不可逆的である可能性があります。 中枢神経系 (CNS) は、吸収された化合物との接触から、しっかりと結合した細胞 (脳の血管系を裏打ちする毛細血管内皮細胞で構成される血液脳関門) のシステムを介してある程度保護されていますが、有毒な化学物質が侵入する可能性があります。 XNUMXつのメカニズムによるCNS：溶媒と親油性化合物は細胞膜を通過できます。 いくつかの化合物は、CNS に栄養素と生体分子を供給する働きをする内因性トランスポータータンパク質に結合することができます。 吸入された場合、小さなタンパク質は嗅神経によって直接取り込まれ、脳に運ばれます.

米国の規制当局

神経毒性物質を規制する法定権限は、米国の XNUMX つの機関に割り当てられています。食品医薬品局 (FDA)、環境保護庁 (EPA)、労働安全衛生局 (OSHA)、および消費者製品安全委員会です。 (CPSC). OSHA は一般に、神経毒性 (およびその他の) 化学物質への職業的曝露を規制していますが、EPA は、連邦殺虫剤、殺菌剤および殺鼠剤法 (FIFRA) に基づいて、農薬への職業的および非職業的曝露を規制する権限を持っています。 EPA はまた、製造およびマーケティングの前に新しい化学物質を規制しており、これにより、EPA は職業上のリスクと非職業上のリスクの両方を考慮することが義務付けられています。

危険有害性の要約

生理学、生化学、または神経系の構造的完全性または行動的に表される神経系機能に悪影響を与える薬剤は、神経毒性ハザードとして定義されています (EPA 1993)。 固有の神経毒性の決定は、神経系の複雑さと神経毒性の複数の発現のために困難なプロセスです。 特定の有機リン系殺虫剤の神経毒性の遅延など、一部の影響は出現が遅れる場合があります。 神経毒性の危険性を判断するには、暴露条件、用量、期間、およびタイミングの考慮を含め、注意と判断が必要です。

ハザードの特定は通常、無傷の生物の毒物学的研究に基づいており、そこでは行動、認知、運動、および体性感覚機能が、生化学、電気生理学、および形態学を含む一連の調査ツールで評価されます (Tilson and Cabe 1978; Spencer and Schaumberg 1980)。 生物全体の行動を注意深く観察することの重要性はいくら強調してもしすぎることはありません。 ハザードの特定には、幼少期 (子宮内および新生児初期) や老化など、さまざまな発生段階での毒性の評価も必要です。 ヒトでは、神経毒性の特定には、運動機能、発話流暢さ、反射、感覚機能、電気生理学、神経心理学的検査の神経学的評価の方法を使用した臨床評価が含まれ、場合によっては脳画像および定量的脳波検査の高度な技術が含まれます。 WHO は、運動機能、手と目の協調、反応時間、即時記憶、注意、気分のプローブを含む神経行動コア テスト バッテリー (NCTB) を開発し、検証しました。 このバッテリーは、調整されたプロセスによって国際的に検証されています (Johnson 1978)。

動物を使用したハザードの特定は、注意深い観察方法にも依存します。 米国 EPA は、主要な明白な神経毒性効果を検出および定量化するように設計された第 1990 段階のテストとして、機能観察バッテリーを開発しました (Moser 2)。 このアプローチは、OECD の亜慢性および慢性毒性試験方法にも組み込まれています。 典型的なバッテリーには、次の対策が含まれています。 歩行; 可動性; 一般的な覚醒と反応性; 振戦、痙攣、流涙、立毛、流涎、過剰な排尿または排便、常同症、旋回、または他の奇妙な行動の有無。 誘発された行動には、ハンドリング、テールピンチ、またはクリックへの反応が含まれます。 バランス、立ち直り反射、後肢の握力。 これらのテストで特定されたいくつかの代表的なテストとエージェントを表 XNUMX に示します。

表 2. 神経毒性を測定する特殊な試験の例

出典: EPA 1993。

これらの試験に続いて、ハザードの特定ではなく、通常はメカニズム研究のために予約されている、より複雑な評価が行われる場合があります。 神経毒性ハザードを特定するための in vitro 法は、学習などの複雑な機能への影響を示すものではないため、制限がありますが、毒性の標的部位を定義し、標的部位の用量反応研究の精度を向上させるのに非常に役立つ可能性があります。 WHO 1986 および EPA 1993 を参照して、潜在的な神経毒性物質を特定するための原則と方法の包括的な議論を行ってください)。

用量反応評価

毒性と投与量の関係は、上記のように、利用可能な場合はヒトのデータに基づくか、または動物試験に基づく場合があります。 米国では、一般的に神経毒性物質に対して不確実性または安全係数アプローチが使用されます。 このプロセスでは、「無毒性量」(NOAEL) または「最小毒性量」(LOAEL) を決定し、この数値を不確実性または安全係数 (通常は 10 の倍数) で割って、データ、人間の潜在的に高い感度、および年齢または他の宿主要因による人間の反応の変動性。 得られた数値は、参照用量 (RfD) または参照濃度 (RfC) と呼ばれます。 最も感受性の高い動物種および性別において最低用量で生じる影響は、一般に LOAEL または NOAEL を決定するために使用されます。 動物の線量から人間の線量への変換は、寿命と暴露期間の違いを考慮して、種間線量測定の標準的な方法によって行われます。

不確実性係数アプローチの使用は、それ以下では悪影響が誘発されない閾値、または用量があることを前提としています。 特定の神経毒性物質の閾値を実験的に決定するのは難しい場合があります。 それらは、すべての神経毒性物質に当てはまるかもしれないし、当てはまらないかもしれない作用機序に関する仮定に基づいています (Silbergeld 1990)。

ばく露評価

この段階では、ヒト集団、亜集団、さらには個人の神経毒性物質への暴露源、経路、用量、および期間に関する情報が評価されます。 この情報は、環境媒体の監視または人間のサンプリングから、または標準的なシナリオ (作業場の条件や職務内容など) または環境運命と分散のモデルに基づく推定から得られる場合があります (暴露評価方法に関する一般的なガイドラインについては、EPA 1992 を参照してください)。 いくつかの限られたケースでは、生物学的マーカーを使用して、曝露の推論と推定を検証することができます。 ただし、使用可能な神経毒性物質のバイオマーカーは比較的少ないです。

リスクの特徴付け

ハザードの特定、用量反応、および暴露評価の組み合わせを使用して、リスクの特徴付けを行います。 このプロセスには、高線量から低線量への外挿、動物からヒトへの外挿、および閾値仮定の適切性と不確実性要因の使用に関する仮定が含まれます。

生殖毒性学 - リスク評価方法

生殖障害は、ヒトの複数の機能的エンドポイントと細胞標的に影響を与え、影響を受ける個人と将来の世代の健康に影響を与える可能性があります。 生殖障害は、男性または女性の生殖器系の発達、生殖行動、ホルモン機能、視床下部および脳下垂体、性腺および生殖細胞、生殖能力、妊娠および生殖機能の持続時間に影響を与える可能性があります (OTA 1985)。 さらに、変異原性化学物質は、生殖細胞の完全性を損なうことによって生殖機能にも影響を与える可能性があります (Dixon 1985)。

人間集団の生殖機能に対する化学物質曝露の悪影響の性質と程度は、ほとんど知られていません。 男性または女性の受胎能、女性の閉経年齢、男性の精子数などのエンドポイントに関するサーベイランス情報は比較的少ない。 しかし、男性も女性も、生殖障害への曝露が発生する可能性のある産業で雇用されています (OTA 1985)。

このセクションでは、神経毒性物質と生殖毒性物質のリスク評価の両方に共通する要素を要約するのではなく、生殖毒性物質のリスク評価に固有の問題に焦点を当てています。 神経毒性物質と同様に、生殖毒性の化学物質を規制する権限は、EPA、OSHA、FDA、および CPSC の法律によって定められています。 これらの機関のうち、EPA だけが生殖毒性リスク評価に関する一連のガイドラインを定めています。 さらに、カリフォルニア州は、州法であるプロポジション 65 (Pease et al. 1991) に対応して、生殖毒性リスク評価の方法を開発しました。

生殖毒性物質は、神経毒性物質と同様に、多数の標的臓器または作用分子部位のいずれかに影響を与えることによって作用する可能性があります。 彼らの評価は、オス、メス、子孫という 1989 つの異なる生物を別々に、または一緒に評価する必要があるため、さらに複雑になります (Mattison と Thomford XNUMX)。 生殖機能の重要なエンドポイントは健康な子供の生成ですが、生殖生物学は、生殖への関与に関係なく、発達中および成熟した生物の健康にも役割を果たします。 たとえば、卵母細胞の自然枯渇または外科的除去による排卵機能の喪失は、血圧、脂質代謝、および骨生理機能の変化を含む、女性の健康に大きな影響を与えます。 ホルモン生化学の変化は、がんに対する感受性に影響を与える可能性があります。

危険有害性の要約

生殖障害の特定は、ヒトまたは動物のデータに基づいて行うことができます。 一般に、精子の数や質、排卵の頻度や周期の長さ、思春期の年齢など、生殖機能の変化を検出するための慎重な監視が必要なため、ヒトからのデータは比較的まばらです。 出生率に関する情報または妊娠結果に関するデータの収集による生殖障害の検出は、多くのカップルが家族計画の手段を通じて行う出生率の意図的な抑制によって混乱する可能性があります。 選択された集団を注意深く監視すると、妊娠初期のバイオマーカーを評価した場合、生殖不全 (流産) の割合が非常に高い可能性があることが示されます (Sweeney et al. 1988)。

実験動物を使用した試験プロトコルは、生殖毒性物質を特定するために広く使用されています。 米国では FDA と EPA によって開発され、国際的には OECD テスト ガイドライン プログラムによって開発されたこれらの設計のほとんどでは、疑わしい薬剤の影響は、男性および/または女性への暴露後の生殖能力の観点から検出されます。 交配に関連する性的行動の観察; 生殖腺および乳腺などの副性腺の組織病理学的検査 (EPA 1994)。 多くの場合、生殖毒性試験では、統合された生殖プロセスへの影響を検出し、特定の生殖器官への影響を研究するために、XNUMX 世代または複数世代にわたる動物への継続的な投与が行われます。 多世代研究は、子宮内での生殖器系の発達中の暴露によって引き起こされる可能性のある影響を検出できるため、推奨されます。 特別なテスト プロトコル、連続育種による生殖評価 (RACB) は、国家毒性プログラムによって米国で開発されました。 このテストは、妊娠の時間間隔の変化 (排卵機能を反映)、およびテスト期間全体の同腹児の数とサイズに関するデータを提供します。 メスの寿命まで延長すると、初期の生殖不全に関する情報を得ることができます。 男性の生殖機能の変化を検出するために、RACB に精子測定を追加することができます。 着床前または着床後の損失を検出するための特別なテストは優性致死テストであり、雄の精子形成における変異原性の影響を検出するように設計されています。

in vitro 試験も、生殖 (および発生) 毒性のスクリーニングとして開発されている (Heindel and Chapin 1993)。 これらの試験は、一般に、観察された効果の標的部位およびメカニズムに関するより多くの情報を提供することにより、in vivo 試験結果を補足するために使用されます。

表 3 は、生殖毒性評価における 1994 種類のエンドポイント (カップル媒介、雌特異的、雄特異的) を示しています。 カップル媒介エンドポイントには、多世代および単一生物研究で検出可能なものが含まれます。 一般に、子孫の評価も含まれます。 齧歯類の受精率測定は、ヒトでの受精率測定と比較して、一般的に感度が低く、生殖機能への悪影響は、受精率に重大な影響を与える用量よりも低い用量で発生する可能性があることに注意する必要があります (EPA XNUMX)。 男性固有のエンドポイントには、優性致死試験のほか、臓器や精子の組織病理学的評価、ホルモンの測定、性的発達のマーカーが含まれます。 精子機能は、体外受精法によって評価して、生殖細胞の浸透および受精能獲得の特性を検出することもできます。 これらの試験は、人間の不妊治療クリニックで実施される in vitro 評価に直接匹敵するため、価値がありますが、それだけでは用量反応情報を提供しません。 女性特有のエンドポイントには、器官の組織病理学およびホルモン測定に加えて、授乳および子孫の成長を含む生殖の後遺症の評価が含まれます。

表 3. 生殖毒性学のエンドポイント

¹ 人を介して比較的非侵襲的に取得できるエンドポイント。

出典: EPA 1994。

米国では、ハザードの特定は、化学物質がハザードの十分な証拠または不十分な証拠を持っていると判断される毒性データの定性的評価で終了します (EPA 1994)。 「十分な」証拠には、症例対照研究またはコホート研究、または十分に裏付けられた症例シリーズに基づいて、因果関係 (またはその欠如) の説得力のある証拠を提供する疫学的データが含まれます。 十分な動物データは、限られた人間のデータと組み合わせて生殖障害の発見を裏付けることができます。十分であるためには、実験研究は一般に、EPA の 1994 世代試験ガイドラインを利用する必要があり、生殖への悪影響を示す最小限のデータを含める必要があります。 XNUMX つの試験種における適切で十分に実施された試験で。 限られた人間のデータが利用できる場合と利用できない場合があります。 危険を特定する目的では必要ありません。 潜在的な生殖障害を除外するために、動物データには、動物への毒性が最小限の用量で生殖への悪影響がないことを示す複数の研究からの適切な一連のエンドポイントが含まれていなければなりません (EPA XNUMX)。

用量反応評価

神経毒性物質の評価と同様に、用量に関連した影響の実証は、生殖毒性物質のリスク評価の重要な部分です。 妊娠中の複雑なトキシコキネティクスと、特定の生殖毒性を生物に対する一般的な毒性と区別することの重要性のために、用量反応分析における 1986 つの特定の問題が生じる。 衰弱した動物、または実質的な非特異的毒性 (体重減少など) がある動物は、排卵または交配に失敗する可能性があります。 母体毒性は、妊娠の生存率または授乳のサポートに影響を与える可能性があります。 これらの影響は、毒性の証拠ではあるが、生殖に特有のものではない (Kimmel et al. XNUMX)。 受胎能などの特定のエンドポイントに対する用量反応の評価は、生殖と発生の全体的な評価の文脈で行う必要があります。 さまざまな効果の用量反応関係は大きく異なる可能性がありますが、検出を妨げます。 例えば、同腹児のサイズを小さくする薬剤は、子宮内栄養の競合が減少するため、同腹児の体重に影響を与えない可能性があります.

ばく露評価

生殖リスク評価のための曝露評価の重要な要素は、曝露のタイミングと期間に関する情報に関連しています。 影響を受ける生物学的プロセスによっては、累積暴露測定値の精度が不十分な場合があります。 オスとメスの異なる発達段階での暴露は、ヒトと実験動物の両方で異なる結果をもたらす可能性があることが知られています (Gray et al. 1988)。 精子形成と排卵の一時的な性質も結果に影響します。 精子形成への影響​​は、曝露をやめれば元に戻せる可能性があります。 しかし、卵母細胞の毒性は可逆的ではありません。これは、女性は排卵のために利用する固定された生殖細胞のセットを持っているからです (Mattison and Thomford 1989)。

リスクの特徴付け

神経毒性物質と同様に、通常、生殖毒性物質には閾値の存在が想定されています。 しかし、生殖細胞に対する変異原性化合物の作用は、この一般的な仮定の例外と見なすことができます。 他のエンドポイントについては、RfD または RfC は神経毒性物質と同様に、NOAEL または LOAEL の決定と適切な不確実係数の適用によって計算されます。 NOAEL または LOAEL を決定するために使用される影響は、最も適切なまたは最も感受性の高い哺乳動物種からの最も感受性の高い有害な生殖エンドポイントです (EPA 1994)。 不確実性要因には、種間および種内変動の考慮、真の NOAEL を定義する能力、および検出されたエンドポイントの感度が含まれます。

リスクの特徴付けは、おそらく男性と女性、妊娠状況、および年齢を指定して、リスクのある特定の亜集団にも焦点を当てる必要があります。 授乳中の女性、卵母細胞数が減少した女性、精子数が減少した男性、思春期前の青年など、特に敏感な人も考慮されることがあります。

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毒物学は、規制やその他の労働衛生政策の策定において主要な役割を果たしています。 職業上の怪我や病気を防ぐために、疫学研究などのリスクに関する決定的な情報をもたらす人間への暴露の前に、またはそのようなタイプの人間への暴露がない場合に入手可能な情報に基づいて決定を下すことが増えています. さらに、この章で説明されているように、毒物学的研究は、実験室研究の管理された条件下での用量と反応に関する正確な情報を提供することができます。 この情報は、職業被ばくの管理されていない環境では入手が困難な場合が多い。 ただし、この情報は、ヒトへの悪影響の可能性、これらの悪影響の性質、および暴露と影響の間の定量的関係を推定するために、慎重に評価する必要があります。

1980 年代以降、多くの国で、規制の意思決定に毒物学的情報を利用するための客観的な方法の開発に、かなりの注意が向けられてきました。 しばしば呼ばれる正式な方法 リスクアセスメント、これらの国では政府機関と非政府機関の両方によって提案され、利用されています。 リスク評価はさまざまに定義されています。 基本的には、毒物学、疫学、および暴露情報を組み込んで、有害物質または状態への暴露に関連する悪影響の可能性を特定および推定する評価プロセスです。 リスク評価は、悪影響の性質と可能性の一般的な推定値を示す定性的な性質の場合もあれば、特定の暴露レベルで影響を受ける人の数の推定による定量的な場合もあります。 多くの規制システムでは、リスク評価は次の XNUMX つの段階で行われます。 ハザード識別、毒性効果の性質の説明。 用量反応評価、曝露（または用量）と毒性効果の重症度または可能性との関係の半定量的または定量的分析; ばく露評価集団全体または集団内のサブグループで発生する可能性が高い暴露の範囲に関する情報の評価; リスクの特徴付け、上記のすべての情報を、特定の暴露条件下で発生すると予想されるリスクの大きさの表現にまとめたもの (NRC 1983 を参照 これらの原則の声明について）。

このセクションでは、リスク評価への XNUMX つのアプローチを例として示します。 世界中で使用されているリスク評価方法の包括的な概要を提供することは不可能であり、これらの選択は規範として解釈されるべきではありません. 最近の GATT 協定の規定に一部対応して、リスク評価方法の調和に向かう傾向があることに注意する必要があります。 化学物質安全性に関する国際プログラム (IPCS) と経済協力開発機構 (OECD) を通じて、リスク評価方法の国際的な調和の XNUMX つのプロセスが現在進行中です。 これらの組織は、リスク評価に対する各国のアプローチに関する最新情報も保持しています。

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構造活性相関 (SAR) 分析は、化学物質の分子構造に関する情報を利用して、持続性、分布、取り込みと吸収、および毒性に関連する重要な特性を予測することです。 SAR は、潜在的な有害化学物質を特定する代替方法であり、産業界や政府がさらなる評価や新しい化学物質の初期段階の意思決定のために物質に優先順位を付けるのを支援する可能性があります。 毒物学は、ますます費用がかかり、リソースを大量に消費する事業になっています。 化学物質が暴露されたヒト集団に悪影響を与える可能性に対する懸念の高まりにより、規制機関および保健機関は、毒物学的危険を検出するためのテストの範囲と感度を拡大するようになりました。 同時に、業界に対する規制の実際の負担と認識されている負担により、毒性試験方法とデータ分析の実用性に対する懸念が生じています。 現在、化学的発がん性の決定は、複数の臓器の慎重な組織病理学的分析、および細胞と標的臓器の前腫瘍性変化の検出を伴う、数回の用量での少なくとも 3 つの雌雄の種の生涯試験に依存しています。 米国では、がんバイオアッセイの費用は 1995 万ドル (XNUMX ドル) を超えると推定されています。

無限の財源があっても、今日世界で生産されている約 70,000 の既存の化学物質をテストする負担は、訓練を受けた毒物学者の利用可能なリソースを超えます。 これらの化学物質の第 1984 段階の評価を完了するには何世紀もかかるだろう (NRC 1993)。 多くの国で、毒性試験における動物の使用に関する倫理的懸念が高まっており、毒性試験の標準的な方法の使用にさらなる圧力がかかっています。 SAR は製薬業界で広く使用されており、治療に有益に使用できる可能性のある分子を特定しています (Hansch and Zhang 1979)。 環境および労働衛生政策において、SAR は、物理化学的環境における化合物の分散を予測し、潜在的な毒性をさらに評価するために新しい化学物質をスクリーニングするために使用されます。 米国有害物質規制法 (TSCA) に基づき、EPA は 5 年以来、製造前通知 (PMN) プロセスにおける新しい化学物質の「最初のスクリーニング」として SAR アプローチを使用してきました。 オーストラリアは、新しい化学物質通知 (NICNAS) 手順の一部として、同様のアプローチを使用しています。 US SAR 分析では、セクションで要求されているように、物質の製造、処理、流通、使用、または廃棄が人間の健康または環境に不当な損害のリスクをもたらすと結論付ける合理的な根拠があると判断するための重要な根拠です。 TSCA の 6(f)。 この発見に基づいて、EPA は TSCA のセクション XNUMX に基づいて物質の実際のテストを要求することができます。

SAR の根拠

SAR の科学的根拠は、化学物質の分子構造が物理化学系および生物学的システムにおけるその挙動の重要な側面を予測するという仮定に基づいています (Hansch and Leo 1979)。

SARプロセス

SAR レビュー プロセスには、純粋な化合物だけでなく実験的な製剤を含む化学構造の同定が含まれます。 構造的に類似した物質の同定; 構造類似体に関する情報をデータベースや文献で検索する。 構造類似体に関する毒性およびその他のデータの分析。 いくつかのまれなケースでは、十分に理解されている毒性メカニズムに基づいて、化合物の構造に関する情報だけで SAR 分析をサポートするのに十分な場合があります。 SAR に関するいくつかのデータベースと、分子構造予測のためのコンピューターベースの方法がコンパイルされています。

この情報を使用して、次のエンドポイントを SAR で推定できます。

• 物理化学パラメータ: 沸点、蒸気圧、水溶性、オクタノール/水分配係数
• 生物学的/環境的運命パラメータ: 生分解、土壌収着、光分解、薬物動態
• 毒性パラメータ: 水生生物毒性、吸収、急性哺乳類毒性 (限界試験または LD)₅₀）、皮膚、肺および眼への刺激、感作、亜慢性毒性、変異原性。

発がん性、発生毒性、生殖毒性、神経毒性、免疫毒性、またはその他の標的臓器への影響などの重要な健康エンドポイントに対する SAR 手法は存在しないことに注意する必要があります。 これは次の 1988 つの要因によるものです。SA​​R 仮説を​​検証するための大規模なデータベースの欠如、毒性作用の構造的決定要因に関する知識の欠如、標的細胞とこれらのエンドポイントに関与するメカニズムの多様性 (「米国生殖毒性物質および神経毒性物質のリスク評価へのアプローチ」)。 分配係数と溶解度に関する情報を使用して薬物動態を予測するために SAR を利用するいくつかの限定的な試みがあります (Johanson and Naslund 450)。 一連の化合物の P1993 依存性代謝と、サイトゾルの「ダイオキシン」受容体へのダイオキシンおよび PCB 様分子の結合を予測するために、より広範な定量的 SAR が行われました (Hansch and Zhang XNUMX)。

表 1 に示すように、SAR は、上記のエンドポイントのいくつかについて予測可能性が異なることが示されています。 米国 EPA の専門家によって実施された SAR は、生分解を含む生物活性の予測よりも、物理化学的特性の予測のほうがうまくいきませんでした。 毒性エンドポイントについては、SAR が変異原性の予測に最適でした。 Ashby と Tennant (1991) は、より広範な研究で、NTP 化学物質の分析において、短期遺伝毒性の良好な予測可能性も見出しました。 遺伝毒性の分子メカニズム（「遺伝毒性学」を参照）および DNA 結合における求電子性の役割に関する現在の理解を考えると、これらの発見は驚くべきことではありません。 対照的に、SAR は哺乳類の全身性および亜慢性毒性を過小予測し、水生生物に対する急性毒性を過大予測する傾向がありました。

表 1. SAR とテスト データの比較: OECD/NTP 分析

出典: OECD からのデータ、私信 C. Auer、US EPA。 この分析では、比較可能な SAR 予測と実際のテスト データが利用可能なエンドポイントのみが使用されました。 NTP データは、Ashby と Tennant 1991 からのものです。

¹ 懸念されるのは、SAR が試験した化学物質の 12% で急性毒性を予測できなかったことです。

² Ames 試験と SAR の一致に基づく OECD データ

³ いくつかのクラスの「構造的に警告する化学物質」の SAR 予測と比較したジェネトックス アッセイに基づく NTP データ。

⁴ 一致率はクラスによって異なります。 最高の一致は、芳香族アミノ/ニトロ化合物でした。 「その他」の構造で最も低い。

上記のように、その他の有毒エンドポイントについては、SAR の有用性はあまり実証されていません。 哺乳動物の毒性予測は、複雑な分子のトキシコキネティクスに関する SAR が欠如しているため複雑です。 それにもかかわらず、哺乳類の複雑な毒性エンドポイントに対する SAR の原則を提案するいくつかの試みがなされてきた (例えば、潜在的な雄の生殖毒性物質の SAR 分析については Bernstein (1984) を参照)。 ほとんどの場合、データベースは小さすぎて、構造ベースの予測を厳密にテストすることはできません。

この時点で、SAR は主に毒性試験リソースへの投資を優先するため、または潜在的な危険性について早期に懸念を提起するために役立つ可能性があると結論付けることができます。 変異原性の場合にのみ、SAR 分析自体を信頼性をもって利用して、他の決定を通知できる可能性があります。 この章の他の箇所で説明されているように、SAR がリスク評価の目的に必要な種類の定量的情報を提供できる可能性は低いため、エンドポイントはありません。 百科事典.

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毒性に関する化学物質やその他の薬剤の研究と特徴付けは、特定の臓器や臓器系に基づいて行われることがよくあります。 この章では、詳細な議論のために、免疫系と遺伝子の XNUMX つのターゲットを選択しました。 これらの例は、複雑な標的臓器系と細胞内の分子標的を表すために選択されました。 標的臓器の毒物学のより包括的な議論については、読者は、Casarett と Doull、Hayes などの標準的な毒物学のテキストを参照してください。 化学物質安全性に関する国際プログラム (IPCS) も、臓器系ごとの標的臓器毒性に関するいくつかの基準文書を発行しています。

標的臓器毒性研究は、通常、疫学的データまたは一般的な急性または慢性毒性研究から、物質の特定の毒性効果の可能性を示す情報に基づいて、または特定の臓器機能を保護するための特別な懸念に基づいて実施されます。生殖または胎児の発育として。 場合によっては、米国の農薬法に基づく神経毒性試験（「生殖毒性物質および神経毒性物質のリスク評価に対する米国のアプローチ」を参照）や、日本の化学薬品法に基づく変異原性試験など、特定の標的臓器毒性試験が法定当局によって明示的に義務付けられています。物質管理法（「有害性特定の原則：日本のアプローチ」を参照）。

「標的臓器と重大な影響」で説明したように、重大な臓器の特定は、最初に逆反応する臓器または臓器系の検出に基づいています。 次に、この情報を使用して、特定の毒性調査、または標的臓器における中毒のより敏感な兆候を引き出すように設計されたより明確な毒性試験を設計します。 標的臓器毒性研究は、リスク評価に使用する作用機序を決定するために使用することもできます (「生殖毒性物質および神経毒性物質のリスク評価に対する米国のアプローチ」を参照)。

標的臓器毒性試験の方法

標的器官は、無傷の生物を曝露し、標的器官の機能と組織病理学を詳細に分析することによって、または培養で短期間または長期間維持された細胞、組織切片、または器官全体を in vitro 曝露することによって研究することができます (「毒物学：導入と概念」）。 場合によっては、ヒト被験者の組織も標的臓器毒性研究に利用できる可能性があり、これらは種間外挿の仮定を検証する機会を提供する可能性があります。 ただし、そのような研究は相対的なトキシコキネティクスに関する情報を提供しないことに留意する必要があります。

一般に、標的臓器毒性研究には次の共通の特徴があります。 重要な酵素系など、標的器官の重要な経路の生化学的研究。 予想される代謝およびその他の機能を実行する器官および細胞構成要素の能力に関する機能研究。 標的器官細胞における曝露と初期影響のバイオマーカーの分析。

標的臓器の生理学、生化学、および分子生物学に関する詳細な知識は、標的臓器の研究に組み込まれる場合があります。 例えば、低分子量タンパク質の合成と分泌は腎機能の重要な側面であるため、腎毒性研究ではしばしばこれらのパラメーターに特別な注意が払われます (IPCS 1991)。 細胞間コミュニケーションは神経系機能の基本的なプロセスであるため、神経毒性の標的臓器研究には、神経伝達物質の合成、取り込み、貯蔵、放出、受容体結合の詳細な神経化学的および生物物理学的測定、ならびに膜の変化の電気生理学的測定が含まれる場合があります。これらのイベントに関連する可能性。

動物全体の使用を置き換えるか減らすために、標的臓器毒性の in vitro 法の開発に重点が置かれています。 生殖毒性物質については、これらの方法が大幅に進歩しました (Heindel and Chapin 1993)。

要約すると、標的臓器毒性試験は一般に、毒性を決定するための高次試験として実施されます。 さらなる評価のための特定の標的臓器の選択は、OECD および欧州連合によって使用される急性または亜慢性検査などのスクリーニング レベル検査の結果に依存します。 一部の標的臓器および臓器系は、特定の種類の健康への悪影響を防止する懸念があるため、特別な調査のアプリオリな候補である可能性があります。

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毒物学は、毒物の研究であり、より包括的には、物理​​的因子、化学物質、およびその他の状態への暴露に関連する有害な結果の特定と定量化です。 そのため、毒物学は、基本的な生物科学、医学分野、疫学、および化学と物理学の一部の分野の情報、研究デザイン、および方法を利用しています。 毒物学は、毒性物質の作用機序に関する基礎研究調査から、物質の毒性特性を特徴付ける標準試験の開発と解釈にまで及びます。 毒物学は、医学と疫学の両方に重要な情報を提供し、病因を理解し、職業を含む曝露と疾患との間で観察された関連性の妥当性に関する情報を提供します。 毒物学は、臨床、法医学、調査、規制毒物学などの標準的な分野に分けることができます。 毒性学は、免疫毒性学や遺伝毒性学など、標的臓器系またはプロセスによって考慮することができます。 毒物学は、研究、試験、リスク評価などの機能的な用語で表すことができます。

この中で毒物学の包括的なプレゼンテーションを提案することは挑戦です 百科事典. この章では、毒物学または特定の薬剤の有害作用に関する情報をまとめたものではありません。 この後者の情報は、この章の最後のセクションで説明したように、継続的に更新されるデータベースから取得する方が適切です。 さらに、この章では、毒物学を法医毒物学などの特定のサブディシプリン内に設定しようとはしていません。 提供される情報が、あらゆるタイプの毒物学の取り組み、およびさまざまな医療専門分野および分野における毒物学の使用に関連することが、この章の前提です。 この章のトピックは、主に実用的な方向付けと、本書の意図と目的との統合に基づいています。 百科事典 全体として。 トピックは、相互参照を容易にするために選択されています。 百科事典.

現代社会において、毒物学は環境および労働衛生における重要な要素となっています。 これは、政府および非政府の多くの組織が毒物学からの情報を利用して、職場および非職業環境における危険を評価および規制しているためです。 予防戦略の一環として、毒物学は非常に貴重です。なぜなら、それは広範囲にわたるヒトへの暴露がない場合の潜在的な危険性に関する情報源だからです。 毒物学的方法は、特定の分子または製品の処方の設計に役立つ情報を提供するために、製品開発において業界でも広く使用されています。

この章は、毒物学の一般原則に関する XNUMX つの記事から始まります。これらは、この分野のほとんどのトピックを検討する上で重要です。 最初の一般原則は、外部被ばくと内部被ばくの関係を理解することに関するものです。 現代の用語では、「曝露」とは、個人または集団に提示される物質の濃度または量を指します。これは、特定の体積の空気または水、または土壌の塊に含まれる量です。 「線量」とは、暴露された人または生物の体内の物質の濃度または量を指します。 労働衛生では、基準とガイドラインは、多くの場合、職場の空気中などの特定の状況での暴露または濃度の許容限界に関して設定されます。 これらの暴露限度は、暴露と線量の関係に関する仮定または情報に基づいています。 しかし、多くの場合、内部線量に関する情報は入手できません。 したがって、労働衛生に関する多くの研究では、曝露と反応または影響の間でのみ関連性を導き出すことができます。 いくつかの例では、線量に基づいて基準が設定されています (例: 血液中の鉛または尿中の水銀の許容レベル)。 これらの測定値は毒性とより直接的に相関していますが、リスクを管理する目的で、これらのレベルに関連する暴露レベルを逆算する必要があります。

次の記事は、被ばく、線量、および反応の間の関係を決定する要因と事象に関するものです。 最初の要因は、取り込み、吸収、および分布に関連しています。これは、皮膚、肺、腸などの入口を通過して、外部環境から体内への物質の実際の輸送を決定するプロセスです。 これらのプロセスは、人間とその環境の間のインターフェースにあります。 代謝の XNUMX 番目の要素は、体が吸収された物質をどのように処理するかを理解することに関連しています。 一部の物質は、細胞の代謝プロセスによって変換され、生物活性が増加または減少します。

毒物学的データの解釈を支援するために、標的臓器と臨界効果の概念が開発されました。 用量、期間、曝露経路、および年齢などの宿主要因に応じて、多くの毒性物質が臓器や生物に多くの影響を引き起こす可能性があります。 毒物学の重要な役割は、不可逆的または衰弱性疾患を予防するために、重要な効果または一連の効果を特定することです。 このタスクの重要な部分の XNUMX つは、毒物によって最初に、または最も影響を受ける臓器を特定することです。 この臓器は「標的臓器」として定義されます。 標的臓器内で、臓器が正常な変動の範囲を超えて影響を受けていることを確認するために、中毒または損傷のシグナルとなる重要なイベントを特定することが重要です。 これは「臨界効果」として知られています。 それは、病態生理学的段階の進行における最初のイベント (腎毒性における重大な影響としての低分子量タンパク質の排出など) を表す場合もあれば、疾患プロセスにおける最初の潜在的に不可逆的な影響 (形成など) を表す場合もあります。発がんにおけるDNA付加体の）。 これらの概念は、特定の暴露に関連する毒性と臨床疾患のタイプを定義するため、労働衛生において重要です。ほとんどの場合、暴露の削減は、すべてまたはすべての影響ではなく、標的臓器における重大な影響の防止を目標としています。器官。

次の XNUMX つの記事は、さまざまな種類の毒性物質に対するさまざまな種類の反応に影響を与える重要な宿主因子に関するものです。 これらは次のとおりです。遺伝的決定因子、または遺伝性の感受性/耐性因子。 年齢、性別、食事や感染症の併存などの要因。 これらの要因は、取り込み、吸収、分布、および代謝を変更することにより、曝露と用量にも影響を与える可能性があります。 世界中の労働人口は、これらの要因の多くに関してさまざまであるため、産業保健の専門家や政策立案者にとって、これらの要因が人口集団および集団内の個人間の反応のばらつきにどのように寄与するかを理解することが重要です。 異質な人口を持つ社会では、これらの考慮事項は特に重要です。 職業被ばくのリスクを評価する際、および毒物学的研究または試験におけるヒト以外の生物の研究から合理的な結論に達する際には、ヒト集団の変動性を考慮しなければならない。

次に、このセクションでは、メカニズム レベルでの毒物学に関する XNUMX つの一般的な概要を示します。 機構的に、現代の毒物学者は、すべての毒性効果が細胞レベルで最初の作用を示すと考えています。 したがって、細胞応答は、体が毒物に遭遇したことの最も初期の徴候を表します。 さらに、これらの反応は、負傷から死亡に至る一連の事象を表していると想定されます。 細胞損傷とは、臓器内の生物学的組織の最小単位である細胞が攻撃に応答するために利用する特定のプロセスを指します。 これらの応答には、細胞内のプロセスの機能の変化が含まれます。これには、膜や、物質を取り込み、放出、または排除する能力が含まれます。 アミノ酸からのタンパク質の定方向合成; そして細胞成分の代謝回転。 これらの反応は、損傷したすべての細胞に共通する場合もあれば、特定の器官系内の特定の種類の細胞に固有の場合もあります。 細胞死とは、不可逆的または非代償性の細胞損傷の結果として、臓器系内の細胞が破壊されることです。 有毒物質は、酸素移動の中毒などの特定の作用のために急性に細胞死を引き起こす可能性があります。または、細胞死は慢性的な中毒の結果である可能性があります。 細胞死に続いて、すべてではないが一部の臓器系で置換が行われる可能性がありますが、細胞死によって誘発される細胞増殖は、毒性反応と見なされる場合があります。 細胞死がなくても、繰り返される細胞損傷は臓器内にストレスを誘発し、臓器の機能を損ない、子孫に影響を与える可能性があります。

次に、この章はより具体的なトピックに分割され、メカニズム、テスト方法、規制、およびリスク評価のカテゴリにグループ化されます。 メカニズムに関する記事は、主に臓器ではなく標的システムに焦点を当てています。 これは、孤立した臓器ではなく臓器系を研究する現代の毒物学と医学の実践を反映しています。 したがって、たとえば、遺伝毒性学の議論は、特定の臓器内の病原体の毒性効果に焦点を当てているのではなく、毒性作用の標的としての遺伝物質に焦点を当てています。 同様に、免疫毒性学に関する記事では、毒性物質の標的としての免疫系のさまざまな臓器や細胞について説明しています。 メソッドの記事は、高度に運用できるように設計されています。 それらは、有害物質の特定、つまり病原体の生物学的特性に関連する情報の開発のために多くの国で使用されている現在の方法を説明しています。

この章は、ハザードの特定からリスク評価まで、規制と政策立案における毒物学の適用に関する XNUMX つの記事に続きます。 IARCだけでなく、いくつかの国での現在の実践が提示されています。 これらの記事により、読者は、毒物学試験から得られた情報が基本的および機械的推論とどのように統合され、曝露レベルの設定や職場および一般環境における危険を制御するためのその他のアプローチに使用される定量的情報を導き出すかを理解できるはずです。

この百科事典の読者が特定の毒性物質と曝露に関する詳細な情報を得るために参照できる利用可能な毒物学データベースの要約は、Volume III にあります (第 III 章の「毒物学データベース」を参照)。 化学物質の安全な取り扱い、これらのデータベースの多く、その情報源、評価と解釈の方法、およびアクセス手段に関する情報を提供します)。 これらのデータベースは、 百科事典、産業保健の専門家、労働者、および雇用者に、毒物学および国内および国際機関による毒性物質の評価に関する最新情報を入手して使用する能力を提供します。

この章では、労働安全衛生に関連する毒物学の側面に焦点を当てます。 そのため、臨床毒物学と法医学毒物学は、この分野のサブディシプリンとして具体的に取り上げられていません。 ここで説明されているのと同じ原則とアプローチの多くは、これらの下位分野だけでなく、環境衛生でも使用されています。 それらはまた、多くの国の環境政策の主要な関心事である、非ヒト集団に対する有毒物質の影響の評価にも適用できます。 すべての分野および多くの国からの専門家および実務家の視点と経験を集めるために、献身的な試みがなされてきました。 ただし、読者は、先進国の学術科学者に対する特定の偏見に気付くかもしれません。 編集者と寄稿者は、毒物学の原則と実践は国際的であると信じていますが、文化的偏見と経験の狭さの問題は、この章で明らかになる可能性があります。 この章の編集者は、この記事の読者が 百科事典 この重要なリファレンスは継続的に更新および拡張されているため、可能な限り広い視野を確保するのに役立ちます。

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