27. 生物監測
章節編輯:Robert Lauwerys
目錄
一般原則
維托·福阿和洛倫佐·阿萊西奧
質量保證
D. 貢佩茨
金屬和有機金屬化合物
P. Hoet 和 Robert Lauwerys
有機溶劑
池田雅之
遺傳毒性化學品
瑪利亞索薩
農藥
Marco Maroni 和 Adalberto Ferioli
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2. 化學品和生物監測示例
3. 有機溶劑的生物監測
7. 道德原則
8. 生產和使用農藥的暴露
11. 未暴露的健康人的膽鹼酯酶活性
12. 尿烷基磷酸鹽和 OP 殺蟲劑
13. 尿烷基磷酸鹽測量和 OP
14. 尿氨基甲酸酯代謝物
15. 尿液二硫代氨基甲酸鹽代謝物
16. 擬議的農藥生物監測指標
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28.流行病學與統計學
章節編輯: Franco Merletti、Colin L. Soskolne 和 Paolo Vineis
流行病學方法應用於職業健康與安全
Franco Merletti、Colin L. Soskolne 和 Paolo Vineis
暴露評估
M·杰拉爾德·奧特
總結工作生活接觸措施
科林·L·索斯科尼
測量暴露的影響
謝莉亞·霍爾·扎姆
案例研究:措施
Franco Merletti、Colin L. Soskolne 和 Paola Vineis
研究設計中的選項
斯文赫恩伯格
研究設計中的有效性問題
安妮·薩斯科
隨機測量誤差的影響
Paolo Vineis 和 Colin L. Soskolne
統計方法
Annibale Biggeri 和馬里奧布拉加
流行病學研究中的因果關係評估和倫理
保羅維尼斯
流行病學調查問卷
Steven D. Stellman 和 Colin L. Soskolne
石棉歷史透視
勞倫斯加芬克爾
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2. 疾病發生的措施
3. 隊列研究的關聯測量
4. 病例對照研究的關聯措施
5. 群組數據的一般頻率表佈局
6. 病例對照數據的樣本佈局
9. 集中趨勢和分散指數
10. 二項式實驗和概率
11. 二項式實驗的可能結果
14. II 類錯誤和功效; x = 12, n = 30,一個 = 0.05
15. II 類錯誤和功效; x = 12, n = 40,一個 = 0.05
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29. 人體工學
章節編輯: 沃爾夫岡·勞里格和約阿希姆·韋德
目錄
概述
沃爾夫岡·勞里格和約阿希姆·韋德
人體工程學的本質和目標
威廉·辛格爾頓
活動、任務和工作系統分析
維羅妮克·德·凱澤
人體工程學和標準化
弗里德海姆·納赫賴納
核對表
普拉納布·庫馬爾·納格
人體測量學
梅爾基奧爾·馬薩利
肌肉工作
Juhani Smolander 和 Veikko Louhevaara
工作姿勢
伊爾卡·庫林卡
生物力學
弗蘭克·達比
一般疲勞
埃蒂安·格蘭讓
疲勞與恢復
羅爾夫·赫爾比格和沃爾特·羅默特
腦力勞動
溫弗里德哈克
警覺
赫伯特豪雅
精神疲勞
彼得·里希特
工作組織
埃伯哈德·烏利希和古德拉·格羅特
睡眠剝奪
小木一孝
工作站
羅蘭卡德佛斯
工具
TM弗雷澤
控件、指示器和麵板
卡爾·赫·克羅默
信息處理與設計
安德里斯·F·桑德斯
為特定群體設計
笑話 H. Grady-van den Nieuwboer
文化差異
後尚沙納瓦茲
老年工人
安托萬·拉維爾和謝爾蓋·沃爾科夫
有特殊需要的工人
笑話 H. Grady-van den Nieuwboer
鑽石製造中的系統設計
以薩迦吉拉德
無視人體工程學設計原則:切爾諾貝利
弗拉基米爾·穆尼波夫
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1. 基本人體測量核心列表
2. 疲勞和恢復取決於活動水平
6. 參與組織環境
7. 用戶參與技術過程
10. 控制動作和預期效果
11. 常見手控器的控效關係
12. 控制安排規則
13. 標籤指南
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30. 職業衛生
章節編輯: 羅伯特·赫里克
目錄
目標、定義和一般信息
Berenice I. Ferrari 戈爾澤
危險識別
琳娜·利連貝格
工作環境評估
洛瑞·A·托德
職業衛生:通過乾預控制暴露
詹姆斯·斯圖爾特
暴露評估的生物學基礎
迪克·黑德里克
職業接觸限值
丹尼斯·J·帕斯滕巴赫
31. 個人防護
章節編輯: 羅伯特·赫里克
目錄
個人防護的概述和原理
羅伯特·赫里克
眼睛和麵部保護器
木村菊子
足部和腿部保護
三浦豐彥
頭部保護
伊莎貝爾·巴爾蒂和阿蘭·邁耶
聽力保護
John R. Franks 和 Elliott H. Berger
防護服
S.扎克·曼斯多夫
呼吸系統防護
托馬斯·尼爾森
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2. 防護等級 - 氣焊和釬焊
3. 防護等級——氧氣切割
4. 防護等級——等離子弧切割
8. 聽力保護器的降噪等級
9. 計算 A 加權降噪
10. 皮膚危害類別示例
11. 物理、化學和生物性能要求
12. 與特定活動相關的物質危害
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32. 記錄系統和監控
章節編輯: 史蒂文·D·斯特爾曼
目錄
職業病監測和報告系統
史蒂文·B·馬科維茨
職業危害監測
戴維·H·韋格曼和史蒂文·D·斯特爾曼
發展中國家的監測
David Koh 和 Kee-Seng Chia
工傷與疾病分類系統的開發與應用
埃利斯·比德爾
非致命工作場所傷害和疾病的風險分析
約翰·魯瑟
案例研究:工人保護和事故與職業病統計 - 德國 HVBG
馬丁·布茨和伯克哈德·霍夫曼
案例研究:Wismut - 重新審視鈾暴露
海因茨·奧滕和霍斯特·舒爾茨
流行病學職業暴露評估的測量策略和技術
弗蘭克博赫曼和赫爾穆特布洛姆
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3. 美國死於塵肺和胸膜間皮瘤
4. 法定職業病清單樣本
7. 職業傷害和疾病的風險
8. 重複運動條件下的相對風險
11. 職業病,德國,1980-93
12. 傳染病,德國,1980-93
13. Wismut 礦山的輻射暴露
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33.毒理學
章節編輯:Ellen K. Silbergeld
簡介
Ellen K. Silbergeld,章節編輯
定義和概念
Bo Holmberg、Johan Hogberg 和 Gunnar Johanson
毒代動力學
杜尚久里奇
目標器官和關鍵影響
馬雷克·雅庫博夫斯基
年齡、性別和其他因素的影響
斯波緬卡·泰利斯曼
毒性反應的遺傳決定因素
Daniel W. Nebert 和 Ross A. McKinnon
簡介和概念
菲利普·G·渡邊
細胞損傷和細胞死亡
本傑明·F·特朗普和艾琳·K·貝瑞茲斯基
遺傳毒理學
R. Rita Misra 和 Michael P. Waalkes
免疫毒理學
Joseph G. Vos 和 Henk van Loveren
靶器官毒理學
埃倫·K·西爾伯格爾德
生物標誌物
菲利普格蘭讓
遺傳毒性評估
大衛·M·德馬里尼和詹姆斯·赫夫
體外毒性測試
喬安妮·祖洛
結構活動關係
埃倫·K·西爾伯格爾德
健康與安全法規中的毒理學
埃倫·K·西爾伯格爾德
危險識別原則——日本方法
池田雅之
美國對生殖毒物和神經毒劑進行風險評估的方法
埃倫·K·西爾伯格爾德
危險識別方法 - IARC
哈里·瓦尼奧和朱利安·威爾伯恩
附錄 - 對人類致癌性的總體評估:IARC 專論第 1-69 卷 (836)
致癌物風險評估:其他方法
塞斯·範·德·海登
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基本概念和定義
在工作場所,工業衛生方法只能測量和控制空氣中的化學物質,而工人環境中可能存在的有害物質問題的其他方面,如皮膚吸收、攝入和非工作相關暴露,仍未被發現,因此不受控制的。 生物監測有助於填補這一空白。
生物監測 在 1980 年由歐洲經濟共同體 (EEC)、國家職業安全與健康研究所 (NIOSH) 和職業安全與健康協會 (OSHA)(柏林、Yodaiken 和 Henman,1984 年)在盧森堡聯合主辦的研討會上定義為“測量和評估組織、分泌物、排泄物、呼出氣或這些的任何組合中的物質或其代謝物,以與適當的參考相比評估暴露和健康風險”。 監控是一種重複的、定期的和預防性的活動,旨在在必要時採取糾正措施; 它不應與診斷程序相混淆。
生物監測是預防一般或職業環境中有毒物質引起疾病的三個重要工具之一,另外兩個是環境監測和健康監測。
這種疾病可能發展的順序可以示意性地表示如下:源暴露的化學劑-內部劑量-生化或細胞效應(可逆)-健康影響-疾病。 環境、生物和暴露監測與健康監測之間的關係如圖 1 所示。
圖 1. 環境、生物和暴露監測與健康監測之間的關係
當環境中存在有毒物質(例如工業化學品)時,它會污染空氣、水、食物或與皮膚接觸的表面; 這些介質中有毒物質的數量通過以下方式評估 環境監測.
由於吸收、分佈、代謝和排泄,一定的 內劑量 有毒物質的數量(在特定時間間隔內吸收或通過生物體的污染物的淨量)有效地輸送到身體,並在體液中檢測到。 由於它與受體的相互作用 關鍵器官 (在特定的暴露條件下,表現出最先或最重要的不利影響的器官),發生生化和細胞事件。 內部劑量和引發的生化和細胞效應都可以通過生物監測來測量。
健康監測 在上述 1980 年 EEC/NIOSH/OSHA 研討會上被定義為“以保護健康和預防疾病為目的對接觸工人進行的定期醫學生理檢查”。
生物監測和健康監測是連續統一體的一部分,其範圍可以從通過評估生化和細胞效應來測量體內的藥物或其代謝物,到檢測關鍵器官早期可逆損傷的跡象。 確定疾病的檢測不在這些評估的範圍內。
生物監測的目標
生物監測可分為(a)暴露監測和(b)效應監測,分別採用內劑量和效應指標。
暴露的生物監測的目的是通過評估內部劑量來評估健康風險,從而實現對所討論化學品的生物活性身體負荷的估計。 其基本原理是確保工人接觸不會達到能夠引起不利影響的水平。 如果功能能力受損、補償額外壓力的能力下降、維持體內平衡(穩定的平衡狀態)的能力下降或對其他環境影響的敏感性增強,則這種影響被稱為“不利”。
根據化學和分析的生物參數,術語內部劑量可能具有不同的含義(Bernard 和 Lauwerys 1987)。 首先,它可能意味著最近吸收的化學物質的量,例如,在一次輪班期間。 肺泡空氣或血液中污染物濃度的測定可在輪班期間進行,或最遲在第二天進行(血液或肺泡空氣樣本可在暴露期結束後 16 小時內採集) . 其次,如果化學物質具有較長的生物半衰期——例如,血液中的金屬——內部劑量可以反映幾個月內吸收的量。
第三,該術語還可以表示儲存的化學品量。 在這種情況下,它表示積累指標,可以提供器官和/或組織中化學物質濃度的估計值,一旦沉積,它只會緩慢釋放。 例如,血液中 DDT 或 PCB 的測量可以提供這樣的估計。
最後,內部劑量值可以指示化學物質在其發揮作用的部位的數量,從而提供有關生物有效劑量的信息。 例如,此功能最有前途和最重要的用途之一是確定有毒化學品與血紅蛋白中的蛋白質或 DNA 形成的加合物。
影響的生物學監測旨在識別在關鍵器官中發生的早期和可逆改變,同時可以識別具有不良健康影響跡象的個體。 從這個意義上說,影響的生物監測代表了工人健康監測的主要工具。
主要監測方法
暴露的生物監測基於通過測量以下指標來確定內劑量指標:
下文將討論影響化學物質及其代謝物在血液或尿液中濃度的因素。
就肺泡空氣中的濃度而言,除了環境暴露水平外,最重要的因素是吸入物質的溶解度和代謝、肺泡通氣量、心輸出量和暴露時間長短(Brugnone 等人,1980 年)。
使用 DNA 和血紅蛋白加合物監測人體接觸具有致癌潛力的物質是一種非常有前途的低水平接觸測量技術。 (然而,應該注意的是,並非所有與人體中大分子結合的化學物質都具有遺傳毒性,即可能致癌。)加合物形成只是致癌作用複雜過程中的一個步驟。 其他細胞事件,如 DNA 修復促進和進展,無疑會改變患癌症等疾病的風險。 因此,目前,加合物的測量應被視為僅限於監測化學品的暴露。 這將在本章後面的“遺傳毒性化學品”一文中進行更全面的討論。
效果的生物監測是通過確定效果指標來執行的,即那些可以識別早期和可逆改變的指標。 這種方法可以間接估計與作用部位結合的化學物質的數量,並提供在早期階段評估關鍵器官功能改變的可能性。
不幸的是,我們只能列舉幾個應用這種方法的例子,即 (1) 有機磷殺蟲劑對假膽鹼酯酶的抑製作用,(2) 無機鉛對 d-氨基乙酰丙酸脫水酶 (ALA-D) 的抑製作用,以及(3)尿液排泄增加 d-暴露於誘導微粒體酶的化學物質和/或致卟啉劑(例如,氯化烴)的受試者中的葡糖二酸和卟啉。
生物監測的優點和局限性
對於進入人體後發揮毒性的物質,與環境監測相比,生物監測提供了更有針對性和針對性的健康風險評估。 與任何環境測量相比,反映內部劑量的生物學參數使我們更接近了解系統性不利影響。
與環境監測相比,生物監測具有許多優勢,特別是可以評估:
儘管有這些優點,生物監測今天仍然受到相當大的限制,其中最重要的是以下幾點:
制定選擇生物試驗的方法和標準所需的信息
編程生物監測需要具備以下基本條件:
在這種情況下,測試的有效性是所考慮的參數預測實際情況的程度(即,更準確的測量儀器將顯示它)。 有效性由兩個屬性的組合決定:敏感性和特異性。 如果一項測試具有高靈敏度,則意味著它幾乎不會出現假陰性; 如果它具有高特異性,它會給出很少的誤報(CEC 1985-1989)。
暴露、內劑量和效應之間的關係
研究工作環境中某種物質的濃度並同時測定暴露對象的劑量和影響指標,可以獲得有關職業暴露與生物樣品中物質濃度之間關係的信息,以及後者和暴露的早期影響。
如果要實施生物監測計劃,了解物質劑量與其產生的影響之間的關係是一項基本要求。 對此的評價 量效關係 是基於對劑量指標和效應指標之間存在的關聯程度的分析,以及對效應指標隨劑量指標的每一次變化的定量變化的研究。 (另見章節 毒理學,以進一步討論劑量相關關係)。
通過劑量效應關係的研究,可以確定影響指標超過目前認為無害值的有毒物質濃度。 此外,以這種方式也可以檢查無影響水平可能是多少。
由於並非一個群體中的所有個體都以相同的方式做出反應,因此有必要檢查 量效關係,換句話說,通過評估與內部劑量相比的效果外觀來研究該組如何對暴露做出反應。 期限 響應 表示在每個劑量水平顯示效果指標的特定定量變化的組中受試者的百分比。
生物監測的實際應用
生物監測計劃的實際應用需要以下方面的信息:(1) 與暴露有關的指標的行為,尤其是與暴露的程度、連續性和持續時間有關的指標,(2) 暴露結束與測量之間的時間間隔指標,以及 (3) 除暴露以外的所有可以改變指標水平的生理和病理因素。
在以下文章中,將介紹用於監測工業中廣泛使用的物質的職業暴露的許多劑量和效應生物學指標的行為。 將評估每種物質的實際用途和限制,特別強調採樣時間和乾擾因素。 這些考慮將有助於建立選擇生物測試的標準。
取樣時間
在選擇取樣時間時,必須牢記化學品的不同動力學方面; 尤其重要的是要了解該物質如何通過肺、胃腸道和皮膚被吸收,隨後分佈到身體的不同部位,進行生物轉化,並最終消除。 了解該化學物質是否會在體內蓄積也很重要。
關於暴露於有機物質,鑑於所涉及的代謝過程的不同速度以及吸收劑量的或多或少的快速排泄,生物樣品的收集時間變得更加重要。
干擾因素
正確使用生物指示劑需要透徹了解這些因素,這些因素雖然與暴露無關,但仍可能影響生物指示劑水平。 以下是最重要的干擾因素類型(Alessio、Berlin 和 Foà 1987)。
例如,包括飲食、性別和年齡在內的生理因素會影響結果。 食用魚和甲殼類動物可能會增加尿砷和血汞的含量。 在血鉛水平與男性相同的女性受試者中,紅細胞原卟啉值明顯高於男性受試者。 尿液中的鎘含量會隨著年齡的增長而增加。
在可能扭曲指標水平的個人習慣中,吸煙和飲酒尤為重要。 吸煙可能會直接吸收菸葉中天然存在的物質(如鎘),或工作環境中存在於香煙上的污染物(如鉛),或燃燒產物(如一氧化碳)。
飲酒可能會影響生物指標水平,因為酒精飲料中天然存在鉛等物質。 例如,重度飲酒者的血鉛水平高於對照組。 攝入酒精會干擾有毒工業化合物的生物轉化和消除:單劑量酒精會抑制許多溶劑的代謝,例如三氯乙烯、二甲苯、苯乙烯和甲苯,因為它們與乙醇競爭酶對於乙醇和溶劑的分解是必不可少的。 定期飲酒還可以通過加速溶劑代謝以完全不同的方式影響溶劑的代謝,這可能是由於微粒體氧化系統的誘導。 由於乙醇是能夠引起代謝干擾的最重要物質,因此建議僅在未飲酒的日子確定溶劑暴露指標。
關於藥物對生物指標水平可能產生影響的信息較少。 已經證明阿司匹林可以乾擾二甲苯向甲基馬尿酸的生物轉化,而廣泛用作鎮痛藥的水楊酸苯酯可以顯著增加尿酚的水平。 服用鋁基抗酸劑會導致血漿和尿液中鋁含量升高。
在廣泛使用的溶劑(如甲苯、二甲苯、三氯乙烯、四氯乙烯和甲基氯仿)的代謝方面,已觀察到不同種族群體存在顯著差異。
獲得性病理狀態會影響生物指標的水平。 由於毒劑的特殊作用以及其他原因,關鍵器官在生物監測測試方面可能表現異常。 第一類情況的一個例子是尿鎘水平的行為:當由於鎘引起的腎小管疾病發生時,尿液排泄顯著增加,測試水平不再反映暴露程度。 第二種情況的一個例子是在沒有表現出異常鉛吸收的缺鐵受試者中觀察到的紅細胞原卟啉水平升高。
確定生物指標所依據的生物介質(例如尿液)的生理變化會影響測試值。 出於實際目的,在工作期間只能從個人身上獲取現場尿液樣本,這些樣本的不同密度意味著指示劑的水平可能在一天內大幅波動。
為了克服這一困難,建議根據選定的比重或肌酐值消除過度稀釋或過度濃縮的樣品。 特別是比重低於 1010 或高於 1030 或肌酐濃度低於 0.5 g/l 或高於 3.0 g/l 的尿液應丟棄。 一些作者還建議根據比重調整指標值或根據尿肌酐含量表示值。
生物介質的病理變化也會顯著影響生物指標的值。 例如,在暴露於金屬(汞、鎘、鉛等)的貧血受試者中,金屬的血液水平可能低於基於暴露的預期; 這是因為在血液循環中運輸有毒金屬的紅細胞水平較低。
因此,當測定全血中與紅細胞結合的有毒物質或代謝物時,始終建議測定血細胞比容,它可以衡量全血中血細胞的百分比。
多次接觸工作場所存在的有毒物質
如果同時接觸工作場所存在的一種以上有毒物質,可能會發生代謝干擾,從而改變生物指示劑的行為,從而造成嚴重的解釋問題。 在人體研究中,已證明存在干擾,例如,在同時暴露於甲苯和二甲苯、二甲苯和乙苯、甲苯和苯、己烷和甲乙酮、四氯乙烯和三氯乙烯時。
特別需要注意的是,當溶劑的生物轉化受到抑制時,其代謝物的尿液排泄減少(可能低估風險),而血液和呼出氣體中的溶劑水平增加(可能高估風險)。
因此,在可以同時測量物質及其代謝物以解釋抑制干擾程度的情況下,檢查尿液代謝物的水平是否低於預期以及同時是否血液和/或呼氣中溶劑的濃度較高。
代謝干擾已被描述為暴露在單一物質中的水平接近,有時甚至低於目前接受的限值。 然而,當工作場所中存在的每種物質的暴露量較低時,通常不會發生干擾。
生物指示劑的實際應用
生物指標可用於職業健康實踐中的各種目的,特別是 (1) 個體工人的定期控制,(2) 一組工人的暴露分析,以及 (3) 流行病學評估。 所使用的測試應具有精確性、準確性、良好的靈敏度和特異性的特徵,以盡量減少錯誤分類的可能數量。
參考值和參考組
參考值是在未因職業而接觸所研究的有毒物質的一般人群中的生物指標水平。 有必要參考這些值,以便比較通過假定暴露人群的生物監測計劃獲得的數據。 參考值不應與限值混淆,限值通常是職業和環境暴露的法定限值或指南(Alessio 等人,1992 年)。
當需要比較組分析的結果時,必須知道參照組和研究組的值分佈,因為只有這樣才能進行統計比較。 在這些情況下,必須嘗試將一般人群(參考組)與暴露組進行匹配,以獲得相似的特徵,例如性別、年齡、生活方式和飲食習慣。
要獲得可靠的參考值,必須確保組成參考組的受試者從未接觸過有毒物質,無論是職業原因還是由於特定的環境污染條件。
在評估對有毒物質的暴露時,必須注意不要包括雖然沒有直接暴露於所討論的有毒物質但在同一工作場所工作的受試者,因為如果這些受試者實際上是間接暴露的,則該組的暴露可能因此被低估。
另一種需要避免的做法,儘管仍然很普遍,是出於參考目的使用文獻中報告的值,這些值來自其他國家的案例列表,並且可能通常是在存在不同環境污染情況的地區收集的。
定期監測個體工人
當工作環境大氣中的有毒物質水平接近限值時,必須對個別工人進行定期監測。 在可能的情況下,建議同時檢查暴露指標和影響指標。 應將由此獲得的數據與研究中物質的參考值和建議限值進行比較(ACGIH 1993)。
一群工人的分析
當使用的生物指示劑的結果可能受到與暴露無關的因素(飲食、尿液濃度或稀釋等)的顯著影響並且存在廣泛的“正常”值時,必須對一組進行分析。
為了確保小組研究能夠提供有用的結果,該小組必須足夠多並且在接觸、性別以及(在某些有毒物質的情況下)工作資歷方面是同質的。 隨著時間的推移,暴露水平越恆定,數據就越可靠。 在工人頻繁更換部門或工作的工作場所進行的調查將沒有什麼價值。 為了正確評估小組研究,僅將數據表示為平均值和範圍是不夠的。 還必須考慮相關生物指標值的頻率分佈。
流行病學評估
從工人群體的生物監測中獲得的數據也可用於橫斷面或前瞻性流行病學研究。
橫截面研究可用於比較工廠不同部門或不同行業存在的情況,以便為製造過程建立風險地圖。 此類應用中可能遇到的困難取決於實驗室間質量控制尚未廣泛普及的事實; 因此不能保證不同的實驗室會產生可比較的結果。
前瞻性研究用於評估暴露水平隨時間變化的行為,以便檢查環境改善的效果或將多年來生物指標的行為與被監測對象的健康狀況相關聯。 這種長期研究的結果對於解決涉及隨時間變化的問題非常有用。 目前,生物監測主要用作評估當前暴露是否被判斷為“安全”的合適程序,但對於評估隨時間推移的情況尚無效。 今天被認為安全的給定暴露水平在未來的某個時候可能不再被認為是安全的。
倫理方面
在使用生物監測作為評估潛在毒性的工具時,會出現一些倫理方面的考慮。 這種監測的一個目標是收集足夠的信息來決定任何給定影響的何種程度構成不良影響; 在沒有足夠數據的情況下,任何擾動都將被認為是不受歡迎的。 需要評估此類信息的監管和法律影響。 因此,我們應該就生物指標的最佳使用方式尋求社會討論和共識。 換句話說,需要對工人、雇主、社區和監管當局進行關於生物監測結果的含義的教育,以便沒有人過度驚慌或自滿。
必須與接受測試的人員就結果及其解釋進行適當的溝通。 此外,一些指標的使用是否是試驗性的,應該清楚地傳達給所有參與者。
國際職業衛生委員會於 1992 年發布的《國際職業衛生專業人員道德守則》指出,“必須從保護有關工人健康的有效性的角度來選擇生物測試和其他調查,適當考慮它們的敏感性、特異性和預測價值”。 不得使用“不可靠或對工作任務的要求沒有足夠的預測價值”的測試。 (見章節 倫理道德問題 以供進一步討論和守則的文本。)
法規和應用趨勢
由於適當參考數據的可用性有限,只能對有限數量的環境污染物進行生物監測。 這對在評估暴露中使用生物監測施加了重要限制。
例如,世界衛生組織 (WHO) 僅針對鉛、汞和鎘提出了基於健康的參考值。 這些值被定義為與任何可檢測到的不良反應無關的血液和尿液中的水平。美國政府工業衛生學家會議 (ACGIH) 已經為大約 26 種化合物建立了生物暴露指數 (BEI); BEI 被定義為“決定因素的值,它是工業化學品綜合暴露程度的指標”(ACGIH 1995)。
定義和範圍
人體工程學 字面意思是對工作的研究或測量。 在這種情況下,術語工作表示有目的的人類功能; 它超越了工作是為了金錢收益而進行的勞動這一更受限制的概念,涵蓋了理性的人類操作者係統地追求目標的所有活動。 因此,它包括體育和其他休閒活動、家務工作(如兒童保育和家庭維護)、教育和培訓、健康和社會服務,以及控制工程系統或適應它們,例如,作為車輛中的乘客。
人類操作員是研究的重點,可以是在人工環境中操作複雜機器的熟練專業人員、隨意購買新設備供個人使用的客戶、坐在教室裡的孩子或坐在教室裡的殘疾人。輪椅。 人類具有高度的適應性,但不是無限的。 任何活動都有一系列最佳條件。 人體工程學的任務之一是定義這些範圍是什麼,並探索如果超過限制會發生的不良影響——例如,如果一個人預計會在過熱、噪音或振動的條件下工作,或者如果身體不適或腦力負荷過高或過低。
人體工程學不僅檢查被動的環境情況,而且檢查人類操作員的獨特優勢,以及如果工作環境旨在允許和鼓勵人充分利用他或她的能力,則可以做出的貢獻。 人類能力的特徵不僅可以參考一般的人類操作員,還可以參考在高性能必不可少的特定情況下調用的那些更特殊的能力。 例如,一家汽車製造商將考慮預期使用特定車型的駕駛員的體型和體力範圍,以確保座椅舒適,控制裝置易於識別且觸手可及,有明確的前方和後方的可見度,內部儀表易於閱讀。 進出的便利性也將被考慮在內。 相比之下,賽車的設計師會假設駕駛員是運動型的,因此進出的方便性並不重要,事實上,與駕駛員相關的整體設計特徵很可能很重要根據特定駕駛員的尺寸和偏好量身定制,以確保他或她能夠充分發揮其作為駕駛員的潛力和技能。
在所有情況、活動和任務中,重點是所涉及的一個或多個人。 假設結構、工程和任何其他技術都是為運營商服務的,而不是相反。
歷史與地位
大約一個世紀前,人們認識到某些礦山和工廠的工作時間和條件在安全和健康方面是不能容忍的,顯然需要通過法律在這些方面設定允許的限制。 這些限制的確定和聲明可以被視為人體工程學的開端。 順便說一句,它們是現在通過國際勞工組織(ILO)的工作表現出來的所有活動的開始。
研究、開發和應用進展緩慢,直到第二次世界大戰。 這大大加速了機器和儀器的發展,例如車輛、飛機、坦克、槍支以及大大改進的傳感和導航設備。 隨著技術的進步,可以使用更大的靈活性來適應操作員,這種適應變得更加必要,因為人的表現限制了系統的性能。 如果一輛動力車輛只能以每小時幾公里的速度行駛,則無需擔心駕駛員的性能,但是當車輛的最高速度提高十倍或一百倍時,駕駛員就已經更快地做出反應,沒有時間糾正錯誤來避免災難。 同樣,隨著技術的進步,人們不再需要擔心機械或電氣故障(例如),注意力也可以騰出來考慮駕駛員的需求。
因此,從使工程技術適應操作員需求的意義上講,隨著工程技術的進步,人體工程學變得更加必要和可行。
人體工程學一詞大約在 1950 年開始使用,當時發展工業的優先事項正在取代軍隊的優先事項。 Singleton (1982) 詳細描述了其後三十年的研究和應用發展。 聯合國機構,特別是國際勞工組織和世界衛生組織 (WHO),在 1960 年代開始活躍於這一領域。
在戰後不久的工業中,人體工程學的共同目標是提高生產率。 這對於人體工程學來說是一個可行的目標,因為工業生產率直接取決於相關工人的體力勞動——組裝速度以及提升和移動的速度決定了產出的範圍。 漸漸地,機械動力取代了人力。 然而,更多的電力會導致更多的事故,其原理很簡單,即事故是在錯誤的時間在錯誤的地點使用電力的結果。 當事情發生得更快時,發生事故的可能性會進一步增加。 因此,工業界的關注點和人體工程學的目標逐漸從生產力轉向安全性。 這發生在 1960 年代和 1970 年代初期。 大約在這段時間和之後,許多製造業從批量生產轉向流程和流程生產。 運營商的角色相應地從直接參與轉變為監督和檢查。 這導致事故發生頻率較低,因為操作員離行動現場更遠,但有時由於過程中固有的速度和力量,事故更嚴重。
當產量由機器運行的速度決定時,生產率就變成了保持系統運行的問題:換句話說,可靠性是目標。 因此,操作員變成了監控者、故障排除者和維護者,而不是直接的操縱者。
這份關於製造業戰後變化的歷史概覽可能表明,人體工效學家經常放棄一組問題並著手處理另一組問題,但出於多種原因,情況並非如此。 如前所述,人體工程學的關注範圍比製造業要廣泛得多。 除了生產人體工程學之外,還有產品或設計人體工程學,即使機器或產品適應用戶。 例如,在汽車行業,人體工程學不僅對零部件製造和生產線很重要,而且對最終的駕駛員、乘客和維修人員也很重要。 現在,在汽車營銷和其他人的嚴格評價中,審查人體工程學的質量已成為常規,考慮乘坐、座椅舒適度、操控性、噪音和振動水平、控制的易用性、內部和外部的能見度等在。
上面建議,人的表現通常在相關變量的公差範圍內得到優化。 許多早期的人體工程學試圖通過確保不超過此類公差來減少肌肉力量輸出以及運動的範圍和種類。 工作環境的最大變化,即計算機的出現,產生了相反的問題。 除非按照人體工程學設計得很好,否則計算機工作區會導致姿勢過於固定、身體運動過少以及關節運動的特定組合重複過多。
這篇簡短的歷史回顧意在表明,儘管人機工程學一直在不斷發展,但它採取的形式是增加越來越多的問題,而不是改變問題。 然而,知識庫在增長並變得更加可靠和有效,能量消耗規範不依賴於能量消耗的方式或原因,飛機座椅和電腦屏幕前的姿勢問題是相同的,現在許多人類活動涉及使用視頻屏幕,並且有基於實驗室證據和實地研究的既定原則。
人體工程學及相關學科
介於成熟的工程和醫學技術之間的基於科學的應用程序的開發不可避免地與許多相關學科重疊。 就其科學基礎而言,人體工程學的大部分知識都源自人文科學:解剖學、生理學和心理學。 物理科學也做出了貢獻,例如,解決照明、加熱、噪音和振動問題。
歐洲人機工程學的先驅大多是人文科學工作者,正因如此,人機工程學在生理學和心理學之間取得了很好的平衡。 需要生理方向作為能量消耗、姿勢和力的應用(包括舉重)等問題的背景。 研究信息呈現和工作滿意度等問題需要心理導向。 當然,有許多問題需要採用混合的人文科學方法,例如壓力、疲勞和輪班工作。
該領域的大多數美國先驅要么從事實驗心理學,要么從事工程學,正因為如此,他們的典型職業頭銜——人體工程學 和 人為因素—反映了與歐洲人體工程學在重點(但不是核心利益)上的差異。 這也解釋了為什麼職業衛生,由於它與醫學,特別是職業醫學的密切關係,在美國被認為與人為因素或人體工程學截然不同。 世界其他地區的差異不那麼明顯。 人體工程學關注操作中的操作人員,職業衛生關注周圍環境中存在的對操作人員的危害。 因此,職業衛生學家的主要興趣是有毒危害,這超出了人體工程學的範圍。 職業衛生師關注對健康的長期或短期影響; 人體工學學家當然關心健康,但他或她也關心其他後果,例如生產力、工作設計和工作空間設計。 安全與健康是貫穿人機工程學、職業衛生學、職業健康和職業醫學的共性問題。 因此,毫不奇怪地發現,在研究、設計或生產類的大型機構中,這些學科通常被組合在一起。 這使得基於這些不同主題的專家團隊的方法成為可能,每個專家都對普遍的健康問題做出專業貢獻,不僅是機構中的工作人員,還有受其活動和產品影響的人。 相比之下,在與設計或提供服務有關的機構中,人體工效學家可能更接近工程師和其他技術人員。
從這次討論中可以清楚地看出,由於人體工程學是跨學科的,而且仍然很新,因此存在一個重要問題,即如何最好地將其融入現有組織。 它與許多其他領域重疊,因為它與人有關,而人是每個組織的基本和無處不在的資源。 根據特定組織的歷史和目標,可以採用多種方式來適應它。 主要標準是人體工學目標得到理解和認可,並且組織中建立了實施建議的機制。
人體工程學的目標
很明顯,人體工程學的好處可以以許多不同的形式出現,包括生產力和質量、安全和健康、可靠性、工作滿意度和個人發展。
如此廣泛的範圍的原因是它的基本目標是在有目的的活動中提高效率——最廣泛意義上的效率,即在沒有浪費輸入、沒有錯誤、沒有對相關人員或他人造成損害的情況下實現預期結果。 花費不必要的精力或時間是沒有效率的,因為對工作、工作空間、工作環境和工作條件的設計考慮不足。 儘管有情境設計而不是有它的支持,但實現預期結果的效率並不高。
人體工程學的目的是確保工作環境與工人的活動相協調。 這個目標不言而喻是正確的,但由於各種原因實現它遠非易事。 操作人員具有靈活性和適應性,可以不斷學習,但存在較大的個體差異。 一些差異,例如體型和力量,是顯而易見的,但其他差異,例如文化差異以及風格和技能水平的差異,則不太容易識別。
鑑於這些複雜性,解決方案似乎是提供一種靈活的情況,在這種情況下,操作員可以優化一種特別合適的做事方式。 不幸的是,這種方法有時不切實際,因為更有效的方法通常並不明顯,結果工人可能會以錯誤的方式或在錯誤的條件下繼續做事多年。
因此,有必要採用系統的方法:從可靠的理論開始,設定可衡量的目標,並根據這些目標檢查是否成功。 下面考慮了各種可能的目標。
安全衛生
對於安全和健康目標的可取性,不可能存在分歧。 困難源於這樣一個事實,即兩者都無法直接衡量:他們的成就是通過他們的缺席而不是他們的存在來評估的。 有問題的數據總是與安全和健康的偏離有關。
就健康而言,許多證據都是長期的,因為它是基於人口而非個人。 因此,有必要長期保持仔細的記錄,並採用流行病學方法來識別和衡量風險因素。 例如,計算機工作站的工作人員每天或每年需要的最長時間應該是多少? 這取決於工作站的設計、工作的種類和人的種類(年齡、視力、能力等)。 對健康的影響可能是多種多樣的,從手腕問題到精神冷漠,因此有必要對相當大的人群進行全面研究,同時跟踪人群內部的差異。
就事故和損害的種類和頻率而言,從消極的意義上說,安全性可以更直接地衡量。 在定義不同類型的事故和識別往往是多種原因的問題上存在問題,而且事故的種類與傷害程度之間往往存在著遙遠的關係,從無到死亡。
儘管如此,在過去五十年中積累了大量關於安全和健康的證據,並且發現了可以追溯到理論、法律和標準以及在特定情況下適用的原則的一致性。
生產力和效率
生產力通常根據每單位時間的產出來定義,而效率包含其他變量,特別是產出與投入的比率。 效率包括與成就相關的所做工作的成本,從人的角度來說,這需要考慮對操作人員的懲罰。
在工業情況下,生產力相對容易衡量:生產的數量可以計算,生產所需的時間也很容易記錄。 生產率數據通常用於比較工作方法、情況或條件之前/之後。 它涉及關於努力和其他成本等價的假設,因為它基於人類操作員將在環境中盡可能好地執行的原則。 如果生產力更高,那麼環境一定會更好。 這種簡單的方法有很多值得推薦的地方,前提是在使用它時要適當考慮到許多可能掩蓋真實情況的複雜因素。 最好的保障是盡量確保除了正在研究的方面之外,前後情況之間沒有任何變化。
效率是一個更全面但總是更困難的衡量標準。 它通常必須針對特定情況進行專門定義,並且在評估任何研究的結果時,應根據得出的結論檢查定義的相關性和有效性。 例如,騎自行車比步行更有效率嗎? 就給定時間內可以在道路上行駛的距離而言,騎自行車的效率更高,就單位距離的能量消耗而言,騎自行車更有效率,或者對於室內運動,因為所需的設備更便宜、更簡單. 另一方面,鍛煉的目的可能是出於健康原因消耗能量或在困難的地形上爬山; 在這些情況下,步行會更有效率。 因此,效率度量僅在明確定義的上下文中才有意義。
可靠性和質量
如上所述,可靠性而非生產率成為高科技系統(例如,運輸機、煉油和發電)的關鍵衡量標準。 此類系統的控制器監控性能,並通過進行調整以確保自動機器保持在線並在限制範圍內運行,從而為生產率和安全性做出貢獻。 所有這些系統都處於最安全的狀態,無論是處於靜止狀態還是在設計的性能範圍內穩定運行時。 當它們在平衡狀態之間移動或被移動時,例如,當飛機正在起飛或過程系統正在關閉時,它們會變得更加危險。 高可靠性是關鍵特性,不僅出於安全原因,而且因為意外停機或停工的成本極其高昂。 可靠性在性能之後可以直接衡量,但除非參考類似系統的過去性能,否則很難預測。 當出現問題或出現問題時,人為錯誤總是一個促成因素,但不一定是控制器方面的錯誤:人為錯誤可能起源於設計階段以及設置和維護期間。 現在公認的是,此類複雜的高科技系統需要大量且持續的人體工程學輸入,從設計到對發生的任何故障進行評估。
質量與可靠性有關,但如果不是不可能的話,也是非常困難的。 傳統上,在批量和流水線生產系統中,質量是在輸出後通過檢驗來檢查的,但目前的既定原則是將生產和質量維護結合起來。 因此,每個操作員都有作為檢查員的平行責任。 這通常被證明更有效,但這可能意味著放棄僅基於生產率的工作激勵。 從人體工程學的角度來看,將操作員視為負責任的人而不是一種被編程為重複執行的機器人是有意義的。
工作滿意度和個人發展
從工人或操作員應被視為人而不是機器人的原則出發,應考慮責任、態度、信念和價值觀。 這並不容易,因為變量很多,大部分是可檢測但不可量化的,而且存在很大的個體差異和文化差異。 儘管如此,現在在工作的設計和管理方面付出了大量努力,目的是確保從操作員的角度來看,情況在合理可行的情況下令人滿意。 通過使用調查技術可以進行一些衡量,並且可以根據自主和授權等工作特徵獲得一些原則。
即使承認這些努力需要時間和金錢,但聽取實際從事這項工作的人的建議、意見和態度仍然可以帶來可觀的收益。 他們的方法可能與外部工作設計者的方法不同,也可能與工作設計者或經理所做的假設不同。 這些觀點的差異很重要,可以為所有相關人員帶來令人耳目一新的戰略變化。
眾所周知,人類是一個不斷學習的人,或者在適當的條件下可以不斷學習。 關鍵條件是提供有關過去和當前績效的反饋,這些反饋可用於改進未來的績效。 此外,這種反饋本身就是對績效的激勵。 因此,每個人都獲益,表演者和在更廣泛意義上對錶演負責的人。 由此可見,績效改進(包括自我發展)可以帶來很多好處。 個人發展應該是人體工程學應用的一個方面的原則需要更多的設計師和經理技能,但如果能夠成功應用,則可以改善上面討論的人類績效的所有方面。
人機工程學的成功應用往往源於培養適當的態度或觀點。 所涉及的人不可避免地是任何人類努力的核心因素,系統地考慮他們的優勢、局限性、需要和願望具有內在的重要性。
結論
人體工程學是對工作人員的系統研究,旨在改善工作情況、工作條件和所執行的任務。 重點是獲取相關和可靠的證據,以此作為特定情況下變化建議的基礎,以及開發更一般的理論、概念、指南和程序,這將有助於不斷發展可從人體工程學獲得的專業知識。
暴露、劑量和反應
毒性 是化學試劑對生物體產生不利影響的內在能力。
異生素 是“異物”的術語,即對生物體來說是異物。 它的對立面是內源性化合物。 異生素包括藥物、工業化學品、天然毒物和環境污染物。
冒險 是在特定環境或情況下實現毒性的可能性。
風險 是特定不利影響發生的概率。 它通常表示為特定人群和特定時間段內病例的百分比。 風險估計可以基於實際案例或基於推斷的未來案例預測。
毒性等級 和 毒性分類 可用於監管目的。 毒性等級是對引起毒性作用的劑量或暴露水平的任意分級。 分級可以是“超毒”、“劇毒”、“中毒”等。 最常見的評級涉及急性毒性。 毒性分類涉及根據最重要的毒性作用將化學品分為一般類別。 這些類別可包括過敏性、神經毒性、致癌性等。 這種分類可以作為警告和信息具有管理價值。
量效關係 是劑量與個體水平效應之間的關係。 劑量的增加可能會增加效果的強度,或者可能導致更嚴重的效果。 可以在整個生物體、細胞或靶分子的水平上獲得劑量效應曲線。 一些毒性作用,如死亡或癌症,沒有分級,而是“全部或無”作用。
量效關係 是劑量與表現出特定效果的個體百分比之間的關係。 隨著劑量的增加,暴露人群中通常會有更多的人受到影響。
毒理學必須建立劑量效應和劑量反應關係。 在醫學(流行病學)研究中,通常用於接受藥物與疾病之間因果關係的標準是效果或反應與劑量成正比。
可以為一種化學品繪製多條劑量反應曲線——每種效果一條。 大多數毒性作用的劑量反應曲線(在大量人群中研究時)呈 S 形。 通常存在未檢測到反應的低劑量範圍; 隨著劑量的增加,反應遵循上升曲線,通常會在 100% 反應時達到平穩狀態。 劑量反應曲線反映了人群中個體之間的差異。 曲線的斜率因化學物質和不同類型的影響而異。 對於某些具有特定作用的化學品(致癌物、引髮劑、誘變劑),在一定劑量範圍內,劑量-反應曲線可能從零劑量開始呈線性。 這意味著不存在閾值,即使是小劑量也存在風險。 高於該劑量範圍,風險可能會以大於線性速率的速率增加。
一天中暴露的變化和一個人一生中暴露的總長度對於結果(反應)可能與平均或平均甚至綜合劑量水平一樣重要。 高峰值暴露可能比更均勻的暴露水平更有害。 某些有機溶劑就是這種情況。 另一方面,對於某些致癌物,實驗表明,將單一劑量分成具有相同總劑量的多次暴露可能更有效地產生腫瘤。
A 劑量 通常表示為進入生物體的異生素的量(單位為 mg/kg 體重)。 劑量可以用不同的(更多或更少的信息)方式表示: 暴露劑量,這是在一定時間段內吸入的污染物的空氣濃度(在工作衛生中通常為八小時),或者 保留 or 吸收劑量 (在工業衛生中也稱為 身體負擔),這是在暴露期間或之後的特定時間體內存在的量。 這 組織劑量 是特定組織中物質的量,而 目標劑量 是與關鍵分子結合的物質(通常是代謝物)的量。 目標劑量可以表示為組織中每毫克特定大分子的毫克化學結合。 要應用這一概念,需要有關分子水平毒性作用機制的信息。 目標劑量與毒性作用更確切相關。 暴露劑量或身體負荷可能更容易獲得,但這些與效應的關係不太精確。
在劑量概念中,通常包括時間方面,即使並不總是表達出來。 根據哈伯定律的理論劑量是 D = 克拉, 哪裡 D 是劑量, c 是空氣中異生素的濃度,並且 t 暴露於化學品的持續時間。 如果在靶器官或分子水平上使用此概念,則可以使用特定時間內每毫克組織或分子的量。 時間方面對於理解重複暴露和慢性影響通常比單次暴露和急性影響更重要。
附加效應 由於接觸多種化學品的組合而發生,其中單獨的毒性只是簡單地相互疊加 (1+1=2)。 當化學物質通過相同的機制起作用時,假設它們的作用具有可加性,但實際上並非總是如此。 化學物質之間的相互作用可能會導致抑制(對抗),其效果小於添加單個化學品的效果 (1+1 2) 所預期的效果。 或者,化學物質的組合可能會產生比添加所預期的更顯著的效果(個體之間的反應增加或人群中反應頻率的增加),這被稱為 協同作用 (1+1 >2)。
延遲時間 是第一次暴露和出現可檢測的效果或反應之間的時間。 該術語通常用於致癌作用,其中腫瘤可能在接觸開始後很長時間出現,有時在接觸停止後很長時間出現。
A 劑量閾值 是一個劑量水平,低於該水平不會發生可觀察到的效果。 人們認為某些效應存在閾值,例如急性毒性效應; 但對其他人則不然,例如致癌作用(通過形成 DNA 加合物的引髮劑)。 然而,僅僅在給定人群中沒有反應不應被視為存在閾值的證據。 沒有反應可能是由於簡單的統計現象:在小人群中可能無法檢測到低頻率發生的不利影響。
LD50 (有效劑量)是在動物種群中引起 50% 致死率的劑量。 LD50 在較早的文獻中經常給出作為化學品急性毒性的量度。 LD越高50, 急性毒性越低。 劇毒化學品(低LD50) 據說是 有力的. 急性和慢性毒性之間沒有必然的相關性。 編輯50 (有效劑量)是在 50% 的動物中引起除致死率以外的特定效應的劑量。
諾爾(NOAEL) 指未觀察到(不利)影響水平,或不引起毒性作用的最高劑量。 建立 NOEL 需要多次劑量、大量人口和額外信息,以確保沒有反應不僅僅是一種統計現象。 洛伊爾 是劑量反應曲線上觀察到的最低有效劑量,或引起影響的最低劑量。
A 安全要素 是一個正式的、任意的數字,用它除以從動物實驗中得出的 NOEL 或 LOEL 以獲得人類的暫定允許劑量。 這通常用於食品毒理學領域,但也可用於職業毒理學。 安全係數也可用於將數據從小群體外推到大群體。 安全係數範圍從 100 到103. 安全係數 1,000 通常足以防止不太嚴重的影響(如刺激),而大至 XNUMX 的安全係數可用於非常嚴重的影響(如癌症)。 期限 安全要素 可以更好地替換為術語 保護 因素 甚至, 不確定因素. 後一個術語的使用反映了科學上的不確定性,例如對於特定的化學物質、毒性作用或暴露情況,是否可以將確切的劑量反應數據從動物轉化為人類。
外推法 是從一個物種到另一個物種的數據轉換或從一組劑量反應數據(通常在高劑量範圍內)到沒有數據存在的劑量反應區域的毒性的理論定性或定量估計(風險外推)。 通常必須進行外推以預測觀察範圍之外的毒性反應。 數學模型用於基於對有機體中化學物質行為的理解(毒代動力學模型)或基於對特定生物事件發生的統計概率的理解(基於生物學或機械學的模型)的推斷。 一些國家機構已經開發出複雜的外推模型作為一種正式的方法來預測監管目的的風險。 (參見本章後面對風險評估的討論。)
系統性影響 是遠離吸收途徑的組織中的毒性作用。
靶器官 是暴露後受影響的主要或最敏感的器官。 同一種化學物質通過不同的接觸途徑、劑量率、性別和物種進入人體,可能影響不同的靶器官。 化學物質之間或化學物質與其他因素之間的相互作用也可能影響不同的靶器官。
急性影響 在有限暴露後和暴露後不久(幾小時、幾天)發生,可能是可逆的或不可逆的。
慢性影響 在長時間接觸(數月、數年、數十年)後發生和/或在接觸停止後持續存在。
急性 曝光 是短時間的曝光,而 慢性暴露 是長期(有時是終生)暴露。
公差 當重複暴露導致的反應低於未經預處理的預期反應時,可能會發生對化學物質的反應。
吸收和處置
運輸過程
擴散. 為了進入生物體並到達產生損傷的部位,外來物質必須通過數道屏障,包括細胞及其細胞膜。 大多數有毒物質通過擴散被動地穿過膜。 對於小的水溶性分子,這可能通過水通道發生,或者對於脂溶性分子,通過溶解並擴散通過膜的脂質部分發生。 乙醇是一種水溶性和脂溶性的小分子,可快速擴散穿過細胞膜。
弱酸和弱鹼的擴散. 弱酸和弱鹼可以很容易地以非離子化、脂溶性形式通過膜,而電離形式的極性太強而無法通過。 這些物質的電離程度取決於 pH 值。 如果跨膜存在 pH 梯度,它們將因此積聚在一側。 弱酸和弱鹼的尿液排泄高度依賴於尿液 pH 值。 胎兒或胚胎的 pH 值略高於母體的 pH 值,導致胎兒或胚胎中略微積累弱酸。
促進擴散. 膜中的載體可以促進物質的通過。 促進擴散類似於酶過程,因為它是蛋白質介導的、高度選擇性的和可飽和的。 其他物質可能會抑制異生素的促進運輸。
主動運輸. 一些物質主動跨細胞膜轉運。 這種運輸由載體蛋白介導,過程類似於酶。 主動運輸類似於促進擴散,但它可能會在濃度梯度下發生。 它需要能量輸入,代謝抑製劑可以阻斷該過程。 大多數環境污染物不是主動運輸的。 一個例外是腎臟中酸性代謝物的活躍腎小管分泌和重吸收。
吞噬作用 是一個過程,其中巨噬細胞等特殊細胞吞噬顆粒以進行後續消化。 這種運輸過程很重要,例如,對於去除肺泡中的顆粒。
大流量. 物質也隨著呼吸時呼吸系統中空氣的運動,以及血液、淋巴液或尿液的運動在體內運輸。
過濾。 由於靜水壓或滲透壓,水大量流過內皮細胞的孔隙。 任何足夠小的溶質都會與水一起過濾。 在所有組織的毛細血管床中都會發生一定程度的過濾,但在腎小球中原尿的形成中尤為重要。
吸收
吸收是將環境中的物質吸收到生物體中。 該術語通常不僅包括進入屏障組織,還包括進一步轉運到循環血液中。
肺吸收. 肺部是空氣中的小顆粒、氣體、蒸汽和氣溶膠沉積和吸收的主要途徑。 對於水溶性高的氣體和蒸氣,很大一部分吸收發生在鼻子和呼吸樹中,但對於水溶性較低的物質,它主要發生在肺泡中。 肺泡的表面積很大(約 100m2 在人類中)。 此外,擴散屏障極小,只有兩層薄薄的細胞層,從肺泡空氣到全身血液循環的距離在微米量級。 這使得肺不僅在交換氧氣和二氧化碳方面非常有效,而且在交換其他氣體和蒸汽方面也非常有效。 一般來說,穿過肺泡壁的擴散非常快,不會限制攝取。 相反,吸收率取決於流量(肺通氣量、心輸出量)和溶解度(血液:空氣分配係數)。 另一個重要因素是代謝消除。 這些因素對肺部吸收的相對重要性因物質不同而有很大差異。 體力活動會導致肺通氣量和心輸出量增加,並降低肝血流量(從而降低生物轉化率)。 對於許多吸入物質,這會導致肺部吸收顯著增加。
經皮吸收. 皮膚是一個非常有效的屏障。 除了其調節體溫的作用外,它還旨在保護機體免受微生物、紫外線輻射和其他有害物質的侵害,並防止水分過度流失。 真皮中的擴散距離大約為十分之一毫米。 此外,角蛋白層對大多數物質的擴散具有非常高的抵抗力。 然而,某些物質可能會發生顯著的皮膚吸收而導致中毒,例如有機磷殺蟲劑和有機溶劑等高毒脂溶性物質。 接觸液體物質後可能會發生明顯吸收。 蒸氣的經皮吸收對於蒸氣壓極低且對水和皮膚具有高親和力的溶劑可能很重要。
胃腸吸收 意外或故意攝入後發生。 最初吸入並沉積在呼吸道中的較大顆粒可能在粘膜纖毛運輸到咽部後被吞嚥。 實際上,所有可溶性物質都能在胃腸道中有效吸收。 腸道的低 pH 值可能有助於吸收,例如金屬。
其他路線. 在毒性測試和其他實驗中,為方便起見,通常會使用特殊的給藥途徑,儘管這些途徑很少見,而且通常與職業環境無關。 這些途徑包括靜脈內 (IV)、皮下 (sc)、腹膜內 (ip) 和肌內 (im) 注射。 通常,物質通過這些途徑以更高的速度和更完全地被吸收,尤其是在靜脈注射後。 這會導致持續時間短但濃度高的峰值,可能會增加劑量的毒性。
分銷
物質在生物體內的分佈是一個動態過程,它取決於攝取和消除率,以及流向不同組織的血流及其對物質的親和力。 水溶性、不帶電荷的小分子、單價陽離子和大多數陰離子很容易擴散,最終會在體內達到相對均勻的分佈。
分佈容積 是給定時間體內某種物質的量除以當時血液、血漿或血清中的濃度。 該值作為物理體積沒有意義,因為許多物質在生物體中分佈不均勻。 小於 XNUMX l/kg 體重的分佈容積表明優先分佈在血液(或血清或血漿)中,而高於 XNUMX 的值表明脂溶性物質優先分佈於外周組織,例如脂肪組織。
積累 是一種物質在組織或器官中的積累,其水平高於血液或血漿中的水平。 它也可以指隨著時間的推移在生物體中逐漸積累。 許多異生素是高度脂溶性的,往往會積聚在脂肪組織中,而另一些則對骨骼具有特殊的親和力。 例如,骨中的鈣可被鉛、鍶、鋇和鐳的陽離子交換,骨中的羥基可被氟化物交換。
障礙. 大腦、睾丸和胎盤中的血管具有特殊的解剖學特徵,可以抑制蛋白質等大分子的通過。 這些功能通常被稱為血腦、血睾丸和血胎盤屏障,可能給人一種錯誤印象,即它們會阻止任何物質通過。 這些屏障對於可以通過細胞膜擴散的異生素來說幾乎沒有重要性。
血液結合. 物質可能與紅細胞或血漿成分結合,或在血液中未結合。 一氧化碳、砷、有機汞和六價鉻對紅細胞有很高的親和力,而無機汞和三價鉻則對血漿蛋白有較高的親和力。 許多其他物質也與血漿蛋白結合。 只有未結合的部分可用於過濾或擴散到消除器官中。 因此,血液結合可能會增加在生物體中的停留時間,但會減少靶器官的吸收。
消除
消除 是體內某種物質的消失。 消除可能涉及從體內排泄或轉化為特定測量方法未捕獲的其他物質。 消失率可用消除率常數、生物半衰期或清除率來表示。
濃度-時間曲線. 血液(或血漿)濃度隨時間變化的曲線是描述異生素攝取和處置的便捷方式。
曲線下面積 (AUC) 是血液(血漿)濃度隨時間的積分。 當不存在代謝飽和和其他非線性過程時,AUC 與物質的吸收量成正比。
生物半場 (或半條命) 是暴露結束後將有機體中的量減少到一半所需的時間。 由於通常難以評估物質的總量,因此使用血液(血漿)中的濃度等測量值。 應謹慎使用半衰期,因為它可能會發生變化,例如,隨劑量和暴露時間長短而變化。 此外,許多物質具有復雜的衰變曲線和多個半衰期。
生物利用度 是進入體循環的給藥劑量的分數。 在沒有系統前清除的情況下,或 首過代謝,分數是一。 在口服暴露中,系統前清除可能是由於胃腸道內容物、腸壁或肝臟內的新陳代謝。 首過代謝會減少物質的全身吸收,反而增加代謝物的吸收。 這可能會導致不同的毒性模式。
優惠促銷 是每單位時間完全清除某種物質的血液(血漿)體積。 例如,為了與腎臟清除率區分開來,通常添加前綴 total、metabolic 或 blood(plasma)。
固有遊隙 是內源性酶轉化物質的能力,也以每單位時間的體積表示。 如果器官的內在清除率遠低於血流量,則新陳代謝被認為是容量受限的。 相反,如果內在清除率遠高於血流量,則代謝受流量限制。
排泄
排泄是物質及其生物轉化產物從生物體中排出。
在尿液和膽汁中排泄. 腎臟是最重要的排泄器官。 有些物質,尤其是高分子量的酸,會隨膽汁排出體外。 一小部分膽汁排泄物可能在腸中被重吸收。 這個流程, 腸肝循環, 對於結合物在腸內水解後的結合物質來說很常見。
其他排泄途徑. 一些物質,如有機溶劑和分解產物,如丙酮,具有足夠的揮發性,以至於相當一部分可能會在吸入後通過呼氣排出體外。 小的水溶性分子和脂溶性分子很容易通過胎盤分泌到胎兒體內,並分泌到哺乳動物的乳汁中。 對於母親來說,哺乳可以是持久性脂溶性化學物質在數量上很重要的排泄途徑。 後代可能在懷孕期間和哺乳期間通過母親二次接觸。 水溶性化合物可能在一定程度上通過汗液和唾液排出體外。 這些路線通常不太重要。 然而,由於產生併吞咽了大量唾液,唾液排泄可能有助於化合物的重吸收。 某些金屬(例如汞)通過與頭髮中角蛋白的巰基永久結合而排出體外。
毒代動力學模型
數學模型是理解和描述外來物質吸收和處置的重要工具。 大多數模型是隔室的,即有機體由一個或多個隔室表示。 隔室是化學和物理理論體積,其中假設物質均勻且瞬時分佈。 簡單的模型可以表示為指數項的總和,而更複雜的模型需要計算機上的數值程序來求解。 模型可以細分為兩類,描述性和生理性。
In 描述的 模型,通過改變模型參數甚至模型結構本身的數值來擬合測量數據。 模型結構通常與有機體的結構關係不大。 描述性方法的優點是所做的假設很少,並且不需要額外的數據。 描述性模型的一個缺點是它們在外推方面的用處有限。
生理模型 由生理學、解剖學和其他獨立數據構成。 然後通過與實驗數據的比較來改進和驗證該模型。 生理模型的一個優點是它們可以用於外推目的。 例如,身體活動對吸入物質的吸收和處置的影響可以根據通氣和心輸出量的已知生理調整來預測。 生理模型的一個缺點是它們需要大量的獨立數據。
生物轉化
生物轉化 是導致體內外來化合物(異生素)代謝轉化的過程。 這個過程通常被稱為異生素的代謝。 作為一般規則,新陳代謝將脂溶性異生素轉化為可以有效排泄的大的水溶性代謝物。
肝臟是生物轉化的主要場所。 從腸道攝取的所有異生素都通過單個血管運送到肝臟(門脈). 如果少量攝入,異物可能在到達全身循環和其他器官之前在肝臟中完全代謝(首過效應)。 吸入的異生素通過全身循環分佈到肝臟。 在那種情況下,只有一小部分劑量在到達其他器官之前在肝臟中被代謝。
肝細胞含有多種氧化異生素的酶。 這種氧化通常會激活化合物——它變得比母體分子更具反應性。 在大多數情況下,氧化代謝物在第二階段被其他酶進一步代謝。 這些酶將代謝物與內源性底物結合,使分子變得更大、極性更強。 這有利於排泄。
代謝異生素的酶也存在於肺和腎等其他器官中。 在這些器官中,它們可能在某些異生素的代謝中發揮特定和重要的作用。 在一個器官中形成的代謝物可能在第二個器官中進一步代謝。 腸道中的細菌也可能參與生物轉化。
異生素的代謝物可以通過腎臟或膽汁排出體外。 它們也可以通過肺部呼出,或與體內的內源性分子結合。
生物轉化和毒性之間的關係是複雜的。 生物轉化可視為生存的必要過程。 它通過防止有害物質在體內積累來保護機體免受毒性。 然而,在生物轉化過程中可能會形成反應性中間代謝產物,這些產物具有潛在的危害性。 這稱為代謝激活。 因此,生物轉化也可能誘發毒性。 未結合的氧化中間代謝物可以結合併破壞細胞結構。 例如,如果異生代謝物與 DNA 結合,則可以誘導突變(參見“遺傳毒理學”)。 如果生物轉化系統過載,可能會發生必需蛋白質或脂質膜的大量破壞。 這會導致細胞死亡(參見“細胞損傷和細胞死亡”)。
代謝 是一個經常與生物轉化互換使用的詞。 它表示體內酶催化的化學分解或合成反應。 來自食物的營養素、內源性化合物和異生素都在體內代謝。
代謝激活 是指反應性較低的化合物轉化為反應性較高的分子。 這通常發生在第 1 階段反應期間。
代謝失活 是指活性或毒性分子轉化為活性較低的代謝物。 這通常發生在第 2 階段反應期間。 在某些情況下,失活的代謝物可能會被重新激活,例如通過酶促裂解。
第一階段反應 指異生物質代謝的第一步。 它通常意味著化合物被氧化。 氧化通常使化合物更易溶於水並促進進一步反應。
細胞色素P450酶 是一組在第一階段反應中優先氧化異生素的酶。 不同的酶專門用於處理具有某些特徵的特定組的異生素。 內源性分子也是底物。 細胞色素 P1 酶由異生素以特定方式誘導。 獲得細胞色素 P450 的誘導數據可以提供有關先前暴露性質的信息(參見“毒性反應的遺傳決定因素”)。
第一階段反應 指異生物質代謝的第二步。 它通常意味著氧化化合物與內源性分子結合(偶聯)。 該反應進一步增加了水溶性。 許多共軛代謝物通過腎臟主動排泄。
轉移酶 是一組催化相 2 反應的酶。 它們將異生素與穀胱甘肽、氨基酸、葡萄醣醛酸或硫酸鹽等內源性化合物結合。
穀胱甘肽 是一種內源性分子,一種三肽,在第 2 相反應中與異生素結合。 它存在於所有細胞中(並以高濃度存在於肝細胞中),通常可以防止被激活的異生素。 當穀胱甘肽耗盡時,活化的外源性代謝物與蛋白質、脂質或 DNA 之間可能會發生毒性反應。
感應 表示參與生物轉化的酶作為對外來物暴露的反應而增加(在活性或數量上)。 在某些情況下,酶活性可在幾天內增加幾倍。 誘導通常是平衡的,因此第一階段和第二階段的反應同時增加。 這可能導致更快速的生物轉化並可以解釋耐受性。 相反,不平衡的誘導可能會增加毒性。
抑制 如果兩種異生素被同一種酶代謝,就會發生生物轉化。 兩種底物必須競爭,通常優選其中一種底物。 在那種情況下,第二底物不被代謝,或僅被緩慢代謝。 與誘導一樣,抑製作用可能會增加也可能會降低毒性。
氧氣活化 可以由某些異生素的代謝物觸發。 它們可能會在活性氧的產生下自動氧化。 這些氧衍生物質,包括超氧化物、過氧化氫和羥基自由基,可能會破壞細胞中的 DNA、脂質和蛋白質。 氧活化也參與炎症過程。
遺傳變異性 在編碼第一階段和第二階段酶的許多基因中可以看到個體之間的差異。 遺傳變異性可以解釋為什麼某些人比其他人更容易受到異生素的毒性影響。
影響個體工人的健康、福祉和就業能力的決策或雇主處理健康和安全問題的方法必須基於高質量的數據。 在生物監測數據的情況下尤其如此,因此任何對工作人群的生物樣本進行分析工作的實驗室都有責任確保其結果的可靠性、準確性和精確性。 這一責任從為標本採集提供合適的方法和指導,延伸到確保將結果以合適的形式返回給負責照顧個體工人的衛生專業人員。 所有這些活動都包含在質量保證的表述中。
質量保證計劃的核心活動是控制和維護分析的準確度和精密度。 生物監測實驗室通常在臨床環境中發展,並從臨床化學學科中汲取了質量保證技術和理念。 事實上,血液和尿液中有毒化學物質和生物效應指標的測量與任何大醫院的臨床化學和臨床藥理學服務實驗室的測量基本沒有區別。
針對單個分析人員的質量保證計劃始於選擇和建立合適的方法。 下一階段是開發內部質量控製程序以保持精度; 然後實驗室需要對分析的準確性感到滿意,這很可能涉及外部質量評估(見下文)。 然而,重要的是要認識到,質量保證不僅僅包括分析質量控制的這些方面。
方法選擇
有幾篇文章介紹了生物監測中的分析方法。 儘管這些提供了有用的指導,但在可以生成合適質量的數據之前,個體分析師還需要做很多工作。 任何質量保證計劃的核心是實驗室協議的製定,該協議必須詳細說明方法中對其可靠性、準確性和精密度影響最大的那些部分。 實際上,臨床化學、毒理學和法醫學實驗室的國家認可通常取決於實驗室規程的質量。 開發合適的協議通常是一個耗時的過程。 如果實驗室希望建立一種新方法,通常最具成本效益的方法是從現有實驗室獲得已證明其性能的方案,例如,通過已建立的國際質量保證計劃進行驗證。 如果新實驗室致力於特定的分析技術,例如氣相色譜而不是高效液相色譜,通常可以確定一個具有良好性能記錄並使用相同分析方法的實驗室。 通常可以通過期刊文章或通過各種國家質量評估計劃的組織者來識別實驗室。
內部質量控制
分析結果的質量取決於實踐中方法的精確度,而這又取決於嚴格遵守規定的協議。 通過在分析運行期間定期包含“質量控製樣本”來最好地評估精度。 例如,為了控制血鉛分析,質量控製樣本在每六到八個實際工人樣本之後被引入運行。 每次運行使用較少的質量控製樣品即可監測更穩定的分析方法。 用於血鉛分析的質量控製樣品是從添加了無機鉛的 500 毫升血液(人或牛)中製備的; 個體等分試樣在低溫下儲存(Bullock、Smith 和 Whitehead 1986)。 在每個新批次投入使用之前,在不同場合分別運行分析 20 個等分試樣,以確定這批質量控製樣品的平均結果及其標準偏差 (Whitehead 1977)。 這兩個數字用於建立休哈特控製圖(圖 27.2)。 後續運行中包含的質量控製樣本的分析結果繪製在圖表上。 然後,分析人員根據這些樣本的結果是否落在平均值的兩個或三個標準偏差 (SD) 範圍內,使用規則來接受或拒絕分析運行。 Westgard 等人提出了一系列通過計算機建模驗證的規則。 (1981) 申請控製樣品。 這種質量控制方法在臨床化學教科書中有所描述,Whitehead (1977) 提出了引入質量保證的簡單方法。 必須強調的是,這些質量控制技術取決於質量控製樣品的製備和分析,這些樣品與每個分析場合使用的校準樣品分開。
這種方法可適用於一系列生物監測或生物效應監測分析。 可通過添加待測的有毒物質或代謝物來製備成批的血液或尿液樣品。 類似地,可以將血液、血清、血漿或尿液等分並深度冷凍或凍乾儲存,用於酶或蛋白質的測量。 但是,必須注意避免分析人員因基於人體血液的樣本而受到感染。
認真遵守明確定義的協議和可接受性規則是質量保證計劃必不可少的第一階段。 任何實驗室都必須準備好與使用它的衛生專業人員討論其質量控制和質量評估性能,並調查令人驚訝或不尋常的發現。
外部質量評估
一旦實驗室確定它可以產生足夠精確的結果,下一步就是確認測量值的準確性(“真實性”),即測量值與實際存在量之間的關係。 對於實驗室來說,這是一項很難獨立完成的工作,但可以通過參加定期的外部質量評估計劃來實現。 一段時間以來,這些已成為臨床化學實踐的重要組成部分,但尚未廣泛用於生物監測。 例外是血鉛分析,該方案自 1970 年代以來就可用(例如,Bullock、Smith 和 Whitehead 1986)。 將分析結果與其他實驗室分析同一批次樣品所報告的結果進行比較,可以評估實驗室與其他實驗室相比的性能,並衡量其準確性。 有幾個國家和國際質量評估計劃可供使用。 許多這些計劃都歡迎新的實驗室,因為來自所有參與實驗室的分析物結果的平均值(作為實際濃度的衡量標準)的有效性隨著參與者的數量而增加。 有很多參與者的計劃也更有能力根據分析方法分析實驗室性能,從而就性能特徵較差的方法的替代方案提出建議。 在一些國家,參與此類計劃是實驗室認可的重要組成部分。 WHO (1981) 已經出版了外部質量評估方案設計和操作指南。
在沒有既定的外部質量評估方案的情況下,可以使用經過認證的參考材料來檢查準確性,這些參考材料可以在商業基礎上獲得,用於有限範圍的分析物。 通過外部質量評估方案流通的樣品的優點是:(1) 分析人員不會預先知道結果,(2) 提供濃度範圍,以及 (3) 作為確定的分析方法,不必使用,所涉及的材料更便宜。
分析前質量控制
如果提交給實驗室的樣品沒有在正確的時間採集,如果它們受到污染,在運輸過程中變質,或者標籤不充分或不正確,那麼為獲得良好的實驗室準確度和精密度而付出的努力就會白費。 在沒有充分保護採樣材料的情況下對個人進行侵入性採樣也是一種糟糕的專業做法。 儘管取樣通常不受實驗室分析員的直接控制,但完整的生物監測質量計劃必須考慮這些因素,實驗室應確保提供的注射器和样品容器沒有污染,並有關於取樣技術和方法的明確說明樣品儲存和運輸。 輪班或工作週內正確取樣時間的重要性及其對取樣材料毒代動力學的依賴性現已得到認可(ACGIH 1993 年;HSE 1992 年),並且應向負責收集樣品的衛生專業人員提供此信息.
分析後質量控制
如果不以可解釋的形式在正確的時間將高質量的分析結果傳達給專業人員,則高質量的分析結果可能對個人或衛生專業人員沒有多大用處。 每個生物監測實驗室都應制定報告程序,及時提醒提交樣本的醫療保健專業人員異常、意外或令人費解的結果,以便採取適當的措施。 實驗室結果的解釋,尤其是連續樣本之間濃度的變化,通常取決於對測定精度的了解。 作為從樣本採集到結果返回的全面質量管理的一部分,應向衛生專業人員提供有關生物監測實驗室精度和準確性的信息,以及參考範圍和建議和法定限值,以幫助他們解釋結果。
如果不從工業界最近發生的變化的角度來談論工作分析是很難的,因為近年來活動的性質和開展活動的條件發生了相當大的變化。 引起這些變化的因素有很多,但有兩個因素的影響已被證明是至關重要的。 一方面,技術進步以其不斷加快的步伐和信息技術帶來的劇變徹底改變了工作(De Keyser 1986)。 另一方面,經濟市場的不確定性要求在人事管理和工作組織上更加靈活。 如果工人們對生產過程有了更廣闊的視野,不再那麼例行公事,無疑更加系統化,他們同時也失去了與環境、團隊、生產工具的獨特聯繫。 很難平靜地看待這些變化,但我們不得不面對這樣一個事實,即一個新的工業景觀已經被創造出來,有時對於那些能夠在其中找到自己位置的工人來說更加豐富,但對於那些在其中找到自己位置的人來說也充滿了陷阱和擔憂。被邊緣化或排斥。 然而,公司正在採納一種想法,並已在許多國家的試點實驗中得到證實:應該可以通過使用相關分析並利用所有資源在不同工作之間進行談判來引導變化並減輕其不利影響演員。 正是在這種背景下,我們今天必須將工作分析作為工具,讓我們能夠更好地描述任務和活動,以指導不同類型的干預,例如培訓、新組織模式的建立或工具和工作的設計系統。 我們說的是分析,而不僅僅是一種分析,因為存在大量的分析,這取決於它們發展的理論和文化背景、它們追求的特定目標、它們收集的證據,或者分析者對任何一個的關注特殊性或普遍性。 在本文中,我們將僅限於介紹工作分析的一些特徵並強調集體工作的重要性。 我們的結論將強調本文的局限性阻止我們更深入地追求的其他途徑。
工作分析的一些特點
上下文
如果任何工作分析的主要目標是描述操作員 不, 或者 應該做, 將其更準確地置於其上下文中對於研究人員來說似乎常常是不可或缺的。 他們根據自己的觀點,但以大致相似的方式提到了以下概念: 上下文, 情況, 環境, 工作域, 工作世界 or 工作環境. 問題不在於這些術語之間的細微差別,而在於選擇需要描述的變量以賦予它們有用的含義。 的確,世界廣闊,行業複雜,可供參考的特徵不計其數。 在該領域的作者中可以注意到兩種趨勢。 第一個將上下文的描述視為捕捉讀者興趣並為他或她提供適當的語義框架的一種手段。 第二種具有不同的理論視角:它試圖同時包含上下文和活動,僅描述能夠影響操作員行為的上下文元素。
語義框架
上下文具有喚起的力量。 對於消息靈通的讀者來說,閱讀有關控制室中的操作員參與連續過程以通過遠距離命令和監視調用工作圖片就足夠了,其中檢測、診斷和調節任務占主導地位。 為了創建一個足夠有意義的上下文,需要描述哪些變量? 這一切都取決於讀者。 儘管如此,文獻中對幾個關鍵變量達成了共識。 這 性質 經濟部門的性質、生產或服務的類型、規模和地點的地理位置都是有用的。
生產過程中, 工具或機器 和他們的 自動化程度 允許猜測某些約束和某些必要的資格。 這 人員結構只要分析涉及培訓或組織靈活性方面,年齡、資格和經驗水平都是關鍵數據。 這 工作安排 建立更多取決於公司的理念而不是技術。 它的描述主要包括工作時間表、決策的集中程度以及對工人實施的控制類型。 可以在不同情況下添加其他元素。 它們與公司的歷史和文化、經濟狀況、工作條件以及任何重組、合併和投資相關聯。 至少有多少作者就有多少分類系統,並且流通著無數的描述性列表。 在法國,特別努力推廣簡單的描述方法,特別是允許根據操作員是否滿意對某些因素進行排名(RNUR 1976;Guelaud 等人 1977)。
活動相關因素的描述
Rasmussen、Pejtersen 和 Schmidts(1990 年)描述的複雜系統分類代表了同時涵蓋上下文及其對操作員的影響的最雄心勃勃的嘗試之一。 它的主要思想是以系統的方式整合組成它的不同元素,並提出可以開發個人策略的自由度和限制。 其詳盡的目標使其難以操作,但使用多種表示模式(包括圖表)來說明約束具有啟發性價值,必然會吸引許多讀者。 其他方法更具針對性。 作者尋求的是選擇能夠影響精確活動的因素。 因此,出於對不斷變化的環境中過程控制的興趣,Brehmer (1990) 提出了一系列環境的時間特徵,這些特徵會影響操作員的控制和預期(見圖 1)。 作者的類型學是從“微觀世界”發展而來的,動態情況的計算機化模擬,但作者本人以及此後的許多其他人將其用於連續過程工業(Van Daele 1992)。 對於某些活動,環境的影響是眾所周知的,選擇因素也不是太困難。 因此,如果我們對工作環境中的心率感興趣,我們通常會局限於描述氣溫、任務的身體限製或受試者的年齡和訓練——即使我們知道這樣做可能會離開出相關要素。 對於其他人來說,選擇更加困難。 例如,對人為錯誤的研究表明,能夠產生錯誤的因素很多(Reason 1989)。 有時,當理論知識不足時,只有結合上下文和活動分析的統計處理才能讓我們找出相關的上下文因素(Fadier 1990)。
圖 1. Brehmer (1990) 提出的微觀世界分類標準和子標準
任務還是活動?
任務
任務由其目標、約束條件和實現所需的方法來定義。 公司內的職能通常以一組任務為特徵。 實現的任務不同於公司安排的規定任務,原因有很多:操作員的策略在個人內部和個人之間各不相同,環境波動,隨機事件需要的反應通常在規定框架之外。 最後, 任務 並不總是根據其執行條件的正確知識來安排,因此需要實時調整。 但即使任務在活動期間更新,有時甚至到了被轉換的地步,它仍然是中心參考。
問卷、清單和任務分類法很多,尤其是在英文文獻中——讀者會在 Fleishman 和 Quaintance (1984) 以及 Greuter 和 Algera (1989) 中找到優秀的評論。 這些工具中的某些僅僅是元素列表——例如,用於說明任務的動作動詞——根據所研究的功能進行檢查。 其他人採用了等級原則,將任務描述為互鎖元素,從全局到特殊排序。 這些方法是標準化的,可以應用於大量的功能; 它們使用簡單,分析階段大大縮短。 但在定義具體工作的問題上,它們太靜態、太籠統而無用。
接下來,還有那些需要研究人員更多技能的儀器; 由於分析的元素沒有預先定義,因此要由研究人員來描述它們。 已經過時的弗拉納根(Flanagan,1954)的關鍵事件技術,觀察者通過參考其困難來描述一個功能,並確定個人將不得不面對的事件,屬於這一組。
這也是認知任務分析所採用的路徑(Roth and Woods 1988)。 這種技術旨在揭示工作的認知要求。 一種方法是將工作分解為目標、約束和手段。 圖 2 顯示了麻醉師的任務(首先以患者生存這一非常全面的目標為特徵)如何分解為一系列子目標,這些子目標本身可以歸類為要採用的行動和手段。 需要在手術室進行 100 多個小時的觀察以及隨後與麻醉師的面談,才能獲得這張功能要求的概要“照片”。 這種技術雖然非常費力,但在人體工程學中仍然很有用,可以確定是否為一項任務的所有目標提供了實現這些目標的方法。 它還允許理解任務的複雜性(例如,它的特殊困難和相互衝突的目標)並有助於解釋某些人為錯誤。 但與其他方法一樣,它也因缺乏描述性語言而受到影響(Grant 和 Mayes 1991)。 此外,它不允許就為實現所討論的目標而發揮作用的認知過程的性質提出假設。
其他方法通過制定關於完成任務所需的信息處理的假設來分析與給定任務相關的認知過程。 Rasmussen (1986) 經常採用這種認知模型,它根據任務的性質及其對主體的熟悉程度,提供了三種可能的活動水平——基於技能的習慣和反應、獲得的規則基於程序或基於知識的程序。 但在 1970 年代達到頂峰的其他模型或理論仍在使用。 因此,將人視為指定目標與觀察目標之間差異的控制者的最優控制理論有時仍適用於認知過程。 通過相互關聯的任務網絡和流程圖進行建模繼續激發認知任務分析的作者; 圖 3 提供了能量控制任務中行為序列的簡化描述,構建了關於某些心理操作的假設。 所有這些嘗試都反映了研究人員的關注,即在同一個描述中不僅要匯集上下文的元素,還要匯集任務本身和作為其基礎的認知過程——並反映工作的動態特徵。
圖 3. 能量控制任務中行為序列決定因素的簡化描述:一個不可接受的能量消耗案例
自科學工作組織出現以來,規定任務的概念受到了不利的批評,因為它被視為強加給工人的任務,這些任務不僅在設計時沒有考慮到他們的需求,而且往往伴隨著特定的執行時間,這一限制不受許多工人的歡迎。 即使今天的強加方面變得更加靈活,即使工人更頻繁地參與任務的設計,為任務分配的時間仍然是進度計劃所必需的,並且仍然是工作組織的重要組成部分。 時間的量化不應總是以消極的方式看待。 它構成了一個有價值的工作量指標。 測量施加在工人身上的時間壓力的一種簡單但常用的方法包括確定執行任務所需的時間除以可用時間的商數。 這個商數越接近統一,壓力就越大(Wickens 1992)。 此外,量化可以用於靈活而適當的人員管理。 讓我們以護士為例,其中任務的預測分析技術已被推廣,例如,在加拿大法規中 所需護理計劃 (PRN 80) (Kepenne 1984) 或其歐洲變體之一。 多虧了這樣的任務列表,伴隨著他們的執行時間,人們可以在每天早上考慮到病人的數量和他們的醫療條件,制定一個護理時間表和人員分配。 PRN 80 遠非限制,在許多醫院中,證明存在護理人員短缺,因為該技術允許在期望和觀察之間建立差異(見圖 4),即,在必要的人員數量和可用的人員數量,甚至在計劃的任務和執行的任務之間。 計算的時間只是平均值,情況的波動並不總是使它們適用,但是通過一個靈活的組織接受調整併允許人員參與實現這些調整,這種消極方面被最小化了。
圖 4. 根據 PRN80 在場人員數量與所需人員數量的差異
活動、證據和表現
活動被定義為操作員使用的一組行為和資源,以便工作發生——也就是說,商品的轉換或生產或服務的提供。 這種活動可以通過不同方式的觀察來理解。 Faverge (1972) 描述了四種分析形式。 首先是分析 手勢 和 姿勢,觀察者在操作員的可見活動中定位在工作期間可識別和重複的行為類別。 這些活動通常伴隨著精確的反應:例如,心率,這使我們能夠評估與每項活動相關的身體負荷。 第二種分析形式是 信息吸收. 通過直接觀察——或借助攝像機或眼球運動記錄器——發現的是操作員在他或她周圍的信息場中拾取的一組信號。 這種分析在認知人體工程學中特別有用,可以更好地理解操作員執行的信息處理過程。 第三種分析是根據 規. 這個想法是確定操作員進行的活動調整,以應對環境的波動或自身狀況的變化。 在那裡,我們發現上下文在分析中的直接干預。 該領域最常被引用的研究項目之一是 Sperandio (1972) 的項目。 這位作者研究了空中交通管制員的活動,並確定了空中交通增加期間的重要策略變化。 他將它們解釋為試圖通過維持可接受的負荷水平來簡化活動,同時繼續滿足任務的要求。 第四點是分析 思維過程. 這種類型的分析已廣泛用於高度自動化崗位的人體工程學。 事實上,為操作員設計計算機化輔助設備,尤其是智能輔助設備,需要對操作員推理解決某些問題的方式有透徹的了解。 調度、預測和診斷中涉及的推理一直是分析的主題,圖 5 中就是一個示例。但是,只能推斷出心理活動的證據。 除了某些可觀察到的行為方面,例如眼球運動和解決問題的時間,這些分析中的大多數都依賴於口頭反應。 近年來,人們特別強調完成某些活動所必需的知識,研究人員試圖不在一開始就假設它們,而是通過分析本身使它們顯而易見。
圖 5. 心理活動分析。 長響應時間過程的控制策略:診斷中需要計算機化支持
這些努力揭示了這樣一個事實,即只要操作員意識到自己的局限性並應用適合其能力的策略,就可以通過非常不同的知識水平獲得幾乎相同的性能。 因此,在我們對熱電廠啟動的研究中(De Keyser 和 Housiaux 1989),啟動由工程師和操作員共同完成。 這兩個群體通過訪談和問卷調查獲得的理論和程序知識非常不同。 特別是操作員有時會對過程的功能鏈接中的變量有錯誤的理解。 儘管如此,兩組的表現還是非常接近。 但運營商考慮到更多變量以驗證啟動控制並進行更頻繁的驗證。 Amalberti (1991) 也獲得了這樣的結果,他提到元知識的存在允許專家管理他們自己的資源。
事件 活動證據 適合引出嗎? 正如我們所見,它的性質與計劃分析的形式密切相關。 它的形式根據觀察者對方法論的關注程度而有所不同。 挑釁 證據區別於 自發 證據和 伴隨的 隨後 證據。 一般來說,在工作性質允許的情況下,優先考慮伴隨證據和自發證據。 它們沒有各種缺點,例如記憶的不可靠性、觀察者的干擾、對主體部分的合理化重建的影響等。 為了說明這些區別,我們將以語言表達為例。 自發的語言表達是口頭交流,或在觀察者沒有要求的情況下自發表達的獨白; 被激起的言語是在觀察者的特定要求下做出的,例如要求受試者“大聲思考”,這在認知文獻中是眾所周知的。 這兩種類型都可以在工作期間實時完成,因此是相輔相成的。
它們也可以是後續的,如在訪談中,或對像在觀看其工作的錄像帶時的口頭表達。 至於言語表達的有效性,讀者不應忽視 Nisbett 和 De Camp Wilson (1977) 和 White (1988) 之間的爭論在這方面提出的疑問,以及許多意識到其重要性的作者在研究中提出的預防措施考慮到所遇到的方法上的困難,對心理活動的研究(Ericson 和 Simon 1984;Savoyant 和 Leplat 1983;Caverni 1988;Bainbridge 1986)。
這些證據的組織、處理和形式化需要描述性語言,有時還需要超越實地觀察的分析。 例如,從證據中推斷出的那些心理活動仍然是假設的。 今天,它們經常被描述為使用源自人工智能的語言,利用方案、生產規則和連接網絡方面的表示。 此外,使用計算機模擬——微觀世界——來確定某些心理活動已經變得普遍,儘管鑑於工業世界的複雜性,從這種計算機模擬中獲得的結果的有效性是有爭議的。 最後,我們必須提到從現場提取的某些心理活動的認知模型。 其中最著名的是在 ISPRA(Decortis 和 Cacciabue 1990)中對核電站操作員進行的診斷,以及在 法國航空航天醫學研究中心 (CERMA)(Amalberti 等人,1989 年)。
測量這些模型的性能與真實的、在世的操作員的性能之間的差異是活動分析中一個富有成果的領域。 性能 是活動的結果,是主體對任務要求給出的最終反應。 它體現在生產層面:生產率、質量、錯誤、事件、事故——甚至在更全球化的層面上,還包括曠工或離職率。 但也必須在個體層面加以識別:滿意度、壓力、疲勞或工作量等主觀表現,許多生理反應也是績效指標。 只有整個數據集才能解釋活動——也就是說,判斷它是否在人類極限範圍內推進了預期的目標。 存在一套規範,在一定程度上指導觀察者。 但這些規範並不 位於——他們沒有考慮背景、波動和工人的狀況。 這就是為什麼在設計人體工程學中,即使存在規則、規範和模型,設計師也應儘早使用原型測試產品並評估用戶的活動和表現。
個人還是集體工作?
雖然在絕大多數情況下,工作是一種集體行為,但大多數工作分析都側重於任務或個人活動。 儘管如此,事實是技術演進,就像工作組織一樣,今天強調分佈式工作,無論是在工人和機器之間,還是在一個群體內。 作者探索了哪些途徑來考慮這種分佈(Rasmussen、Pejtersen 和 Schmidts 1990)? 他們關註三個方面:結構、交換的性質和結構的不穩定性。
結構體
無論我們將結構視為對人或服務的分析要素,還是對在網絡中工作的公司的不同分支機構的分析要素,對將它們聯合起來的鏈接的描述仍然是一個問題。 我們非常熟悉公司內部的組織結構圖,這些組織結構圖表明了權威結構,其各種形式反映了公司的組織理念——非常分層組織的泰勒式結構,或者像耙子一樣扁平,甚至像矩陣一樣,用於結構更靈活。 分佈式活動的其他描述也是可能的:圖 6 中給出了一個示例。最近,公司需要在全球範圍內表示其信息交換,這導致了對信息系統的重新思考。 由於某些描述性語言——例如,設計模式或實體-關係-屬性矩陣——集體層面的關係結構現在可以用非常抽象的方式描述,並且可以作為創建計算機化管理系統的跳板.
交流的性質
簡單地描述將實體聯合起來的鏈接並不能說明交換的內容本身; 當然,可以指定關係的性質——從一個地方到另一個地方的移動、信息傳遞、等級依賴等等——但這通常是不夠的。 團隊內部的溝通分析已成為捕捉集體工作本質的一種受歡迎的方式,包括提到的主題、團隊中共同語言的創建、情況危急時修改溝通等(Tardieu、Nanci 和 Pascot) 1985;Rolland 1986;Navarro 1990;Van Daele 1992;Lacoste 1983;Moray、Sanderson 和 Vincente 1989)。 這些相互作用的知識對於創建計算機工具特別有用,特別是用於理解錯誤的決策輔助工具。 Falzon (1991) 很好地描述了不同的階段和與使用這些證據相關的方法上的困難。
結構不穩定性
正是關於活動而不是任務的工作打開了結構不穩定的領域——也就是說,在背景因素的影響下集體工作的不斷重構。 Rogalski (1991) 的研究長期分析了法國處理森林火災的集體活動,Bourdon 和 Weill Fassina (1994) 研究了處理鐵路事故的組織結構,兩者都是非常翔實。 它們清楚地表明了背景如何塑造交流的結構、所涉及的參與者的數量和類型、交流的性質以及對工作至關重要的參數的數量。 這種背景波動越大,任務的固定描述就越遠離現實。 了解這種不穩定性,並更好地理解其中發生的現象,對於針對不可預測的情況進行規劃以及為那些在危機中參與集體工作的人提供更好的培訓是必不可少的。
結論
已描述的工作分析的各個階段是任何人為因素設計週期的迭代部分(見圖 6)。 在任何技術對象的設計中,無論是工具、工作站還是工廠,在其中考慮人為因素時,都需要及時提供某些信息。 一般來說,設計週期開始時需要涉及環境約束、要執行的工作類型以及用戶的各種特徵的數據。 該初始信息允許制定對象的規格,以便考慮工作要求。 但在某種意義上,與實際工作情況相比,這只是一個粗略的模型。 這就解釋了為什麼模型和原型是必要的,從一開始就不允許評估工作本身,而是評估未來用戶的活動。 因此,雖然控制室監視器上的圖像設計可以基於對要完成的工作的全面認知分析,但只有基於數據的活動分析才能準確確定原型是否實際在實際工作情況下有用(Van Daele 1988)。 一旦完成的技術對象投入運行,就會更加重視用戶的表現和功能失調的情況,例如事故或人為錯誤。 收集此類信息可以進行最終修正,從而提高已完成對象的可靠性和可用性。 核工業和航空工業都是一個例子:運營反饋涉及報告發生的每一個事件。 這樣,設計循環就完成了。
人類有機體代表了一個複雜的生物系統,在不同的組織層次上,從分子細胞水平到組織和器官。 生物體是一個開放系統,在動態平衡中通過無數生化反應與環境進行物質和能量交換。 環境可能被污染,或被各種有毒物質污染。
工作或生活環境中的毒物分子或離子滲透到如此強協調的生物系統中,可以可逆或不可逆地擾亂正常的細胞生化過程,甚至損傷和破壞細胞(參見“細胞損傷和細胞死亡”)。
毒物從環境滲透到其在生物體內產生毒性作用的部位可分為三個階段:
在這裡,我們將把注意力集中在暴露於環境中的有毒物質後人體內部的毒代動力學過程。
存在於環境中的毒物分子或離子會通過皮膚和粘膜,或呼吸道和胃腸道的上皮細胞滲入機體,具體取決於進入點。 這意味著毒物的分子和離子必須穿透這些生物系統的細胞膜,以及細胞內復雜的內膜系統。
所有毒物動力學和毒物動力學過程都發生在分子細胞水平上。 許多因素影響這些過程,這些因素可以分為兩個基本組:
毒物的理化性質
1854年俄國毒理學家EV Pelikan開始研究物質的化學結構與其生物活性之間的關係——構效關係(SAR)。 化學結構直接決定物理化學性質,其中一些與生物活性有關。
為了定義化學結構,可以選擇許多參數作為描述符,這些參數可以分為不同的組:
1. 物理化學:
2. 立體: 分子體積、形狀和表面積、子結構形狀、分子反應性等。
3. 結構: 鍵數 環數(在多環化合物中)、支化程度等。
對於每種毒物,有必要選擇一組與特定活動機制相關的描述符。 然而,從毒代動力學的角度來看,有兩個參數對所有毒物都具有普遍重要性:
對於吸入的粉塵和氣溶膠,顆粒大小、形狀、表面積和密度也會影響它們的毒代動力學和毒理學動力學。
膜的結構和性能
人類和動物生物體的真核細胞被細胞質膜包圍,細胞質膜調節物質的運輸並維持細胞穩態。 細胞器(細胞核、線粒體)也有膜。 細胞質由複雜的膜結構、內質網和高爾基複合體(內膜)分隔。 所有這些膜在結構上都相似,但脂質和蛋白質的含量不同。
膜的結構框架是雙層脂質分子(磷脂、鞘脂、膽固醇)。 磷脂分子的主鍊是甘油,其兩個 -OH 基團被具有 16 至 18 個碳原子的脂肪族脂肪酸酯化,第三個基團被磷酸基團和含氮化合物(膽鹼、乙醇胺、絲氨酸)酯化。 在鞘脂中,鞘氨醇是鹼基。
脂質分子是兩親性的,因為它由極性親水“頭”(氨基醇、磷酸鹽、甘油)和非極性雙“尾”(脂肪酸)組成。 脂質雙分子層的排列使得親水頭構成膜的外表面和內表面,親脂尾部向膜內部伸展,膜內部含有水、各種離子和分子。
蛋白質和糖蛋白被插入脂質雙層(內在蛋白質)或附著在膜表面(外在蛋白質)。 這些蛋白質有助於膜的結構完整性,但它們也可以作為酶、載體、孔壁或受體發揮作用。
膜代表一種動態結構,可以根據功能需要用不同比例的脂質和蛋白質分解和重建。
調節物質進出細胞的運輸是外膜和內膜的基本功能之一。
一些親脂性分子直接穿過脂質雙層。 親水性分子和離子通過孔隙傳輸。 膜通過打開或密封各種尺寸的某些孔來響應不斷變化的條件。
以下過程和機制涉及物質(包括有毒物質)通過膜的運輸:
活躍進程:
擴散
這表示分子和離子通過脂質雙層或孔從高濃度或高電勢區域移動到低濃度或電勢區域(“下坡”)。 濃度或電荷的差異是影響兩個方向通量強度的驅動力。 在平衡狀態下,流入量將等於流出量。 擴散速率遵循菲克定律,指出它與膜的可用表面積、濃度(電荷)梯度差和特徵擴散係數成正比,與膜厚度成反比。
根據能斯特分配係數,小的親脂性分子很容易穿過膜的脂質層。
大的親脂性分子、水溶性分子和離子將使用水性孔道來通過。 大小和立體構型將影響分子的通過。 對於離子,除了大小,電荷的類型也將是決定性的。 孔壁的蛋白質分子可以獲得正電荷或負電荷。 窄孔往往具有選擇性——帶負電荷的配體將只允許陽離子通過,而帶正電荷的配體將只允許陰離子通過。 根據泊肅葉定律,隨著孔徑的增加,流體動力流動占主導地位,允許離子和分子自由通過。 這種過濾是滲透梯度的結果。 在某些情況下,離子可以穿透特定的複雜分子——離子載體—可以由具有抗生素作用的微生物(nonactin、valinomycin、gramacidin 等)產生。
促進或催化擴散
這需要膜中存在載體,通常是蛋白質分子(通透酶)。 載體選擇性地結合物質,類似於底物-酶複合物。 相似的分子(包括毒物)可以競爭特定的載體,直到達到其飽和點。 有毒物質可以競爭載體,當它們不可逆地與其結合時,運輸就會受阻。 運輸率是每種承運人的特徵。 如果運輸是雙向進行的,則稱為交換擴散。
主動運輸
為了運輸某些對細胞至關重要的物質,使用了一種特殊類型的載體,逆著濃度梯度或電勢(“上坡”)運輸。 載體是非常有立體特異性的,可以飽和。
對於上坡運輸,需要能量。 必要的能量是通過三磷酸腺苷酶 (ATP-ase) 將 ATP 分子催化裂解為 ADP 獲得的。
毒物可以通過競爭性或非競爭性抑制載體或抑制 ATP 酶活性來干擾這種轉運。
內吞作用
內吞作用 被定義為一種轉運機制,在這種機制中,細胞膜通過折疊包圍物質,形成囊泡,將物質轉運通過細胞。 當材料是液體時,這個過程被稱為 胞飲作用. 在某些情況下,材料與受體結合,並且該複合物通過膜囊泡運輸。 這種類型的運輸尤其適用於胃腸道的上皮細胞以及肝臟和腎臟的細胞。
有毒物質的吸收
人們在工作和生活環境中接觸到大量有毒物質,這些有毒物質可以通過三個主要入口進入人體:
在工業接觸的情況下,吸入是有毒物質進入的主要方式,其次是皮膚滲透。 在農業中,通過皮膚吸收接觸農藥的情況幾乎與吸入和皮膚滲透相結合的情況相當。 一般人群主要通過攝入受污染的食物、水和飲料接觸,然後通過吸入接觸,較少通過皮膚滲透接觸。
通過呼吸道吸收
肺部的吸收是許多空氣傳播有毒物質(氣體、蒸汽、煙霧、薄霧、煙霧、灰塵、氣溶膠等)的主要吸收途徑。
呼吸道 (RT) 代表理想的氣體交換系統,擁有一個表面為 30m 的膜2 (到期)到100m2 (深深的靈感),其後方是一個約 2,000 公里的毛細血管網絡。 該系統是通過進化發展起來的,被容納在一個由肋骨保護的相對較小的空間(胸腔)中。
在解剖學和生理學上,RT 可分為三個部分:
親水性毒物很容易被鼻咽區的上皮吸收。 NP 和 TB 區域的整個上皮被水膜覆蓋。 親脂性毒物部分被 NP 和 TB 吸收,但大部分通過肺泡毛細血管膜擴散進入肺泡。 吸收率取決於肺通氣量、心輸出量(通過肺部的血流量)、毒物在血液中的溶解度及其代謝率。
在肺泡中,進行氣體交換。 肺泡壁由上皮細胞、基底膜間質框架、結締組織和毛細血管內皮組成。 有毒物質通過這些層的擴散速度非常快,厚度約為 0.8 μm。 在肺泡中,有毒物質從氣相轉移到液相(血液)中。 毒物的吸收率(空氣到血液的分佈)取決於它在肺泡空氣中的濃度和血液的能斯特分配係數(溶解度係數)。
在血液中,毒物可以通過簡單的物理過程溶解在液相中,或者根據化學親和力或通過吸附與血細胞和/或血漿成分結合。 血液的含水量為 75%,因此親水性氣體和蒸汽在血漿中具有高溶解度(例如酒精)。 親脂性毒物(例如苯)通常與細胞或大分子(如蛋白)結合。
從一開始接觸肺部,就會發生兩個相反的過程:吸收和解吸。 這些過程之間的平衡取決於肺泡空氣和血液中毒物的濃度。 接觸開始時,血液中的毒物濃度為 0,血液中的滯留率幾乎為 100%。 隨著暴露的繼續,吸收和解吸之間達到平衡。 親水毒物會迅速達到平衡,吸收率取決於肺通氣而不是血流量。 親脂性毒物需要更長的時間才能達到平衡,此時不飽和血液的流動控制著吸收率。
RT 中顆粒和氣溶膠的沉積取決於物理和生理因素以及顆粒大小。 簡而言之,粒子越小,它就會越深地滲透到 RT 中。
高度暴露的人(例如,礦工)肺部的粉塵顆粒保持率相對較低,這表明存在一個非常有效的顆粒清除系統。 在 RT(氣管-支氣管)的上部,粘膜纖毛毯負責清除。 在肺部分,三種不同的機制在起作用:(1) 粘膜纖毛毯,(2) 吞噬作用和 (3) 顆粒直接穿透肺泡壁。
氣管支氣管樹的 17 個分支中的前 23 個具有纖毛上皮細胞。 通過它們的運動,這些纖毛不斷地將粘液毯移向嘴巴。 沉積在該粘液纖毛毯上的顆粒將被吞入口腔(攝入)。 粘液毯也覆蓋肺泡上皮細胞的表面,向粘液纖毛毯移動。 此外,專門的移動細胞——吞噬細胞——吞噬肺泡中的顆粒和微生物,並向兩個可能的方向遷移:
通過胃腸道吸收
在意外吞嚥、攝入受污染的食物和飲料或吞嚥從 RT 清除的顆粒的情況下,可能會攝入有毒物質。
整個消化道,從食道到肛門,基本上都是以同樣的方式建造的。 粘液層(上皮)由結締組織支撐,然後由毛細血管和平滑肌網絡支撐。 胃的表面上皮非常皺紋以增加吸收/分泌表面積。 腸道區域包含許多小突起(絨毛),它們能夠通過“泵入”來吸收物質。 腸道吸收活性面積約100m2.
在胃腸道 (GIT) 中,所有吸收過程都非常活躍:
一些有毒金屬離子使用專門的基本元素運輸系統:鉈、鈷和錳使用鐵系統,而鉛似乎使用鈣系統。
許多因素會影響胃腸道不同部位對毒物的吸收率:
還必須提到腸肝循環。 極性毒物和/或代謝物(葡糖苷酸和其他結合物)隨膽汁排泄到十二指腸。 在這裡,微生物群的酶進行水解,釋放的產物可以被門靜脈重新吸收並轉運到肝臟中。 這種機制在肝毒性物質的情況下是非常危險的,可以使它們暫時積聚在肝臟中。
在有毒物質在肝臟中生物轉化為毒性較低或無毒代謝物的情況下,攝入可能代表危險性較低的進入途徑。 在 GIT 吸收後,這些有毒物質將通過門靜脈輸送到肝臟,在那裡它們可以通過生物轉化進行部分解毒。
通過皮膚吸收(真皮、經皮)
皮膚(1.8 m2 成人的體表)與體孔的粘膜一起覆蓋在體表。 它代表著對抗物理、化學和生物製劑的屏障,維持身體的完整性和體內平衡,並執行許多其他生理任務。
基本上,皮膚由三層組成:表皮、真皮(真皮)和皮下組織(皮下組織)。 從毒理學的角度來看,表皮在這裡最受關注。 它由多層細胞構成。 表層是扁平死細胞(角質層)的角質表面,其下是連續的活細胞層(緻密角質層),接著是典型的脂質膜,然後是透明層、顆粒層和角質層粘膜。 脂質膜代表了一個保護屏障,但在皮膚的毛髮部分,毛囊和汗腺通道都穿過它。 因此,皮膚吸收可通過以下機制發生:
通過皮膚的吸收率取決於許多因素:
通過血液和淋巴運輸有毒物質
在被這些入口中的任何一個吸收後,有毒物質將到達血液、淋巴液或其他體液。 血液是運輸毒物及其代謝物的主要載體。
血液是一種液體循環器官,向細胞輸送必需的氧氣和重要物質,並清除新陳代謝產生的廢物。 血液還含有細胞成分、激素和其他參與許多生理功能的分子。 在心臟活動的推動下,血液在相對封閉的高壓血管循環系統內流動。 由於高壓,會發生流體洩漏。 淋巴系統代表引流系統,其形式為細小的薄壁淋巴毛細血管網,通過軟組織和器官分支。
血液是液相(血漿,55%)和固體血細胞(45%)的混合物。 血漿含有蛋白質(白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原)、有機酸(乳酸、谷氨酸、檸檬酸)和許多其他物質(脂質、脂蛋白、糖蛋白、酶、鹽、異生素等)。 血細胞成分包括紅細胞(Er)、白細胞、網織紅細胞、單核細胞和血小板。
有毒物質以分子和離子的形式被吸收。 血液 pH 值下的一些毒物會在該液體中形成膠體顆粒作為第三種形式。 有毒物質的分子、離子和膠體在血液中有多種運輸方式:
血液中的大多數毒物部分以游離狀態存在於血漿中,部分與紅細胞和血漿成分結合。 分佈取決於毒物對這些成分的親和力。 所有分數都處於動態平衡中。
一些有毒物質由血液元素運輸——主要由紅細胞運輸,很少由白細胞運輸。 毒物可以吸附在Er的表面,也可以與基質的配體結合。 如果它們滲入 Er,它們可以與血紅素(例如一氧化碳和硒)或球蛋白(Sb111, 寶210). Er 運輸的一些有毒物質是砷、銫、釷、氡、鉛和鈉。 六價鉻專門與 Er 結合,三價鉻與血漿蛋白質結合。 對於鋅,會發生 Er 和等離子體之間的競爭。 大約 96% 的鉛由 Er 運輸。 有機汞主要與 Er 結合,無機汞主要由血漿白蛋白攜帶。 Er 攜帶少量鈹、銅、碲和鈾。
大多數毒物通過血漿或血漿蛋白轉運。 許多電解質以離子形式存在,與游離或結合到血漿部分的未解離分子處於平衡狀態。 毒物的這種離子部分非常容易擴散,可以穿透毛細血管壁進入組織和器官。 氣體和蒸汽可以溶解在等離子體中。
血漿蛋白的總表面積約為 600 至 800km2 提供有毒物質的吸收。 白蛋白分子擁有約 109 個陽離子配體和 120 個陰離子配體供離子使用。 許多離子部分由白蛋白攜帶(例如,銅、鋅和鎘),二硝基甲酚和鄰甲酚、芳烴的硝基和鹵代衍生物以及酚類化合物也是如此。
球蛋白分子(α 和β)運輸毒物的小分子以及一些金屬離子(銅、鋅和鐵)和膠體顆粒。 纖維蛋白原對某些小分子表現出親和力。 許多類型的鍵可參與毒物與血漿蛋白的結合:范德華力、電荷吸引力、極性和非極性基團之間的締合、氫橋、共價鍵。
血漿脂蛋白運輸 PCB 等親脂性毒物。 其他血漿部分也用作運輸工具。 毒物對血漿蛋白的親和力表明它們在分佈過程中對組織和器官中的蛋白質具有親和力。
有機酸(乳酸、谷氨酰胺、檸檬酸)與某些有毒物質形成複合物。 鹼土和稀土,以及一些陽離子形式的重元素,也與有機含氧酸和氨基酸絡合。 所有這些複合物通常都是可擴散的,很容易分佈在組織和器官中。
血漿中的生理螯合劑如轉鐵蛋白和金屬硫蛋白與有機酸和氨基酸競爭陽離子形成穩定的螯合物。
可擴散的自由離子、一些複合物和一些自由分子很容易從血液中清除到組織和器官中。 離子和分子的自由部分與結合部分處於動態平衡。 血液中毒物的濃度將決定其分佈到組織和器官中的速度,或從組織和器官中轉移到血液中的速度。
有毒物質在機體中的分佈
人體可分為以下幾類 車廂. (1) 內臟,(2) 皮膚和肌肉,(3) 脂肪組織,(4) 結締組織和骨骼。 這種分類主要是根據血管(血液)灌注的程度按降序排列。 例如,僅佔總體重 12% 的內臟器官(包括大腦)吸收了約 75% 的總血容量。 另一方面,結締組織和骨骼(佔總體重的 15%)僅吸收總血量的 XNUMX%。
灌注良好的內部器官通常會在最短的時間內達到最高濃度的毒物,以及血液與該隔室之間的平衡。 灌注較少的組織吸收毒物的速度要慢得多,但由於灌注低,滯留率更高,停留時間更長(蓄積)。
三種成分對於毒物的細胞內分佈具有重要意義:各種組織和器官的細胞中水、脂質和蛋白質的含量。 上述隔室順序也緊隨其細胞中水含量的減少。 親水性毒物會更快地分佈到體液和含水量高的細胞,而親脂性毒物會分佈到脂質含量較高的細胞(脂肪組織)。
生物體具有一些屏障,這些屏障會削弱某些有毒物質(主要是親水性物質)對某些器官和組織的滲透,例如:
如前所述,血漿中只有游離形式的有毒物質(分子、離子、膠體)可用於滲透參與分佈的毛細血管壁。 該游離部分與結合部分處於動態平衡。 血液中有毒物質的濃度與其在器官和組織中的濃度處於動態平衡狀態,控制著它們的滯留(積累)或動員。
生物體的狀況、器官的功能狀態(特別是神經體液調節)、激素平衡和其他因素在分佈中發揮作用。
毒物在特定隔室中的滯留通常是暫時的,可能會重新分佈到其他組織中。 保留和積累是基於吸收率和消除率之間的差異。 在隔室中保留的持續時間由生物半衰期表示。 這是 50% 的毒物從組織或器官中清除並從生物體中重新分佈、轉移或消除的時間間隔。
生物轉化過程發生在分佈和保留在各種器官和組織中的過程中。 生物轉化產生更多極性、更親水的代謝物,這些代謝物更容易被消除。 親脂性毒物的低生物轉化率通常會導致其在隔室中積聚。
根據毒物在特定隔室中的親和力、主要保留和積累,可將毒物分為四大類:
在富含脂質的組織中積累
70公斤體重的“標准人”體內脂肪組織約佔體重的15%,隨著肥胖增加到50%。 然而,這種脂質部分分佈不均勻。 大腦 (CNS) 是一個富含脂質的器官,周圍神經被富含脂質的髓鞘和雪旺細胞包裹著。 所有這些組織都為親脂性毒物的積累提供了可能性。
許多具有合適能斯特分配係數的非電解質和非極性毒物將被分配到該隔間,以及許多有機溶劑(醇、醛、酮等)、氯代烴(包括有機氯殺蟲劑如滴滴涕)、一些惰性氣體(氡)等
脂肪組織由於其低血管化和較低的生物轉化率,會積累有毒物質。 由於缺乏毒性作用的靶標,這裡毒物的積累可能代表一種暫時的“中和”。 然而,由於有毒物質可能從該隔間動員回循環中,因此始終存在對生物體的潛在危險。
毒物在大腦 (CNS) 或周圍神經系統髓鞘富含脂質的組織中沉積是非常危險的。 神經毒物直接沉積在它們的目標旁邊。 保留在內分泌腺富含脂質的組織中的有毒物質會導致荷爾蒙失調。 儘管有血腦屏障,許多親脂性神經毒物仍會到達大腦 (CNS):麻醉劑、有機溶劑、殺蟲劑、四乙基鉛、有機汞等。
保留在網狀內皮系統中
在每個組織和器官中,一定比例的細胞專門從事吞噬活動,吞噬微生物、顆粒、膠體顆粒等。 該系統稱為網狀內皮系統 (RES),包括固定細胞和移動細胞(吞噬細胞)。 這些細胞以非活性形式存在。 上述微生物和顆粒的增加將激活細胞直至飽和點。
膠體形式的毒物將被器官和組織的 RES 捕獲。 分佈取決於膠體粒徑。 對於較大的顆粒,有利於在肝臟中的滯留。 對於較小的膠體顆粒,脾臟、骨髓和肝臟之間或多或少會出現均勻分佈。 從 RES 中清除膠體非常緩慢,儘管小顆粒的清除速度相對較快。
骨骼中的積累
大約有 60 種元素可被確定為促骨質元素或骨尋求者。
向骨性元素可分為三組:
一個標准人的骨骼佔總體重的 10% 到 15%,代表了一個巨大的潛在骨毒性物質儲存庫。 骨骼是一種高度專業化的組織,由 54% 的礦物質和 38% 的有機基質組成。 骨骼的礦物質基質是羥基磷灰石,Ca10(PO4)6(哦)2 ,其中 Ca 與 P 的比例約為 1.5 比 100。 可供吸附的礦物表面積約為XNUMXm2 每克骨。
骨骼骨骼的代謝活動可分為兩類:
在胎兒中,嬰幼兒的代謝骨(見“可用骨骼”)幾乎佔骨骼的 100%。 隨著年齡的增長,這個代謝骨的百分比會降低。 暴露期間毒物的摻入出現在代謝骨和更緩慢的周轉隔室中。
有毒物質以兩種方式進入骨骼:
離子交換反應
骨礦物質羥基磷灰石代表了一個複雜的離子交換系統。 鈣陽離子可以被各種陽離子交換。 骨中存在的陰離子也可以被陰離子交換:磷酸鹽與檸檬酸鹽和碳酸鹽,羥基與氟。 不可交換的離子可以吸附在礦物表面。 當礦物質中含有有毒離子時,一層新的礦物質會覆蓋礦物質表面,將有毒物質埋入骨骼結構中。 離子交換是一個可逆過程,取決於離子濃度、pH 值和流體體積。 因此,例如,膳食鈣的增加可能會減少有毒離子在礦物質晶格中的沉積。 已經提到,儘管離子交換仍在繼續,但隨著年齡的增長,代謝骨的百分比會降低。 隨著年齡的增長,會發生骨礦物質吸收,骨密度實際上會降低。 此時,骨骼中的有毒物質可能會釋放出來(例如,鉛)。
骨礦物質中約有30%的離子結合鬆散,可以交換,被天然螯合劑捕獲並排出體外,生物半衰期為15天。 另外 70% 的綁定更牢固。 該部分的動員和排泄顯示生物半衰期為 2.5 年或更長,具體取決於骨骼類型(重塑過程)。
螯合劑(Ca-EDTA、青黴胺、BAL等)可以調動相當數量的一些重金屬,使其在尿液中的排泄量大大增加。
膠體吸附
膠體顆粒以薄膜形式吸附在礦物表面(100m2 每克)通過范德華力或化學吸附。 礦物質表面的這層膠體被下一層形成的礦物質所覆蓋,毒物更多地埋藏在骨骼結構中。 動員和消除的速度取決於重塑過程。
堆積在頭髮和指甲中
頭髮和指甲含有角蛋白,其巰基能夠螯合金屬陽離子,如汞和鉛。
毒物在細胞內的分佈
最近,有毒物質,尤其是一些重金屬,在組織和器官細胞內的分佈變得很重要。 使用超速離心技術,可以分離細胞的各個部分以確定它們的金屬離子和其他毒物的含量。
動物研究表明,一些金屬離子在滲入細胞後會與一種特定的蛋白質金屬硫蛋白結合。 這種低分子量蛋白質存在於肝臟、腎臟和其他器官和組織的細胞中。 它的巰基每個分子可以結合六個離子。 增加金屬離子的存在會誘導這種蛋白質的生物合成。 鎘離子是最有效的誘導劑。 金屬硫蛋白還用於維持重要銅離子和鋅離子的穩態。 金屬硫蛋白可以結合鋅、銅、鎘、汞、鉍、金、鈷等陽離子。
生物轉化和消除有毒物質
毒物在各種組織和器官的細胞中滯留期間,暴露於可以生物轉化(代謝)它們的酶,產生代謝物。 有許多途徑可消除毒物和/或代謝物:通過肺部呼出的空氣、通過腎臟通過尿液、通過胃腸道通過膽汁、通過皮膚通過汗液、通過口腔粘膜通過唾液、通過乳汁通過口腔乳腺,以及通過正常生長和細胞更新的頭髮和指甲。
吸收毒物的消除取決於進入的門戶。 在肺部,吸收/解吸過程立即開始,有毒物質通過呼出的空氣部分消除。 經其他進入途徑吸收的毒物的消除時間較長,經血液運輸後開始,最終經分佈和生物轉化完成。 在吸收過程中,血液中和組織器官中的毒物濃度之間存在平衡。 排泄降低了有毒物質的血液濃度,並可能導致有毒物質從組織轉移到血液中。
許多因素會影響有毒物質及其代謝物從體內的消除速度:
在這裡,我們區分兩組隔間:(1) 快速交換系統— 在這些隔室中,毒物的組織濃度與血液中的濃度相似; (2) 的 慢交換系統,由於結合和積累,組織中的毒物濃度高於血液——脂肪組織、骨骼和腎臟可以暫時保留一些毒物,例如砷和鋅。
一種毒物可以通過兩種或多種排泄途徑同時排泄。 然而,通常一條路線占主導地位。
科學家們正在開發描述特定毒物排泄的數學模型。 這些模型基於一個或兩個隔室(交換系統)、生物轉化等的運動。
通過肺部呼出的空氣消除
對於具有高揮發性的有毒物質(例如,有機溶劑),通過肺部消除(解吸)是典型的。 在血液中溶解度低的氣體和蒸汽將通過這種方式快速消除,而血液溶解度高的毒物將通過其他途徑消除。
被 GIT 或皮膚吸收的有機溶劑如果具有足夠的蒸氣壓,則在每次血液通過肺部時通過呼出的空氣部分排出體外。 用於疑似醉酒司機的酒精測試就是基於這一事實。 呼出空氣中的 CO 濃度與 CO-Hb 血液含量處於平衡狀態。 放射性氣體氡由於累積在骨骼中的鐳衰變而出現在呼出的空氣中。
與暴露後時間相關的呼出氣體消除有毒物質通常用三相曲線表示。 第一階段代表從血液中消除毒物,顯示出較短的半衰期。 第二個較慢的階段表示由於血液與組織和器官的交換(快速交換系統)而導致的消除。 第三,非常緩慢的階段是由於血液與脂肪組織和骨骼的交換。 如果此類隔間中未積聚有毒物質,則曲線將為兩相。 在某些情況下,四相曲線也是可能的。
暴露後時期呼出空氣中氣體和蒸汽的測定有時用於評估工人的暴露情況。
腎排泄
腎臟是專門排泄大量水溶性毒物和代謝物的器官,維持機體的穩態。 每個腎臟擁有大約一百萬個能夠進行排泄的腎單位。 腎臟排泄是一個非常複雜的事件,包含三種不同的機制:
毒物通過腎臟排泄到尿液取決於能斯特分配係數、解離常數和尿液 pH 值、分子大小和形狀、代謝為更親水的代謝物的速率以及腎臟的健康狀況。
毒物或其代謝物的腎排泄動力學可以用兩相、三相或四相排泄曲線表示,這取決於特定毒物在不同身體隔室中的分佈,與血液的交換率不同。
唾液
一些藥物和金屬離子可以通過唾液從口腔粘膜排出體外——例如,鉛(“鉛線”)、汞、砷、銅,以及溴化物、碘化物、乙醇、生物鹼等。 然後有毒物質被吞嚥,到達胃腸道,在那裡它們可以被糞便重新吸收或消除。
汗
許多非電解質可以通過汗液通過皮膚部分排出:乙醇、丙酮、酚類、二硫化碳和氯化碳氫化合物。
奶
許多金屬、有機溶劑和一些有機氯殺蟲劑 (DDT) 通過乳腺分泌到母乳中。 該途徑可能對哺乳嬰兒構成危險。
美髮護理
毛髮分析可用作某些生理物質體內平衡的指標。 也可以通過這種生物測定來評估對某些有毒物質的暴露,尤其是重金屬。
可以通過以下方式增加體內有毒物質的消除:
曝光測定
血液、呼出氣體、尿液、汗液、糞便和毛髮中毒物和代謝物的測定越來越多地用於評估人體暴露(暴露試驗)和/或評估中毒程度。 因此,最近建立了生物暴露限值(生物 MAC 值、生物暴露指數 - BEI)。 這些生物測定顯示生物體的“內部暴露”,即身體在工作和生活環境中通過所有入口的總暴露(參見“毒理學測試方法:生物標誌物”)。
多重曝光的綜合效應
人們在工作和/或生活環境中通常同時或連續暴露於各種物理和化學因素。 還要考慮到一些人使用藥物、吸煙、飲酒和含有添加劑的食物等。 這意味著通常會發生多重曝光。 物理和化學試劑可以在毒物動力學和/或毒物動力學過程的每個步驟中相互作用,產生三種可能的影響:
然而,關於聯合效應的研究很少。 由於各種因素和代理的結合,這種研究非常複雜。
我們可以得出結論,當人體同時或連續接觸兩種或多種毒物時,有必要考慮某些聯合效應的可能性,這些效應可以增加或減少毒代動力學過程的速率。
鋁、銻、無機砷、鈹、鎘、鉻、鈷、鉛、烷基鉛、金屬汞及其鹽類、有機汞化合物、鎳、硒、釩等有毒金屬和有機金屬化合物,長期以來一直被認為是有害物質。對暴露人員構成潛在的健康風險。 在某些情況下,流行病學研究對職業暴露工人的內部劑量與由此產生的影響/反應之間的關係進行了研究,從而允許提出基於健康的生物學限值(見表 1)。
表 1. 金屬:美國政府工業衛生學家會議 (ACGIH)、德國研究聯合會 (DFG) 以及 Lauwerys 和 Hoet(L 和 H)提出的參考值和生物限值
金屬 |
樣本 |
參數支持1 價值觀* |
ACGIH (BEI) 限制2 |
DFG(BAT)限制3 |
L 和 H 限制4 (TMPC) |
鋁 |
血清/血漿 尿 |
<1 微克/100 毫升 <30微克/克 |
200 微克/升(班次結束) |
150 μg/g(班次結束) |
|
銻 |
尿 |
<1微克/克 |
35 μg/g(班次結束) |
||
砷 |
尿液(無機砷和甲基化代謝物的總和) |
<10微克/克 |
50 μg/g(工作週結束時) |
50 μg/g(如果 TWA:0.05 mg/m3 ); 30 μg/g(如果 TWA:0.01 mg/m3 ) (班次結束) |
|
鈹 |
尿 |
<2微克/克 |
|||
鎘 |
血 尿 |
<0.5 微克/100 毫升 <2微克/克 |
0.5 微克/100 毫升 5微克/克 |
1.5 微克/100 毫升 15 微克/升 |
0.5 微克/100 毫升 5微克/克 |
鉻 (可溶性化合物) |
血清/血漿 尿 |
<0.05 微克/100 毫升 <5微克/克 |
30 μg/g(輪班結束、工作週結束); 10 μg/g(輪班期間增加) |
30 μg/g(班次結束) |
|
鈷 |
血清/血漿 血 尿 |
<0.05 微克/100 毫升 <0.2 微克/100 毫升 <2微克/克 |
0.1 微克/100 毫升(輪班結束,工作週結束) 15 微克/升(輪班結束,工作週結束) |
0.5 微克/100 毫升(EKA)** 60 微克/升(EKA)** |
30 μg/g(輪班結束,工作週結束) |
領導 |
血液(鉛) 血液中的 ZPP 尿液(鉛) ALA 尿液 |
<25 微克/100 毫升 <40 微克/100 毫升血液 <2.5微克/克血紅蛋白 <50微克/克 <4.5 毫克/克 |
30 μg/100 ml(不重要) |
女性 <45 歲: 30 微克/100 毫升 男性:70 微克/100 毫升 女性 <45 歲: 6毫克/升; 男性:15 毫克/升 |
40 微克/100 毫升 40 微克/100 毫升血液或 3 微克/克 Hb 50微克/克 5 毫克/克 |
錳 |
血 尿 |
<1 微克/100 毫升 <3微克/克 |
|||
無機汞 |
血 尿 |
<1 微克/100 毫升 <5微克/克 |
1.5 微克/100 毫升(輪班結束,工作週結束) 35 微克/克(班前) |
5 微克/100 毫升 200 微克/升 |
2 微克/100 毫升(輪班結束) 50 μg/g(班次結束) |
鎳 (可溶性化合物) |
血清/血漿 尿 |
<0.05 微克/100 毫升 <2微克/克 |
45 微克/升(EKA)** |
30微克/克 |
|
硒 |
血清/血漿 尿 |
<15 微克/100 毫升 <25微克/克 |
|||
釩 |
血清/血漿 血 尿 |
<0.2 微克/100 毫升 <0.1 微克/100 毫升 <1微克/克 |
70 微克/克肌酐 |
50微克/克 |
* 尿液值是每克肌酐。
** EKA = 致癌物質的暴露當量。
1 對 Lauwerys 和 Hoet 1993 進行了一些修改。
2 來自 ACGIH 1996-97。
3 來自 DFG 1996。
4 暫定最大允許濃度 (TMPC) 取自 Lauwerys 和 Hoet 1993。
尋求對生物材料中金屬的精確和準確測量的一個問題是感興趣的金屬物質通常以非常低的水平存在於介質中。 當生物監測包括取樣和分析尿液時,通常情況下,通常是在“現場”樣本上進行; 因此,通常建議對尿液稀釋結果進行校正。 每克肌酐的結果表達是最常用的標準化方法。 對過於稀釋或過於濃縮的尿液樣本進行的分析不可靠,應重複進行。
鋁
在工業中,工人可能通過吸入接觸到無機鋁化合物,也可能通過攝入含鋁粉塵接觸到無機鋁化合物。 鋁通過口服途徑吸收很差,但同時攝入檸檬酸鹽會增加其吸收。 沉積在肺部的鋁的吸收率未知; 生物利用度可能取決於顆粒的物理化學特性。 尿液是吸收的鋁的主要排泄途徑。 血清和尿液中鋁的濃度取決於近期接觸強度和體內鋁負荷。 在非職業暴露的人群中,血清中的鋁濃度通常低於 1 微克/100 毫升,尿液中的鋁濃度很少超過 30 微克/克肌酐。 在腎功能正常的受試者中,鋁的尿液排泄是比其在血清/血漿中的濃度更敏感的鋁暴露指標。
焊工的數據表明,尿液中鋁排泄的動力學涉及兩個步驟的機制,第一個步驟的生物半衰期約為 20 小時。 在接觸多年的工人中,體內會發生一定程度的金屬蓄積,血清和尿液中的鋁濃度也會受到體內鋁負荷的影響。 鋁儲存在身體的幾個隔室中,多年來以不同的速率從這些隔室中排出。 在患有腎功能不全的患者中也發現了鋁在體內(骨骼、肝臟、大腦)的大量積累。 當接受透析的患者的血清鋁濃度長期超過 100 μg/20 ml 時,他們有發生骨毒性和/或腦病的風險,但在更低的濃度下就有可能檢測到毒性跡象。 歐共體委員會建議,為防止鋁中毒,血漿中鋁的濃度不得超過 100 微克/10 毫升; 高於 100 微克/6 毫升的水平應導致監測頻率和健康監測的增加,濃度超過 100 微克/XNUMX 毫升應被視為鋁負荷過度累積的證據。
銻
無機銻可經食入或吸入進入機體,但吸收率未知。 吸收的五價化合物主要通過尿液和三價化合物通過糞便排出體外。 長期接觸後可能會保留一些銻化合物。 血清和尿液中銻的正常濃度可能分別低於 0.1 μg/100 ml 和 1 μg/g 肌酐。
對暴露於五價銻的工人的初步研究表明,時間加權平均暴露量為 0.5 mg/m3 會導致輪班期間尿銻濃度增加 35 微克/克肌酐。
無機砷
無機砷可通過胃腸道和呼吸道進入機體。 吸收的砷主要以原形或甲基化後通過腎臟排出。 無機砷也以穀胱甘肽複合物的形式在膽汁中排出。
單次口服接觸低劑量砷酸鹽後,給藥劑量的 25% 和 45% 分別在 XNUMX 天和 XNUMX 天內通過尿液排泄。
接觸無機三價或五價砷後,尿液排泄物包括 10% 至 20% 的無機砷、10% 至 20% 的單甲基胂酸和 60% 至 80% 的二甲胂酸。 職業接觸無機砷後,尿液中砷形態的比例取決於採樣時間。
海洋生物中的有機砷也很容易被胃腸道吸收,但大部分以原形排出體外。
砷的長期毒性作用(包括對基因的毒性作用)主要源於接觸無機砷。 因此,生物監測旨在評估無機砷化合物的暴露情況。 為此,無機砷(Asi)、單甲基胂酸 (MMA) 和二甲胂酸 (DMA) 是首選方法。 然而,由於食用海鮮仍可能影響DMA的排泄率,因此被測工人在尿液收集前48小時內應避免食用海鮮。
對於非職業接觸無機砷且近期未食用海洋生物的人,這三種砷的總和通常不超過 10 微克/克尿肌酐。 在飲用水含有大量砷的地理區域可以找到更高的值。
據估計,在不食用海鮮的情況下,時間加權平均暴露量為 50 和 200 微克/立方米3 無機砷導致代謝物總和的平均尿液濃度(Asi, MMA, DMA) 在班後尿樣中的肌酐含量分別為 54 和 88 μg/g。
在接觸溶解度較低的無機砷化合物(例如砷化鎵)的情況下,尿液中砷的測定將反映吸收的量,而不是輸送到身體(肺、胃腸道)的總劑量。
頭髮中的砷含量是頭髮生長期吸收無機砷量的一個很好的指標。 海洋來源的有機砷在毛髮中的吸收程度似乎不如無機砷。 沿頭髮長度測定砷濃度可以提供有關接觸時間和接觸時間長短的有價值的信息。 但是,當環境空氣被砷污染時,不推薦測定頭髮中的砷,因為無法區分內源性砷和外部沉積在頭髮上的砷。 頭髮中的砷含量通常低於 1 mg/kg。 指甲中的砷與頭髮中的砷具有相同的意義。
與尿液水平一樣,血砷水平可能反映了最近吸收的砷量,但砷暴露強度與其在血液中的濃度之間的關係尚未得到評估。
鈹
吸入是職業暴露人員吸收鈹的主要途徑。 長期接觸會導致肺組織和骨骼(最終儲存部位)中儲存大量鈹。 吸收的鈹主要通過尿液排出,只有少量通過糞便排出。
可以確定血液和尿液中的鈹含量,但目前這些分析只能用作定性測試以確認是否接觸過這種金屬,因為尚不清楚血液和尿液中鈹的濃度在多大程度上可能受到最近的影響暴露和已經儲存在體內的量。 此外,很難解釋關於接觸工人鈹排泄量的有限公開數據,因為通常沒有充分描述外部接觸的特徵,而且分析方法具有不同的靈敏度和精度。 鈹的正常尿液和血清水平可能低於
分別為 2 微克/克肌酐和 0.03 微克/100 毫升。
然而,發現尿液中鈹濃度正常並不足以排除過去接觸鈹的可能性。 事實上,工人中並不總是發現鈹排泄增加,即使他們過去曾接觸過鈹並因此發展為肺肉芽腫病,這是一種以多發性肉芽腫為特徵的疾病,即炎性組織結節,發現於肺。
鎘
在職業環境中,鎘的吸收主要通過吸入發生。 然而,胃腸道吸收可能顯著增加鎘的內劑量。 鎘的一個重要特性是其在體內的生物半衰期長,超過
10年。 在組織中,鎘主要與金屬硫蛋白結合。 在血液中,它主要與紅細胞結合。 鑑於鎘的積累特性,任何長期接觸鎘的人群的生物監測計劃都應嘗試評估當前和綜合接觸。
通過中子活化,目前可以進行 体内 測量在主要儲存部位、腎臟和肝臟中累積的鎘量。 然而,這些技術並不常規使用。 迄今為止,在工業工人的健康監測或對一般人群的大規模研究中,通常通過測量尿液和血液中的金屬來間接評估鎘的暴露情況。
鎘在人體中作用的詳細動力學尚未完全闡明,但出於實際目的,可以就血液和尿液中鎘的重要性得出以下結論。 在新暴露的工人中,血液中的鎘含量逐漸增加,並在四到六個月後達到與暴露強度相對應的濃度。 對於長期持續接觸鎘的人,血液中的鎘濃度主要反映最近幾個月的平均攝入量。 體內鎘負荷對血液中鎘水平的相對影響對於累積大量鎘並已脫離接觸的人可能更為重要。 停止接觸後,血液中的鎘含量下降相對較快,最初的半衰期為兩到三個月。 然而,根據身體負擔,水平可能仍然高於對照受試者。 幾項對人類和動物的研究表明,尿液中的鎘水平可以解釋如下:在沒有急性過量接觸鎘的情況下,只要腎皮質的儲存能力不超過或鎘誘發的腎病已經發生尚未發生,尿液中的鎘含量會隨著腎臟中儲存的鎘量的增加而逐漸增加。 在這種主要存在於一般人群和適度接觸鎘的工人中的情況下,尿鎘和腎臟中的鎘之間存在顯著相關性。 如果過量接觸鎘,機體中的鎘結合位點會逐漸飽和,儘管持續接觸,但腎皮質中的鎘濃度會趨於穩定。
從這個階段開始,吸收的鎘不能進一步保留在該器官中,而是迅速從尿液中排出。 那麼在這個階段,尿鎘的濃度受身體負荷和近期攝入量的影響。 如果持續暴露,一些受試者可能會出現腎損傷,由於儲存在腎臟中的鎘的釋放和循環中鎘的重吸收抑制,這會導致尿鎘進一步增加。 然而,在一次急性暴露後,尿液中的鎘含量可能會迅速而短暫地升高,而不會反映出身體負荷的增加。
最近的研究表明,尿液中的金屬硫蛋白具有相同的生物學意義。 已觀察到金屬硫蛋白和鎘的尿液濃度之間存在良好的相關性,與暴露強度和腎功能狀態無關。
血液和尿液中鎘的正常含量通常低於 0.5 微克/100 毫升,並且
分別為 2 μg/g 肌酐。 他們在吸煙者中比在不吸煙者中更高。 對於長期接觸鎘的工人,當尿鎘水平不超過 10 微克/克肌酐時,腎功能損害的風險可以忽略不計。 應防止鎘在體內累積,從而導致尿液排泄量超過此水平。 然而,一些數據表明某些腎臟標誌物(其健康意義尚不清楚)可能會因尿鎘值在 3 至 5 μg/g 肌酐之間而變得異常,因此提出 5 μg/g 肌酐的生物學下限值似乎是合理的. 對於血液,建議長期接觸的生物限值為 0.5 微克/100 毫升。 然而,對於通過食物或煙草接觸鎘的普通人群或通常腎功能下降的老年人,腎皮質的臨界水平可能較低。
鉻
鉻的毒性主要歸因於其六價化合物。 六價化合物的吸收相對高於三價化合物的吸收。 消除主要通過尿液進行。
對於非職業接觸鉻的人,血清和尿液中的鉻濃度通常分別不超過 0.05 微克/100 毫升和 2 微克/克肌酐。 最近接觸可溶性六價鉻鹽(例如,在電鍍工和不銹鋼焊工中)可以通過在輪班結束時監測尿液中的鉻含量來評估。 幾位作者進行的研究表明以下關係:TWA 暴露為 0.025 或 0.05 mg/m3 六價鉻與暴露期結束時的平均濃度分別為 15 或 30 微克/克肌酐相關。 這種關係僅在群體基礎上有效。 暴露於 0.025 mg/m 之後3 六價鉻,95% 置信下限值約為 5 微克/克肌酐。 另一項針對不銹鋼焊工的研究發現,尿液中的鉻濃度約為 40 微克/升,相當於平均暴露於 0.1 毫克/立方米3 三氧化鉻。
六價鉻很容易穿過細胞膜,但一旦進入細胞,就會被還原為三價鉻。 紅細胞中的鉻濃度可能是紅細胞壽命期間六價鉻暴露強度的指標,但這不適用於三價鉻。
監測尿液中的鉻在多大程度上對健康風險評估有用仍有待評估。
鈷
一旦通過吸入和一定程度上通過口服途徑吸收,鈷(生物半衰期為幾天)主要隨尿液排出。 接觸可溶性鈷化合物會導致血液和尿液中的鈷濃度增加。
血液和尿液中鈷的濃度主要受近期接觸的影響。 在非職業暴露對像中,尿鈷通常低於 2 微克/克肌酐,血清/血漿鈷低於 0.05 微克/100 毫升。
對於 0.1 mg/m 的 TWA 暴露3 和 0.05 毫克/米3,據報導,平均尿水平分別為約 30 至 75 μg/l 和 30 至 40 μg/l(使用輪班結束樣本)。 採樣時間很重要,因為在工作週期間尿液中的鈷含量會逐漸增加。
在煉油廠接觸鈷氧化物、鈷鹽或鈷金屬粉末的工人,TWA 為 0.05 mg/m3 已發現導致周一和周五輪班結束時收集的尿液中鈷的平均濃度分別為 33 和 46 微克/克肌酐。
領導
無機鉛是一種被肺部和胃腸道吸收的累積毒素,顯然是研究最廣泛的金屬; 因此,在所有金屬污染物中,通過生物方法評估近期接觸或身體負荷的方法的可靠性對於鉛來說是最高的。
在穩態暴露情況下,全血中的鉛被認為是軟組織中鉛濃度的最佳指標,因此也是近期暴露的最佳指標。 然而,隨著鉛暴露水平的增加,血鉛水平 (Pb-B) 的增加逐漸變小。 當職業暴露時間延長時,停止暴露不一定與 Pb-B 恢復到暴露前(背景)值有關,因為鉛會從組織庫中持續釋放。 正常血鉛和尿鉛水平通常分別低於 20 微克/100 毫升和 50 微克/克肌酐。 這些水平可能受受試者的飲食習慣和居住地的影響。 世界衛生組織建議成年男性工人的最大個體血鉛濃度為 40 微克/100 毫升,育齡婦女為 30 微克/100 毫升。 在兒童中,較低的血鉛濃度與對中樞神經系統的不利影響有關。 尿液中的鉛含量隨著 Pb-B 的增加呈指數增加,在穩態情況下主要反映近期暴露。
使用螯合劑(例如 CaEDTA)後從尿液中排出的鉛量反映了可移動的鉛庫。 在對照受試者中,靜脈注射 24 克 EDTA 後 600 小時內從尿液中排出的鉛量通常不超過 XNUMX 微克。 似乎在持續暴露下,可螯合鉛值主要反映血液和軟組織鉛庫,只有一小部分來自骨骼。
已經開發出一種用於測量骨骼(指骨、脛骨、跟骨、椎骨)中鉛濃度的 X 射線熒光技術,但目前該技術的檢測限度限制了其在職業暴露人員中的使用。
頭髮中鉛的測定已被提議作為評估可移動鉛庫的方法。 然而,在職業環境中,很難區分內源性摻入頭髮的鉛和簡單吸附在頭髮表面的鉛。
乳牙(乳牙)牙髓周圍牙本質中鉛濃度的測定已被用於估計兒童早期的鉛接觸情況。
反映鉛對生物過程的干擾的參數也可用於評估鉛暴露強度。 目前使用的生物學參數是尿液中的糞卟啉(COPRO-U)、尿液中的δ-氨基乙酰丙酸(ALA-U)、紅細胞原卟啉(EP,或鋅原卟啉)、δ-氨基乙酰丙酸脫水酶(ALA-D)、和紅細胞中的嘧啶 5'-核苷酸酶 (P5N)。 在穩態情況下,這些參數的變化與血鉛水平呈正相關(COPRO-U、ALA-U、EP)或負相關(ALA-D、P5N)。 當血液中的鉛濃度達到約 40 μg/100 ml 時,COPRO(主要是 III 異構體)和 ALA 的尿排泄量開始增加。 當血鉛水平在男性中約為 35 μg/100 ml,在女性中約為 25 μg/100 ml 時,紅細胞原卟啉開始顯著增加。 職業性鉛接觸終止後,紅細胞原卟啉的升高程度與目前血液中的鉛水平不成比例。 在這種情況下,EP 水平與尿液中排泄的可螯合鉛量的相關性比與血液中鉛的相關性更好。
輕微的鐵缺乏也會導致紅細胞中原卟啉濃度升高。 紅細胞酶 ALA-D 和 P5N 對鉛的抑製作用非常敏感。 在血鉛水平為 10 至 40 微克/100 毫升的範圍內,兩種酶的活性與血鉛之間存在密切的負相關關係。
烷基鉛
在一些國家,四乙基鉛和四甲基鉛用作汽車燃料中的抗爆劑。 血液中的鉛不是四烷基鉛暴露的良好指標,而尿液中的鉛似乎可用於評估過度暴露的風險。
錳
在職業環境中,錳主要通過肺部進入人體; 通過胃腸道的吸收很低,可能取決於穩態機制。 錳通過膽汁消除,只有少量隨尿液排出。
尿液、血液和血清或血漿中錳的正常濃度通常分別低於 3 μg/g 肌酐、1 μg/100 ml 和 0.1 μg/100 ml。
看來,就個人而言,血液中的錳和尿液中的錳都與外部暴露參數無關。
生物材料中的錳濃度與慢性錳中毒的嚴重程度之間顯然沒有直接關係。 有可能,在職業接觸錳後,可能已經在接近正常值的生物學水平上檢測到早期對中樞神經系統的不良影響。
金屬汞及其無機鹽
吸入是吸收金屬汞的主要途徑。 金屬汞的胃腸道吸收可以忽略不計。 無機汞鹽可通過肺部(吸入無機汞氣溶膠)以及胃腸道吸收。 金屬汞及其無機鹽可能被皮膚吸收。
汞的生物半衰期在腎臟中約為兩個月,但在中樞神經系統中要長得多。
無機汞主要隨糞便和尿液排出體外。 少量通過唾液腺、淚腺和汗腺排出體外。 在暴露於汞蒸氣後的幾個小時內,也可以在呼出的空氣中檢測到汞。 在慢性接觸條件下,至少在群體基礎上,最近接觸汞蒸氣的強度與血液或尿液中的汞濃度之間存在關係。 早期調查使用靜態樣本監測一般工作室空氣,結果表明汞-空氣 (Hg-air) 的平均濃度為 100 微克/立方米3 對應於血液 (Hg–B) 和尿液 (Hg–U) 中的平均汞含量分別為 6 μg Hg/100 ml 和 200 至 260 μg/l。 最近的觀察,特別是那些評估靠近工人呼吸道的外部微環境的貢獻的觀察表明,空氣(μg/m3)/尿(μg/g肌酐)/血(μg/100ml)汞的關係約為1/1.2/0.045。 對接觸汞蒸氣的工人進行的幾項流行病學研究表明,對於長期接觸,Hg–U 和 Hg–B 的臨界影響水平分別約為 50 μg/g 肌酐和 2 μg/100 ml。
然而,最近的一些研究似乎表明,在低於 50 微克/克肌酐的尿汞水平下,已經可以觀察到對中樞神經系統或腎臟產生不利影響的跡象。
正常的尿液和血液水平通常分別低於 5 微克/克肌酐和 1 微克/100 毫升。 這些值可能會受到食用魚類和牙齒中汞合金填充物數量的影響。
有機汞化合物
有機汞化合物很容易被所有途徑吸收。 在血液中,它們主要存在於紅細胞中(約 90%)。 然而,必須區分非常穩定且抗生物轉化的短鏈烷基化合物(主要是甲基汞)和釋放無機汞的芳基或烷氧基烷基衍生物 体内. 對於後一種化合物,血液和尿液中的汞濃度可能表明接觸強度。
在穩態條件下,全血和頭髮中的汞與甲基汞的身體負荷和甲基汞中毒跡象的風險相關。 對於長期接觸烷基汞的人,當血液和頭髮中的汞含量分別超過 20 微克/100 毫升和 50 微克/克時,可能會出現最早的中毒跡象(感覺異常、感覺障礙)。
鎳
鎳不是累積性毒素,幾乎所有被吸收的量都主要通過尿液排出體外,生物半衰期為 17 至 39 小時。 在非職業暴露對像中,鎳的尿液和血漿濃度通常分別低於 2 微克/克肌酐和 0.05 微克/100 毫升。
血漿和尿液中的鎳濃度是近期接觸金屬鎳及其可溶性化合物的良好指標(例如,在鎳電鍍或鎳電池生產過程中)。 正常範圍內的值通常表示不顯著的暴露,增加的值表示過度暴露。
對於接觸可溶性鎳化合物的工人,尿液中鎳的生物限值暫定為 30 μg/g 肌酐(輪班結束時)。
在接觸微溶或不溶性鎳化合物的工人中,體液中含量的增加通常表明肺部儲存的量被顯著吸收或逐漸釋放; 然而,大量的鎳可能會沉積在呼吸道(鼻腔、肺)中,而其血漿或尿液濃度不會顯著升高。 因此,必須謹慎解釋“正常”值,並不一定表示沒有健康風險。
硒
硒是人體必需的微量元素。 可溶性硒化合物似乎很容易通過肺部和胃腸道吸收。 硒主要通過尿液排出,但當暴露量非常高時,它也可以作為二甲基硒化物蒸氣從呼出的空氣中排出。 血清和尿液中的正常硒濃度取決於每日攝入量,世界不同地區的攝入量可能有很大差異,但通常分別低於 15 μg/100 ml 和 25 μg/g 肌酐。 尿液中硒的濃度主要是近期暴露的反映。 暴露強度與尿液中硒濃度之間的關係尚未確定。
似乎血漿(或血清)和尿液中的濃度主要反映了短期暴露,而紅細胞中的硒含量更多地反映了長期暴露。
測量血液或尿液中的硒可以提供有關硒狀態的一些信息。 目前,它更常用於檢測缺陷而不是過度暴露。 由於關於長期接觸硒的健康風險以及潛在健康風險與生物介質水平之間關係的可用數據太有限,因此無法提出生物學閾值。
釩
在工業上,釩主要通過肺途徑被吸收。 口服吸收似乎很低(低於 1%)。 釩以約 20 至 40 小時的生物半衰期隨尿液排出,少量隨糞便排出。 尿液中的釩似乎是近期暴露的良好指標,但攝取量與尿液中釩水平之間的關係尚未充分確定。 有人建議,班後和班前尿液中釩濃度的差異可以評估工作日的暴露情況,而停止暴露兩天后(星期一早上)的尿液釩含量將反映金屬在體內的積累. 在非職業接觸者中,尿液中的釩濃度通常低於 1 微克/克肌酐。 尿液中釩的暫定生物學限值為 50 μg/g 肌酐(班次結束)。
起源
人體工程學領域的標準化歷史相對較短。 它始於 1970 年代初,當時第一個委員會在國家層面成立(例如,在德國標準化機構 DIN 內),並在 ISO(國際標準化組織)TC 成立後繼續在國際層面上發展(技術委員會)159 “人體工程學”,1975 年。同時,人體工程學標準化也在區域層面進行,例如,在 CEN 的歐洲層面(歐洲標準化委員會),於 122 年成立了 TC 1987“人體工程學”。後者委員會的存在強調了這樣一個事實,即建立人體工程學知識和原則標準化委員會的重要原因之一可以在法律(和準法律)中找到法規,特別是有關安全和健康的法規,要求在產品和工作系統的設計中應用人體工程學原理和發現。 要求應用公認的人體工程學發現的國家法律是 1970 年成立德國人體工程學委員會的原因,而歐洲指令,尤其是機械指令(與安全標準有關)負責在歐洲建立人體工程學委員會等級。 由於法律法規通常不會、不能也不應該非常具體,因此指定應應用哪些人體工程學原理和發現的任務已交給或由人體工程學標準化委員會承擔。 特別是在歐洲層面,可以認識到人體工程學標準化有助於提供廣泛且可比較的機械安全條件,從而消除歐洲大陸內部機械自由貿易的障礙。
展望
因此,人體工程學標準化始於強大的 保護的,雖然是預防性的,但正在製定人體工程學標準,目的是保護工人免受不同健康保護水平的不利影響。 因此,出於以下目的製定了人體工程學標準:
另一方面,國際標準化與立法並沒有那麼緊密地結合在一起,它也總是試圖在製定標準的方向上開闢一個視角,這將超越預防和保護免受不利影響(例如,通過指定最小/最大值),而不是 主動 提供最佳工作條件,以促進工人的福祉和個人發展,以及工作系統的有效性、效率、可靠性和生產力。
從這一點可以看出,人體工程學,尤其是人體工程學標準化,具有截然不同的社會和政治維度。 儘管有關安全和健康的保護性方法已為各級標準化所涉及的各方(雇主、工會、行政部門和人體工程學專家)普遍接受並達成一致,但積極主動的方法並沒有以同樣的方式被所有各方平等接受. 這可能是由於這樣的事實,特別是在立法要求應用人體工程學原則(並因此明確或隱含地應用人體工程學標準)的情況下,一些當事方認為此類標準可能會限制他們的行動或談判自由。 由於國際標準不那麼引人注目(將它們轉化為國家標準的主體由國家標準化委員會自行決定),在國際人體工程學標準化水平上,積極主動的方法得到了最深入的發展。
事實上,某些法規確實會限制其適用對象的自由裁量權,這會阻礙某些領域的標準化,例如與單一歐洲法案第 118a 條下的歐洲指令有關的有關安全和健康的使用和在工作場所操作機器,以及工作系統和工作場所設計的設計。 另一方面,根據第 100a 條發布的指令,涉及歐盟 (EU) 內機械自由貿易的機械設計安全和健康,歐洲人體工程學標準化由歐盟委員會強制執行。
然而,從人體工程學的角度來看,很難理解為什麼機械設計中的人體工程學應該不同於工作系統中機械的使用和操作。 因此,希望在未來放棄這種區別,因為它似乎對開發一致的人體工程學標準體係不利而不是有益。
人體工程學標準的類型
第一個制定的國際人體工程學標準(基於德國 DIN 國家標準)是 ISO 6385,“工作系統設計中的人體工程學原理”,於 1981 年發布。它是人體工程學標準系列的基本標準,並設定了標準階段,隨後定義基本概念並說明工作系統人體工程學設計的一般原則,包括任務、工具、機械、工作站、工作空間、工作環境和工作組織。 這個正在修訂的國際標準是 指導標準, 因此提供了要遵循的準則。 但是,它沒有提供必須滿足的技術或物理規格。 這些可以在不同類型的標準中找到,即 規格標準,例如,那些關於人體測量學或熱條件的。 兩種類型的標準都有不同的功能。 雖然指導標準 打算向用戶展示“做什麼和如何做”,並指出必須或應該遵守的原則,例如,關於腦力負荷,規範標準為用戶提供有關安全距離或測量程序的詳細信息,例如,必須滿足的條件,以及可以通過特定程序測試對這些規定的遵守情況。 這對於指南標準並不總是可行的,儘管儘管它們相對缺乏特異性,但通常可以證明何時何地違反了指南。 規範標準的一個子集是“數據庫”標準,它為用戶提供相關的人體工程學數據,例如身體尺寸。
CEN 標準根據其範圍和應用領域分為 A 類、B 類和 C 類標準。 A 類標準是通用的、適用於各種應用的基本標準,B 類標準是特定於某個應用領域的(這意味著 CEN 中的大多數人體工程學標準都屬於這種類型),而 C-類型標準特定於某種機械,例如手持式鑽孔機。
標準化委員會
與其他標準一樣,人體工程學標準由相應的技術委員會 (TC)、其小組委員會 (SC) 或工作組 (WG) 制定。 對於 ISO,這是 TC 159,對於 CEN,這是 TC 122,在國家層面,則是各自的國家委員會。 除了人體工程學委員會之外,從事機器安全工作的 TC(例如,CEN TC 114 和 ISO TC 199)也處理人體工程學,並與它們保持聯絡和密切合作。 還與其他可能與人體工程學相關的委員會建立了聯繫。 然而,人體工程學標準的責任保留給人體工程學委員會自己。
其他一些組織也參與了人體工程學標準的製定,例如 IEC(國際電工委員會); CENELEC,或電工領域各自的國家委員會; 中國國際商會 (Comité consultative international des organizations téléphoniques et télégraphiques) 或電信領域的 ETSI(歐洲電信標準協會); 計算機系統領域的ECMA(歐洲計算機製造商協會); 和 CAMAC(計算機輔助測量與控制協會)在製造業新技術領域的合作,僅舉幾例。 對於其中一些,人體工程學委員會確實有聯絡人,以避免重複工作或不一致的規範; 與一些組織(如 IEC)甚至建立了聯合技術委員會,以便在共同感興趣的領域進行合作。 然而,與其他委員會根本沒有協調或合作。 這些委員會的主要目的是製定特定於其活動領域的(人體工程學)標準。 由於不同級別的此類組織的數量相當大,因此要對人體工程學標準化進行全面概述就變得相當複雜(如果不是不可能的話)。 因此,目前的審查將僅限於國際和歐洲人體工程學委員會的人體工程學標準化。
標準化委員會的結構
人體工程學標準化委員會在結構上彼此非常相似。 通常標準化組織中的一個 TC 負責人體工程學。 該委員會(例如,ISO TC 159)主要負責決定什麼應該標準化(例如,工作項目)以及如何在委員會內組織和協調標準化,但通常沒有標准在這個級別準備。 TC 級別以下是其他委員會。 例如,ISO 有分委員會 (SC),負責定義的標準化領域:SC 1 負責通用人體工程學指導原則,SC 3 負責人體測量學和生物力學,SC 4 負責人機交互,SC 5 負責體力工作環境。 CEN TC 122 擁有 TC 級別以下的工作組 (WG),這些工作組的組成是為了處理人體工程學標準化中的特定領域。 ISO TC 159 中的 SC 作為其職責領域的指導委員會運作並進行第一次投票,但通常他們也不會制定標準。 這是在他們的工作組中完成的,工作組由其國家委員會提名的專家組成,而代表國家觀點的國家代表團出席 SC 和 TC 會議。 在 CEN 中,工作組級別的職責沒有明確區分; 工作組既作為指導委員會又作為製定委員會運作,儘管大量工作是在特設組中完成的,特設組由工作組成員(由其國家委員會提名)組成,旨在準備標準草案。 ISO SC 內的 WG 的建立是為了進行實際的標準化工作,即準備草案、處理評論、確定標準化需求,並向 SC 和 TC 準備提案,然後由 SC 和 TC 採取適當的決定或行動。
人體工程學標準的準備
鑑於現在更加強調歐洲和其他國際發展,人體工程學標準的製定在過去幾年中發生了相當顯著的變化。 最初,國家標準由一個國家的專家在其國家委員會中製定,並由該國公眾中的利益相關方通過特定的投票程序達成一致,作為輸入轉交給負責的 SC 和 WG ISO TC 159,在 TC 級別進行正式投票後,應該準備這樣一個國際標準。 工作組由來自 TC 159 所有參與成員機構(即國家標準化組織)的工效學專家(以及來自政治利益相關方的專家)組成,他們願意在此工作項目中進行合作,然後將處理任何輸入並準備工作草案 (WD)。 該提案草案在工作組中獲得一致同意後,將成為委員會草案 (CD),分發給 SC 的成員機構以供批准和評論。 如果草案得到 SC 成員機構的大力支持(即,如果至少三分之二的投票贊成)並且在國家委員會的評論被 WG 納入改進版本後,國際標準草案 (DIS)提交給 TC 159 的所有成員進行投票。如果在此步驟中獲得 TC 成員機構的實質性支持(並且可能在合併編輯更改之後),則該版本將作為國際標準 (IS) 由國際標準化組織。 TC 和 SC 級別成員機構的投票以國家級別的投票為基礎,各國的專家或相關方可通過成員機構提出意見。 該程序與 CEN TC 122 大致相同,不同之處在於沒有低於 TC 級別的 SC,並且投票採用加權投票(根據國家大小),而在 ISO 中規則是一個國家,一個投票。 如果草案在任何一步都失敗了,除非工作組決定無法達成一致的修改,否則必須修改,然後重新通過表決程序。
如果國家委員會相應地投票,則國際標準將轉為國家標準。 相比之下,歐洲標準 (EN) 必須由 CEN 成員轉換為國家標準,並且必須撤銷相互衝突的國家標準。 這意味著統一的 EN 將在所有 CEN 國家/地區生效(並且,由於它們對貿易的影響,將與打算向 CEN 國家/地區的客戶銷售商品的所有其他國家/地區的製造商相關)。
ISO-CEN合作
為了避免標準衝突和重複工作,並允許非 CEN 成員參與 CEN 的開發,ISO 和 CEN 之間達成了合作協議(所謂的 維也納協定) 規定了手續並規定了所謂的平行投票程序,如果負責的委員會同意,該程序允許在 CEN 和 ISO 中對相同的草案進行平行投票。 在人體工程學委員會中,趨勢很明顯:避免重複工作(人力和財力太有限),避免規範衝突,並在分工的基礎上努力實現人體工程學標準的一致性。 CEN TC 122 受歐盟行政部門決定的約束,並獲得授權工作項目來規定歐洲指令的規範,而 ISO TC 159 可以自由地標準化它認為在人體工程學領域必要或適當的任何內容。 這導致兩個委員會的重點發生了轉變,CEN 專注於機械和安全相關主題,而 ISO 則專注於比歐洲更廣泛的市場利益領域(例如,與 VDU 和過程控制室設計合作)及相關產業); 在涉及機械操作的領域,如工作系統設計; 以及工作環境和工作組織等領域。 然而,其目的是將工作成果從 CEN 轉移到 ISO,反之亦然,以建立一套一致的人體工程學標準,這些標準實際上在全世界都有效。
制定標準的正式程序在今天仍然是一樣的。 但由於重點越來越多地轉移到國際或歐洲層面,越來越多的活動被轉移到這些委員會。 草案現在通常直接在這些委員會中製定,不再基於現有的國家標準。 在做出製定標準的決定後,工作直接從這些超國家層面之一開始,基於可能存在的任何輸入,有時從零開始。 這極大地改變了國家人體工程學委員會的作用。 雖然此前他們根據國家規則正式製定了自己的國家標準,但現在他們的任務是在超國家層面觀察和影響標準化——通過制定標準的專家或通過在投票的不同步驟(在內部)發表評論CEN,如果在 CEN 級別同時開展類似項目,則國家標準化項目將停止)。 這使得任務變得更加複雜,因為這種影響只能間接施加,而且人體工程學標準的製定不僅僅是一個純科學問題,而是一個討價還價、共識和協議的問題(尤其是由於政治影響標準可能有)。 這當然是製定國際或歐洲人體工程學標準的過程通常需要數年時間以及人體工程學標準無法反映人體工程學最新技術水平的原因之一。 因此,國際人體工程學標準必須每五年審查一次,並在必要時進行修訂。
人體工程學標準化領域
國際人體工程學標準化始於工作系統設計中人體工程學一般原則的指導方針; 它們在 ISO 6385 中有所規定,目前正在修訂以納入新的發展。 CEN 已經制定了類似的基本標準(EN 614,第 1 部分,1994)——這更多地面向機械和安全——並且正在準備一個標準,其中包含任務設計指南,作為該基本標準的第二部分。 因此,CEN 強調操作員任務在機械或工作系統設計中的重要性,為此必須設計適當的工具或機械。
標準中規定了概念和指南的另一個領域是腦力負荷領域。 ISO 10075 第 1 部分定義了術語和概念(例如,疲勞、單調、降低警惕性),第 2 部分(在 1990 年代後半期的 DIS 階段)為工作系統的設計提供了指南精神負荷,以避免損傷。
ISO TC 3 的 SC 159 和 CEN TC 1 的 WG 122 制定人體測量學和生物力學標準,除其他主題外,涵蓋人體測量學測量方法、身體尺寸、安全距離和通道尺寸、工作姿勢評估和工作場所設計關於機械,建議的體力限制和人工處理問題。
ISO 4 的 SC 159 展示了技術和社會變化如何影響人體工程學標準化和此類小組委員會的計劃。 SC 4 從“信號和控制”開始,通過標準化顯示信息和設計控制執行器的原則,其工作項目之一是用於辦公任務的視覺顯示單元 (VDU)。 然而,很快就變得很明顯,對 VDU 的人體工程學進行標準化是不夠的,而且“圍繞”這個工作站的標準化——在某種意義上 工作制度— 是必需的,涵蓋硬件(例如,VDU 本身,包括顯示器、鍵盤、非鍵盤輸入設備、工作站)、工作環境(例如,照明)、工作組織(例如,任務要求)和軟件(例如,對話原則、菜單和直接操作對話)。 這導致了一個多部分標準 (ISO 9241) 涵蓋“VDU 辦公室工作的人體工程學要求”,目前有 17 個部分,其中 3 個已經達到 IS 的狀態。 該標準將轉移到 CEN(作為 EN 29241),後者將指定歐盟 VDU 指令 (90/270 EEC) 的要求——儘管這是單一歐洲法案第 118a 條下的指令。 該系列標準根據標准給定部分的主題提供了指南和規範,並引入了一個新的標準化概念,即用戶性能方法,這可能有助於解決人機工程學標準化中的一些問題。 在本章中有更全面的描述 視覺顯示單元 .
用戶性能方法基於這樣的想法,即標準化的目的是防止損害並為操作員提供最佳工作條件,而不是建立技術規範本身。 因此,規範僅被視為達到未受損害的最佳用戶性能的一種手段。 重要的是要實現操作員的這種不受影響的性能,而不管是否滿足特定的物理規格。 這要求必須首先指定必須實現的未受損害的操作員性能,例如,在 VDU 上的讀取性能,其次,開發能夠實現所需性能的技術規範,基於可用的證據。 然後製造商可以自由地遵循這些技術規範,這將確保產品符合人體工程學要求。 或者他可以證明,通過與已知滿足要求的產品(通過符合標準的技術規範或通過經過驗證的性能)進行比較,新產品的性能要求與新產品相同或更好地滿足參考產品,符合或不符合標準的技術規範。 標準中指定了為證明符合標準的用戶性能要求而必須遵循的測試程序。
這種方法有助於克服兩個問題。 標準,憑藉其規範,是基於標準制定時的技術水平(和技術),可以限制新的發展。 基於某種技術(例如,陰極射線管)的規範可能不適用於其他技術。 然而,與技術無關,無論使用何種技術,顯示設備的用戶(例如)都應該能夠有效且高效地閱讀和理解顯示的信息而不會受到任何損害。 然而,這種情況下的性能不能僅限於純粹的輸出(根據速度或準確性來衡量),還必須包括舒適度和努力度的考慮。
這種方法可以處理的第二個問題是條件之間的交互問題。 物理規格通常是一維的,不考慮其他條件。 然而,在交互效果的情況下,這可能會產生誤導,甚至是錯誤的。 另一方面,通過指定性能要求並將實現這些要求的方法留給製造商,滿足這些性能要求的任何解決方案都是可以接受的。 因此,將規範視為達到目的的手段代表了真正的人體工程學觀點。
另一個採用工作系統方法的標準正在 SC 4 中準備,它涉及控制室的設計,例如,用於過程工業或發電站。 因此,預計將製定一個多部分標準 (ISO 11064),其中不同部分涉及控制室設計的各個方面,例如佈局、操作員工作站設計以及用於過程控制的顯示器和輸入設備的設計。 由於這些工作項目和採用的方法明顯超出了“顯示和控制”的設計問題,SC 4 已更名為“人機交互”。
環境問題,特別是那些與熱條件和嘈雜環境中的通信有關的問題,在 SC 5 中得到處理,其中已經或正在準備關於測量方法、熱應力估計方法、熱舒適條件、代謝熱產生的標準,以及關於聽覺和視覺危險信號、言語干擾水平和言語交流的評估。
CEN TC 122 涵蓋了大致相同的人體工程學標準化領域,儘管其工作組的側重點和結構不同。 然而,它的目的是通過人體工程學委員會之間的分工和工作結果的相互接受,將開發一套通用的和可用的人體工程學標準。
職業和環境毒理學的首要目標是改進在一般和職業環境中接觸有害物質對健康影響的預防或實質性限制。 為此,已經開發了與給定暴露相關的定量風險評估系統(參見“監管毒理學”部分)。
化學品對特定係統和器官的影響與接觸程度以及接觸是急性還是慢性有關。 鑑於即使在一個系統或器官內毒性作用的多樣性,已經提出了關於關鍵器官和關鍵效應的統一理念,用於風險評估和製定基於健康的不同環境介質中有毒物質的推薦濃度限值.
從預防醫學的角度來看,基於預防或限制早期影響可能會阻止更嚴重的健康影響發生的一般假設,識別早期不良反應尤為重要。
這種方法已應用於重金屬。 雖然鉛、鎘和汞等重金屬屬於一組特定的有毒物質,其活動的慢性影響取決於它們在器官中的積累,但下面給出的定義是由金屬毒性工作組 (Nordberg 1976).
金屬毒性工作組提出的關鍵器官定義稍作修改後被採納: 金屬 已替換為表達式 潛在有毒物質 (達弗斯 1993)。
一個給定的器官或系統是否被認為是關鍵的不僅取決於有害物質的毒性力學,而且還取決於吸收途徑和暴露人群。
亞臨界效應的生物學意義有時是未知的; 它可能代表暴露生物標誌物、適應指數或關鍵效應前體(參見“毒理學測試方法:生物標誌物”)。 考慮到預防活動,後一種可能性可能特別重要。
表 1 顯示了不同化學品的關鍵器官和影響示例。 在長期接觸鎘的環境中,吸收途徑不太重要(鎘空氣濃度範圍為 10 至 20μg/m3 在城市和 1 至 2 微克/立方米3 在農村地區),關鍵器官是腎臟。 在TLV達到50μg/m的職業環境中3 吸入是主要的接觸途徑,肺和腎這兩個器官被認為是至關重要的。
表 1. 關鍵器官和關鍵影響示例
物質 | 慢性暴露的重要器官 | 暴擊效果 |
鎘 | 肺 | 無門檻: 肺癌(單位風險 4.6 x 10-3) |
腎 | 門檻: 增加低分子蛋白的排泄(β2 -M, RBP) 在尿液中 |
|
肺 | 肺氣腫輕微功能改變 | |
領導 | 成人 造血系統 |
尿液中 δ-氨基乙酰丙酸排泄增加 (ALA-U); 紅細胞中游離紅細胞原卟啉 (FEP) 濃度增加 |
外周神經系統 | 減慢較慢的神經纖維的傳導速度 | |
汞(元素) | 小孩子 中樞神經系統 |
智商下降和其他微妙的影響; 水銀性震顫(手指、嘴唇、眼瞼) |
汞(水銀) | 腎 | 蛋白尿 |
錳 | 成人 中樞神經系統 |
精神運動功能受損 |
兒童 肺 |
呼吸道症狀 | |
中樞神經系統 | 精神運動功能受損 | |
甲苯 | 粘膜 | 刺激 |
氯乙烯 | 肝 | 癌症 (血管肉瘤單位風險 1 x 10-6 ) |
乙酸乙酯 | 黏膜 | 刺激 |
對於鉛,成人的關鍵器官是造血系統和周圍神經系統,其中的關鍵影響(例如,游離紅細胞原卟啉濃度 (FEP) 升高、尿液中 δ-氨基乙酰丙酸排泄增加或周圍神經傳導受損)在以下情況下顯現血鉛水平(系統中鉛吸收的指標)接近 200 至 300μg/l。 在幼兒中,關鍵器官是中樞神經系統 (CNS),即使在濃度約為 100μg/l Pb 的情況下,已發現使用心理測試電池檢測到的功能障礙症狀出現在受檢人群中在血液中。
已經制定了許多其他定義,它們可能更好地反映了該概念的含義。 根據 WHO(1989),臨界效應被定義為“當臨界器官達到閾值(臨界)濃度或劑量時出現的第一個不良反應。 沒有定義閾值濃度的副作用,例如癌症,通常被認為是嚴重的。 決定影響是否關鍵是專家判斷的問題。” 在國際化學品安全規劃署 (IPCS) 制定的指南中 環境衛生標准文件,臨界效應被描述為“被判斷為最適合確定可耐受攝入量的不利效應”。 後一個定義直接用於評估一般環境中基於健康的暴露限值。 在這種情況下,最重要的似乎是確定哪些影響可以被視為不利影響。 按照目前的術語,不利影響是“生物體形態、生理、生長、發育或壽命的變化,導致補償額外壓力的能力受損或增加對其他環境影響有害影響的敏感性。 任何影響是否不利的決定需要專家判斷。”
圖 1 顯示了不同效應的假設劑量反應曲線。 在接觸鉛的情況下, A 可以代表亞臨界效應(抑制紅細胞丙氨酸脫水酶), B 關鍵作用(紅細胞原卟啉鋅增加或 δ-氨基乙酰丙酸排泄增加, C 臨床效果(貧血)和 D 致命的影響(死亡)。 對於鉛暴露,有大量證據表明暴露的特定影響如何取決於血液中的鉛濃度(劑量的實際對應物),無論是劑量反應關係的形式還是與不同變量(性別、年齡等)的關係.). 確定人體中此類效應的關鍵效應和劑量反應關係,可以預測特定人群中給定劑量或其對應物(生物材料中的濃度)的給定效應的頻率。
圖 1. 各種效應的假設劑量反應曲線
關鍵影響可以分為兩種類型:被認為具有閾值的那些和在任何暴露水平下都可能存在風險的那些(非閾值、基因毒性致癌物和細菌誘變劑)。 只要有可能,應使用適當的人類數據作為風險評估的基礎。 為了確定對一般人群的閾值效應,必須做出關於暴露水平(可耐受攝入量、暴露生物標誌物)的假設,使得暴露於給定有害物質的人群中的臨界效應頻率對應於頻率在普通人群中的這種影響。 在鉛暴露中,一般人群的最大推薦血鉛濃度(200μg/l,中值低於 100μg/l)(WHO 1987)實際上低於假設的關鍵效應的閾值——游離紅細胞原卟啉水平升高,儘管它不低於對兒童中樞神經系統或成人血壓產生影響的相關水平。 一般來說,如果來自良好進行的人群研究的數據定義了一個沒有觀察到的不利影響水平是安全評估的基礎,那麼不確定因素 10 被認為是合適的。 在職業暴露的情況下,關鍵影響可能指的是人口的某一部分(例如 400%)。 因此,在職業性鉛暴露中,基於健康的推薦血鉛濃度已被採納為男性 10 毫克/升,其中 ALA-U 的 5% 響應水平為 300 毫克/升,而 PbB 濃度約為 400 至 200 毫克/升. 對於鎘的職業暴露(假設增加低重量蛋白質的尿液排泄是關鍵影響),腎皮質中 10ppm 的鎘水平已被視為允許值,因為這種影響已在 1996% 的人中觀察到暴露人群。 目前(即 XNUMX 年),許多國家正在考慮降低這兩個值。
對於關鍵影響可能沒有閾值的化學品(例如遺傳毒性致癌物)的風險評估的適當方法,目前還沒有明確的共識。 許多主要基於劑量反應關係特徵的方法已被用於評估此類影響。 由於在諸如 歐洲空氣質量指南 (WHO 1987),只有單位生命週期風險(即與生命週期暴露於 1μg/m3 危險劑)呈現為非閾值效應(參見“監管毒理學”)。
目前,開展風險評估活動的基本步驟是確定關鍵器官和關鍵效應。 關鍵和不利影響的定義反映了決定給定器官或系統中哪些影響應被視為關鍵的責任,這與隨後確定給定化學品在一般環境中的推薦值直接相關-例如, 歐洲空氣質量指南 (WHO 1987)或基於健康的職業暴露限制(WHO 1980)。 從亞臨界效應範圍內確定臨界效應可能會導致這樣一種情況,即一般或職業環境中有毒化學品濃度的建議限值實際上可能無法維持。 將可能與早期臨床效果重疊的效果視為關鍵可能會導致採用可能在某些部分人群中產生不良影響的值。 特定影響是否應被視為關鍵的決定仍然是專門從事毒性和風險評估的專家組的責任。
簡介
有機溶劑具有揮發性,通常可溶於體脂(親脂性),但其中一些(例如甲醇和丙酮)也可溶於水(親水性)。 它們不僅廣泛應用於工業,而且廣泛應用於消費品,如油漆、油墨、稀釋劑、脫脂劑、乾洗劑、除斑劑、驅蟲劑等。 雖然可以應用生物監測來檢測健康影響,例如對肝臟和腎臟的影響,但為了對職業接觸有機溶劑的工人進行健康監測,最好使用生物監測代替“暴露”監測,以保護工人的健康免受這些溶劑的毒性,因為這是一種足夠靈敏的方法,可以在任何健康影響可能發生之前就發出警告。 篩查對溶劑毒性高度敏感的工人也可能有助於保護他們的健康。
毒代動力學總結
有機溶劑在標準條件下通常是揮發性的,儘管揮發性因溶劑而異。 因此,工業環境中的主要接觸途徑是吸入。 通過肺泡壁的吸收率遠高於通過消化道壁的吸收率,對於許多常見溶劑(例如甲苯),肺吸收率約為 50% 被認為是典型的。 一些溶劑,例如液態的二硫化碳和 N,N-二甲基甲酰胺,可以穿透完整的人體皮膚,其量大到足以產生毒性。
當這些溶劑被吸收時,一部分不經過任何生物轉化隨呼吸呼出,但大部分由於其親脂性而分佈在富含脂質的器官和組織中。 生物轉化主要發生在肝臟(在較小程度上也發生在其他器官),溶劑分子變得更加親水,通常是通過氧化過程然後結合,以代謝物的形式通過腎臟排泄到尿液中). 一小部分可能會以原形從尿液中排出。
因此,從實用的角度來看,三種生物材料,尿液、血液和呼出的氣體,可用於溶劑的暴露監測。 選擇用於暴露監測的生物材料的另一個重要因素是吸收物質的消失速度,生物半衰期或物質減少到其原始濃度一半所需的時間是一個定量參數。 例如,溶劑從呼氣中消失的速度比相應的代謝物從尿液中消失的速度快得多,這意味著它們的半衰期要短得多。 在尿液代謝物中,生物半衰期取決於母體化合物代謝的速度,因此與暴露相關的採樣時間通常至關重要(見下文)。 選擇生物材料的第三個考慮因素是要分析的目標化學物質與暴露相關的特異性。 例如,馬尿酸是長期使用的甲苯暴露標誌物,但它不僅由人體自然形成,還可以從一些食品添加劑等非職業來源中提取,不再被認為是可靠的甲苯暴露量低時的標記(小於 50 cm3/m3). 一般來說,尿液代謝物被最廣泛地用作暴露於各種有機溶劑的指標。 血液中的溶劑被分析為暴露的定性測量,因為它通常在血液中保留的時間較短並且更能反映急性暴露,而呼出氣中的溶劑很難用於估計平均暴露,因為呼吸中的濃度會下降停止暴露後迅速。 尿液中的溶劑是一種很有前途的暴露量度,但需要進一步驗證。
有機溶劑的生物暴露測試
如上所述,在對溶劑暴露進行生物監測時,採樣時間很重要。 表 1 顯示了日常職業暴露監測中常見溶劑的推薦採樣時間。 當要分析溶劑本身時,應注意防止樣品處理過程中可能的損失(例如,蒸發到室內空氣中)和污染(例如,從室內空氣中溶解到樣品中)。 如果樣品需要運送到遙遠的實驗室或在分析前儲存,應注意防止丟失。 建議對代謝物進行冷凍,而建議在沒有空氣空間的密封容器中冷藏(但不冷凍)(或更優選地,在頂空瓶中)以分析溶劑本身。 在化學分析中,質量控制對於獲得可靠的結果至關重要(有關詳細信息,請參閱本章中的“質量保證”一文)。 在報告結果時,應尊重道德規範(見章節 倫理道德問題 其他地方在 百科全書).
表 1. 用於生物監測和採樣時間的目標化學品的一些示例
溶劑 |
目標化學品 |
尿液/血液 |
採樣時間1 |
二硫化碳 |
2-噻唑烷-4-羧酸 |
尿 |
F |
N,N-二甲基甲酰胺 |
N-甲基甲酰胺 |
尿 |
M 圖 W Th F |
2-乙氧基乙醇及其醋酸鹽 |
乙氧基乙酸 |
尿 |
Th F(上一個班次結束) |
己烷 |
2,4-己二酮 己烷 |
尿 血 |
M 圖 W Th F 曝光確認 |
甲醇 |
甲醇 |
尿 |
M 圖 W Th F |
苯乙烯 |
扁桃酸 苯乙醛酸 苯乙烯 |
尿 尿 血 |
F F 曝光確認 |
甲苯 |
馬尿酸 o-甲酚 甲苯 甲苯 |
尿 尿 血 尿 |
塗文泰 塗文泰 曝光確認 塗文泰 |
三氯乙烯 |
三氯乙酸 (三氯乙酸) 總三氯化合物(TCA 與游離和共軛三氯乙醇的總和) 三氯乙烯 |
尿 尿 血 |
F F 曝光確認 |
二甲苯2 |
甲基馬尿酸 二甲苯 |
尿 血 |
塗文泰 塗文泰 |
1 除非另有說明,否則輪班結束:一周中的天數表示首選採樣日。
2 三種異構體,單獨或任意組合。
資料來源:世界衛生組織 1996 年總結。
為許多溶劑建立了許多分析程序。 方法因目標化學品而異,但大多數最近開發的方法使用氣相色譜 (GC) 或高效液相色譜 (HPLC) 進行分離。 建議使用自動進樣器和數據處理器,以便在化學分析中實現良好的質量控制。 當要分析血液或尿液中的溶劑本身時,頂空技術在GC(頂空GC)中的應用非常方便,特別是當溶劑具有足夠的揮發性時。 表 2 概述了為常用溶劑建立的方法的一些示例。
表 2. 有機溶劑暴露的生物監測分析方法的一些例子
溶劑 |
目標化學品 |
血液/尿液 |
分析方法 |
二硫化碳 |
2-噻唑烷-4- |
尿 |
帶紫外檢測的高效液相色譜儀 (紫外-高效液相色譜) |
N,N-二甲基甲酰胺 |
N-甲基甲酰胺 |
尿 |
火焰熱離子檢測氣相色譜儀 (FTD-GC) |
2-乙氧基乙醇及其醋酸鹽 |
乙氧基乙酸 |
尿 |
萃取、衍生化和帶火焰離子化檢測器 (FID-GC) 的氣相色譜儀 |
己烷 |
2,4-己二酮 己烷 |
尿 血 |
萃取、(水解)和 FID-GC 頂空 FID-GC |
甲醇 |
甲醇 |
尿 |
頂空 FID-GC |
苯乙烯 |
扁桃酸 苯乙醛酸 苯乙烯 |
尿 尿 血 |
脫鹽和 UV-HPLC 脫鹽和 UV-HPLC 頂空 FID-GC |
甲苯 |
馬尿酸 o-甲酚 甲苯 甲苯 |
尿 尿 血 尿 |
脫鹽和 UV-HPLC 水解、萃取和 FID-GC 頂空 FID-GC 頂空 FID-GC |
三氯乙烯 |
三氯乙酸 總三氯化合物(TCA 和游離和共軛三氯乙醇的總和) 三氯乙烯 |
尿 尿 血 |
帶電子捕獲檢測器 (ECD-GC) 的比色法或酯化法和氣相色譜儀 氧化和比色法,或水解、氧化、酯化和ECD-GC 頂空ECD-GC |
二甲苯 |
甲基馬尿酸(三種異構體,單獨或組合) |
尿 |
頂空 FID-GC |
資料來源:世界衛生組織 1996 年總結。
評估
暴露指標(列於表 2)與相應溶劑暴露強度的線性關係可以通過對職業暴露於溶劑的工人的調查或通過人類誌願者的實驗暴露來建立。 相應地,ACGIH (1994) 和 DFG (1994) 分別建立了生物暴露指數 (BEI) 和生物耐受值 (BAT),作為生物樣本中相當於職業的值空氣中化學物質的暴露限值——即分別為閾限值 (TLV) 和最大工作場所濃度 (MAK)。 然而,眾所周知,從未暴露的人群中獲取的樣本中目標化學物質的水平可能會有所不同,這反映了例如當地習俗(例如食物),並且溶劑代謝可能存在種族差異。 因此,最好通過對當地受關注人群的研究來確定限值。
在評估結果時,應謹慎排除非職業接觸溶劑(例如,通過使用含溶劑的消費品或有意吸入)和接觸會產生相同代謝物的化學品(例如,某些食品添加劑)。 如果蒸氣暴露強度與生物監測結果之間存在較大差異,則差異可能表明存在皮膚吸收的可能性。 吸煙會抑制某些溶劑(如甲苯)的代謝,而急性乙醇攝入可能會以競爭性方式抑制甲醇代謝。
工作系統包括人事子系統、技術子系統和外部環境等宏觀層面的組織變量。 因此,對工作系統的分析本質上是為了理解工人和技術裝備之間的功能分配以及社會技術環境中人與人之間的勞動分工。 這樣的分析可以幫助做出明智的決定,以提高系統安全性、工作效率、技術發展以及工人的身心健康。
研究人員根據不同的方法(機械的、生物的、感知/運動的、動機的)以及相應的個人和組織結果來檢查工作系統(Campion 和 Thayer 1985)。 工作系統分析方法的選擇取決於所採用的具體方法和所考慮的特定目標、組織背景、工作和人類特徵以及所研究系統的技術複雜性 (Drury 1987)。 核對錶和問卷調查是組織規劃人員在人員選擇和安置、績效評估、安全和健康管理、工人-機器設計和工作設計或重新設計等領域確定行動計劃優先順序的數據庫的常用方法。 清單的清單方法,例如職位分析問卷或 PAQ(McCormick 1979)、工作組成清單(Banks 和 Miller 1984)、工作診斷調查(Hackman 和 Oldham 1975)和多方法工作設計問卷( Campion 1988)是更受歡迎的工具,並且針對各種目標。
PAQ有六大類,包括189項工作績效評估所需的行為項目和XNUMX項與貨幣補償相關的補充項目:
Job Components Inventory Mark II 包含七個部分。 介紹部分介紹了組織的詳細信息、職位描述和工作負責人的履歷。 其他部分如下:
概況方法具有共同的要素,即(1)用於選擇工作範圍的綜合工作因素集,(2)允許評估工作需求的評級量表,以及(3)工作特徵的權衡基於組織結構和社會技術要求。 郵局概況,雷諾組織 (RNUR 1976) 開發的另一種任務概況工具,包含代表工作條件的變量條目表,並為受訪者提供五分制量表,他們可以根據該量表選擇一個變量的值,範圍從很通過登記標準化答复,讓非常貧困的人感到滿意。 變量包括 (1) 工作站的設計,(2) 物理環境,(3) 物理負荷因素,(4) 神經緊張,(5) 工作自主性,(6) 關係,(7) 重複性和 ( 8)工作內容。
AET(人體工學工作分析)(Rohmert 和 Landau 1985)是基於壓力-應變概念開發的。 AET 的 216 個項目中的每一個都被編碼:一個代碼定義壓力源,表明工作元素是否符合壓力源的條件; 其他代碼定義了與工作相關的壓力程度; 還有一些人描述了輪班期間壓力的持續時間和頻率。
AET由三部分組成:
從廣義上講,清單採用以下兩種方法之一,(1) 以工作為導向的方法(例如,AET, 郵局概況) 和 (2) 以工人為導向的方法(例如,PAQ)。 任務清單和概況提供複雜任務和工作職業概況的微妙比較,並確定工作的哪些方面被先驗地視為改善工作條件的必然因素。 PAQ 的重點是對工作家族或集群進行分類(Fleishman 和 Quaintence 1984;Mossholder 和 Arvey 1984;Carter 和 Biersner 1987),推斷工作組成部分的有效性和工作壓力(Jeanneret 1980;Shaw 和 Riskind 1983)。 從醫學的角度來看,AET 和剖面方法都允許在需要時比較限制和能力(Wagner 1985)。 Nordic 問卷是人體工程學工作場所分析的說明性表述(Ahonen、Launis 和 Kuorinka 1989),它涵蓋以下方面:
人體工程學工作分析中採用的通用清單格式的缺點如下:
系統構建的清單要求我們調查可見或易於修改的工作條件因素,並允許我們在雇主、工作人員和其他相關人員之間進行社會對話。 人們應該對清單的簡單性和效率的錯覺以及它們的量化和技術方法保持一定程度的謹慎。 可以通過包含適合特定目標的特定模塊來實現清單或問卷的多功能性。 因此,變量的選擇與分析工作系統的目的密切相關,這決定了構建用戶友好清單的一般方法。
建議的“人體工程學檢查表”可用於各種應用。 通過響應主要和次要陳述 (qv),數據收集和核對錶數據的計算機化處理相對簡單。
人體工程學清單
這裡建議了一個模塊化結構工作系統清單的廣泛指南,涵蓋五個主要方面(機械、生物、感知/運動、技術和社會心理)。 模塊的權重因要分析的工作性質、所研究的國家或人口的具體特徵、組織優先級和分析結果的預期用途而異。 受訪者將“主要陳述”標記為是/否。 “是”的回答表明明顯沒有問題,但不排除進一步仔細審查的可取性。 回答“否”表明需要進行人體工程學評估和改進。 對“次要陳述”的回答由同意/不同意嚴重程度的單個數字表示,如下圖所示。
0 不知道或不適用
1 強烈反對
2 不同意
3 既不同意也不反對
4 同意
5 非常同意
A. 組織、工人和任務 你的答案/評分
清單設計者可以提供工作的樣本圖紙/照片和
正在學習的工作場所。
一、組織機構及職能說明。
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_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
2. 工作者特點: 簡要介紹工作群體。
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3. 任務描述:列出活動和使用的材料。 給出一些指示
工作的危險。
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_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
B. 機械方面你的答案/評分
一、崗位專業化
4.任務/工作模式簡單而不復雜。 是/否
If 沒有, 評價以下內容:(輸入 0-5)
4.1 工作分配是特定於操作員的。
4.2 工具和工作方法專用於工作目的。
4.3 生產量和工作質量。
4.4 工作負責人執行多項任務。
二。 技能要求
5.工作需要簡單的動作。 是/否
If 沒有, 評價以下內容:(輸入 0-5)
5.1 工作需要知識和技能。
5.2 工作需要技能獲取培訓。
5.3 工人在工作中經常犯錯。
5.4 工作需要按照指示頻繁輪換。
5.5 工作操作由機器控制/由自動化輔助。
意見和改進建議。 第 4 至 5.5 項:
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
q 分析師評級 工人評級 q
C. 生物學方面 你的答案/評分
三、 一般體力活動
6. 身體活動是完全確定和
由工人監管。 是/否
If 沒有, 評價以下內容:(輸入 0-5)
6.1 工人保持以目標為導向的步伐。
6.2 工作意味著頻繁重複的動作。
6.3 崗位心肺要求:
久坐/輕度/中度/重度/極度重度。
(什麼是繁重的工作要素?):
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
(輸入 0-5)
6.4 工作需要高強度的肌肉力量。
6.5 工作(手柄、方向盤、踏板製動器的操作)主要是靜態工作。
6.6. 工作需要固定的工作位置(坐著或站著)。
四、 手動物料搬運 (MMH)
所處理物體的性質:有生命/無生命、大小和形狀。
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
7. 工作需要最少的 MMH 活動。 是/否
If 沒有, 指定工作:
7.1 工作方式:(圈選一項)
拉/推/轉/舉/降/攜帶
(指定重複週期):
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
7.2 負載重量(kg):(圈選一項)
5-10, 10-20, 20-30, 30-40, >>40.
7.3 主體-載荷水平距離(cm):(圈選一項)
<25、25-40、40-55、55-70、>70。
7.4 主體負載高度:(圈選一個)
地面、膝、腰、胸、肩平。
(輸入 0-5)
7.5 服裝限制 MMH 任務。
8. 任務情境沒有人身傷害的風險。 是/否
If 沒有, 評價以下內容:(輸入 0-5)
8.1 可以修改任務以減少要處理的負載。
8.2 材料可以按標準尺寸包裝。
8.3 物體手柄的大小/位置可能會得到改進。
8.4 工人沒有採用更安全的負載搬運方法。
8.5 機械輔助設備可以減少身體勞損。
如果有起重機或其他搬運輔助工具,請列出每一項。
改進建議,第 6 至 8.5 項:
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_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
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五、工作場所/工作空間設計
工作場所可以用圖解說明,顯示人類的影響力和
清除:
9. 工作場所與人的維度兼容。 是/否
If 沒有, 評價以下內容:(輸入 0-5)
9.1 工作距離超出水平面或垂直面的正常範圍 (>60 cm)。
9.2 辦公桌/設備的高度是固定的或可微調的。
9.3 沒有輔助操作的空間(例如,檢查和維護)。
9.4 工作台有障礙物、突出部分或銳邊。
9.5 工作台地面濕滑、不平整、雜亂或不穩定。
10. 座位安排充足(例如,舒適的椅子,
良好的姿勢支撐)。 是/否
If 沒有,原因是:(輸入0-5)
10.1 座椅尺寸(例如,座椅高度、靠背)與人體尺寸不匹配。
10.2 座椅的最小可調性。
10.3 工作座椅不提供支撐/支撐(例如,通過垂直邊緣/超硬覆蓋物)來與機器一起工作。
10.4 工作座椅缺少減振裝置。
11、輔助保障充足,安全無虞
在工作場所。 是/否
If 沒有, 提及以下內容:(輸入 0-5)
11.1 工具、個人物品的存儲空間不可用。
11.2 門口、入口/出口路線或走廊受到限制。
11.3 把手、梯子、樓梯、扶手設計不匹配。
11.4 抓手和立足點需要四肢的尷尬位置。
11.5 支撐的位置、形式或構造無法辨認。
11.6 在工作和操作設備控制時限制使用手套/鞋類。
改進建議,第 9 至 11.6 項:
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
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_______________________________________________________________
六。 工作姿勢
12.工作允許放鬆的工作姿勢。 是/否
If 沒有, 評價以下內容:(輸入 0-5)
12.1 手臂高於肩膀和/或遠離身體工作。
12.2 手腕過伸和高強度要求。
12.3 頸部/肩部未保持約 15° 的角度。
12.4 背部彎曲和扭曲。
12.5 臀部和腿部在坐姿時沒有得到很好的支撐。
12.6 身體的單側和不對稱運動。
12.7 提及強迫姿勢的原因:
(1)機器位置
(2)座椅設計,
(3) 設備搬運,
(4) 工作場所/工作場所
12.8 指定 OWAS 代碼。 (有關 OWAS 的詳細說明
方法參考 Karhu 等人。 1981.)
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_______________________________________________________________
改進建議,第 12 至 12.7 項:
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七。 工作環境
(盡可能給出尺寸)
NOISE
[確定噪聲源、暴露類型和持續時間; 參考 ILO 1984 代碼]。
13. 噪音水平低於最大值 是/否
推薦的音量。 (使用下表。)
評分 |
不需要語言交流的工作 |
需要口頭交流的工作 |
需要集中註意力的工作 |
1 |
低於 60 分貝 |
低於 50 分貝 |
低於 45 分貝 |
2 |
60-70 dBA |
50-60 dBA |
45-55 dBA |
3 |
70-80 dBA |
60-70 dBA |
55-65 dBA |
4 |
80-90 dBA |
70-80 dBA |
65-75 dBA |
5 |
超過 90 分貝 |
超過 80 分貝 |
超過 75 分貝 |
資料來源:Ahonen 等。 1989.
給出您的同意/不同意分數 (0-5)
14. 從源頭抑制有害噪音。 是/否
如果否,速率對策:(輸入 0-5)
14.1 沒有有效的隔音效果。
14.2 未採取噪聲應急措施(如限制工作時間、使用個人耳罩/保護器)。
15. 氣候
指定氣候條件。
溫度 ____
濕度 ____
輻射溫度____
草稿____
16.氣候舒適。 是/否
If 沒有, 評價以下內容:(輸入 0-5)
16.1 溫度感覺(圈一):
涼爽/略涼/中性/溫暖/非常熱
16.2 通風設備(例如,風扇、窗戶、空調)不足。
16.3 未執行暴露限值監管措施(如有,請詳細說明)。
16.4 工人不穿防熱/輔助服。
16.5 附近沒有冷水飲水機。
17. 燈光
工作場所/機器始終照明充足。 是/否
If 沒有, 評價以下內容:(輸入 0-5)
17.1 照明足夠強。
17.2 工作區照明足夠均勻。
17.3 閃爍現像很少或沒有。
17.4 陰影形成沒有問題。
17.5 煩人的反射眩光很少或沒有。
17.6 色彩動態(視覺強調、色彩暖度)足夠。
18. 灰塵、煙霧、有毒物質
環境無過多粉塵,
煙霧和有毒物質。 是/否
如果否,請評價以下內容:(輸入 0-5)
18.1 通風和排氣系統無法有效排出煙霧、煙霧和污垢。
18.2 缺乏應急釋放和接觸危險/有毒物質的防護措施。
列出化學有毒物質:
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
18.3 不定期監測工作場所的化學有毒物質。
18.4 沒有個人防護措施(例如手套、鞋子、口罩、圍裙)。
19. 輻射
有效保護工人免受輻射照射。 是/否
如果否,請提及風險
(見國際社會保障協會清單, 人體工程學): (輸入 0-5)
19.1 紫外線輻射(200 nm – 400 nm)。
19.2 紅外輻射(780 nm – 100 μm)。
19.3 放射性/X 射線輻射(<200 納米)。
19.4 微波(1 毫米 – 1 米)。
19.5 激光(300 納米 – 1.4 微米)。
19.6 其他(提及):
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_______________________________________________________________
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_______________________________________________________________
20.振動
機器可以在沒有振動傳輸的情況下運行
到操作者的身體。 是/否
If 沒有, 評價以下內容:(輸入 0-5)
20.1 振動通過腳傳遞到全身。
20.2 振動通過座椅傳遞(例如,由操作員就座驅動的移動機器)。
20.3 振動通過手臂系統傳遞(例如,動力驅動的手持工具、操作員行走時驅動的機器)。
20.4 長時間暴露於連續/重複的振動源。
20.5 振動源不能被隔離或消除。
20.6 識別振動源。
意見和建議,第 13 至 20 項:
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_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
八。 工作時間表
註明工作時間:工作時數/天/週/年,包括季節性工作和輪班制度。
21、工作時間壓力最小。 是/否
If 沒有, 評價以下內容:(輸入 0-5)
21.1 工作需要上夜班。
21.2 工作涉及加班/加班。
指定平均持續時間:
_______________________________________________________________
21.3 繁重的任務在整個班次中分配不均。
21.4 人們按照預定的節奏/時間限制工作。
21.5 疲勞津貼/工作休息模式沒有充分納入(使用工作強度的心肺標準)。
意見和建議,第 21 至 21.5 項:
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_______________________________________________________________
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分析師評級 工人評級
D. 知覺/運動方面你的答案/評分
九。 顯示器
22. 視覺顯示(儀表、儀表、警告信號)
很容易閱讀。 是/否
如果否,請給難度評分:(輸入 0-5)
22.1 照明不足 (參考第 17 項).
22.2 視線的頭部/眼睛定位不當。
22.3 數字/數字級數的顯示風格造成混淆並導致閱讀錯誤。
22.4 數字顯示無法準確讀數。
22.5 視距大,讀數精度高。
22.6 顯示的信息不易理解。
23. 緊急信號/衝動很容易識別。 是/否
如果否,評估原因:
23.1 信號(視覺/聽覺)不符合工作流程。
23.2 閃爍信號超出視野。
23.3 聽覺顯示信號是聽不見的。
24. 顯示特徵的分組是合乎邏輯的。 是/否
如果否,請評價以下內容:
24.1 展示不以形式、位置、顏色或色調區分。
24.2 經常使用和關鍵的顯示從中心視線移開。
十、控制
25. 控制裝置(例如,開關、旋鈕、起重機、驅動輪、踏板)易於操作。 是/否
如果否,原因是:(輸入 0-5)
25.1 手/腳控制位置不便。
25.2 控制/工具的用手習慣不正確。
25.3 控件尺寸與操作體部分不匹配。
25.4 控制裝置需要高驅動力。
25.5 控制需要高精度和速度。
25.6 控件沒有形狀編碼以獲得良好的抓地力。
25.7 控件沒有顏色/符號編碼以供識別。
25.8 控制會導致不愉快的感覺(溫暖、寒冷、振動)。
26. 顯示和控制(組合)與簡單舒適的人類反應兼容。 是/否
如果否,請評價以下內容:(輸入 0-5)
26.1 放置位置彼此不夠靠近。
26.2 顯示/控件未按功能/使用頻率順序排列。
26.3 顯示/控制操作是連續的,沒有足夠的時間跨度來完成操作 (這會造成感官超載).
26.4 顯示/控制的移動方向不協調(例如,向左的控制移動不給向左的單元移動)。
意見和建議,第 22 至 26.4 項:
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分析師評級 工人評級
E. 技術方面 您的回答/評分
十一. 機械
27. 機器(如輸送小車、起重車、機床)
易於駕駛和使用。 是/否
如果否,請評價以下內容:(輸入 0-5)
27.1 機器運行不穩定。
27.2 機械維護不善。
27.3 機器的行駛速度不可調節。
27.4 從站立位置操作方向盤/手柄。
27.5 操作機構妨礙身體在工作空間內移動。
27.6 因缺乏機器防護裝置而造成受傷的風險。
27.7 機械未配備警告信號。
27.8 機器的減振裝置很差。
27.9 機器噪音水平超過法定限值 (參考第 13 和 14 項)
27.10 機器部件和鄰近區域能見度低 (參考第 17 和 22 項).
十二。 小工具/器具
28. 提供給操作員的工具/器具是
舒適的工作。 是/否
如果否,請評價以下內容:(輸入 0-5)
28.1 工具/器具沒有背帶/背架。
28.2 不能雙手交替使用工具。
28.3 工具重量過重導致手腕過度伸展。
28.4 把手的形狀和位置不是為了方便抓握而設計的。
28.5 電動工具不是為雙手操作而設計的。
28.6 工具/設備的鋒利邊緣/脊部可能會造成傷害。
28.7 操作振動工具時不經常使用安全帶(手套等)。
28.8 電動工具的噪音水平超出可接受限度
(參考第 13 項).
改進建議,第 27 至 28.8 項:
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十三。 工作安全
29. 機器安全措施足以防止
事故和健康危害。 是/否
如果否,請評價以下內容:(輸入 0-5)
29.1 機器附件不能輕易固定和拆卸。
29.2 危險點、運動部件和電氣裝置沒有得到充分保護。
29.3 身體部位與機械直接/間接接觸會造成危險。
29.4 機器檢查維護困難。
29.5 沒有關於機器操作、維護和安全的明確說明。
改進建議,第 29 至 29 項:
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
分析師評級 工人評級
F. 社會心理方面 您的回答/評分
十四。 工作自主權
30. 工作允許自主(例如,關於工作方法的自由,
性能條件、時間表、質量控制)。 是/否
如果否,可能的原因是:(輸入 0-5)
30.1 無法決定工作的開始/結束時間。
30.2 在工作中尋求幫助方面沒有組織支持。
30.3 完成任務的人數不足(團隊合作)。
30.4 工作方法和條件僵化。
十五。 工作反饋(內在和外在)
31. 工作允許直接反饋關於質量的信息
和一個人的表現數量。 是/否
如果否,原因是:(輸入 0-5)
31.1 在任務信息和決策制定中沒有參與作用。
31.2 由於物理障礙而導致的社會接觸限制。
31.3 高噪音導致溝通困難。
31.4 機器起搏的注意力需求增加。
31.5 其他人(經理、同事)告知工人其工作績效的有效性。
十六。 任務多樣性/清晰度
32. 約伯有各種各樣的任務,需要工人的自發性。 是/否
如果否,請評價以下內容:(輸入 0-5)
32.1 工作角色和目標不明確。
32.2 工作限制是由機器、流程或工作組強加的。
32.3 工人與機器的關係引起操作員表現出的行為的衝突。
32.4 受限的刺激水平(例如,不變的視覺和聽覺環境)。
32.5 對工作高度厭煩。
32.6 工作擴大的範圍有限。
十七。 任務身份/意義
33. 工人被分配了一批任務是/否
並安排他或她自己的時間表來完成工作
(例如,計劃和執行工作並檢查和
管理產品)。
給出您的同意/不同意分數 (0-5)
34. 工作在組織中很重要。 是/否
它提供了來自他人的認可和認可。
(給出你的同意/不同意分數)
十八。 心理超載/欠載
35. 工作由清晰溝通和溝通的任務組成
可以使用明確的信息支持系統。 是/否
如果否,請評價以下內容:(輸入 0-5)
35.1 提供的與工作相關的信息非常廣泛。
35.2 需要在壓力下處理信息(例如,過程控制中的緊急機動)。
35.3 高信息處理工作量(例如,困難的定位任務——不需要特殊的動機)。
35.4 偶爾會注意實際任務所需信息以外的信息。
35.5 任務包括重複的簡單運動動作,需要表面注意。
35.6 工具/設備未預先放置以避免精神延遲。
35.7 決策和風險判斷需要多項選擇。
(意見和建議,第30至35.7項)
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
_______________________________________________________________
十九。 培訓與晉升
36.工作有機會提高能力
和任務完成度。 是/否
如果否,可能的原因是:(輸入 0-5)
36.1 沒有晉升到更高級別的機會。
36.2 沒有針對特定工作的操作員定期培訓。
36.3 培訓計劃/工具不容易學習和使用。
36.4 無激勵薪酬計劃。
XX. 組織承諾
37. 對組織的明確承諾 是/否
效,以及身體、心理和社會福祉。
評估以下內容的可用程度:(輸入 0-5)
37.1 個人角色衝突和歧義中的組織角色。
37.2 在工作危險情況下進行預防性干預的醫療/行政服務。
37.3 控制工作組缺勤的促進措施。
37.4 有效的安全規定。
37.5 勞動監察和監督更好的工作實踐。
37.6 事故/傷害管理的後續行動。
摘要評估表可用於對選定的一組項目進行概要分析和聚類,這可能構成工作系統決策的基礎。 分析過程通常很耗時,這些儀器的用戶必須在工作系統評估方面接受過良好的人體工程學理論和實踐培訓。
總結評估表
A. 機構簡介、工作人員特徵及任務描述
...................................................... ...................................................... ...................................................... ...................................................... ......................
...................................................... ...................................................... ...................................................... ...................................................... ......................
嚴重性協議 |
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模塊 |
節 |
數量 |
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亲属 |
貨號。 |
B. 機械的 |
一、崗位專業化 二。 技能要求 |
4 5 |
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C. 生物的 |
三、 一般體力活動 四、 手動材料處理 五、工作場所/Workplace Design 六。 工作姿勢 七。 工作環境 八。 工作時間表 |
5 6 15 6 28 5 |
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D. 知覺/運動 |
九。 顯示器 十、控制 |
12 10 |
||||||||
E. 技術 |
十一. 機械 十二。 小工具/器具 十三。 工作安全 |
10 8 5 |
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F. 社會心理 |
十四。 工作自主權 十五。 職位反饋 十六。 任務多樣性/清晰度 十七。 任務身份/意義 十八。 心理超載/欠載 十九。 培訓與晉升 XX. 組織承諾 |
5 5 6 2 7 4 6 |
總體評價
模塊的嚴重性協議 |
備註 |
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A |
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B |
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C |
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D |
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E |
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F |
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工作分析師: |
人與人之間對有毒化學物質的反應強度通常存在很大差異,並且個體在一生中的易感性也存在差異。 這些可歸因於能夠影響特定化學物質的吸收率、體內分佈、生物轉化和/或排泄率的多種因素。 除了已明確證明與人類對化學毒性的易感性增加有關的已知遺傳因素外(參見“毒性反應的遺傳決定因素”),其他因素包括: 與年齡和性別相關的體質特徵; 預先存在的疾病狀態或器官功能下降(非遺傳性,即後天性); 飲食習慣、吸煙、飲酒和藥物使用; 伴隨暴露於生物毒素(各種微生物)和物理因素(輻射、濕度、極低或高溫或與氣體分壓特別相關的大氣壓力),以及伴隨的體育鍛煉或心理壓力情況; 以前對特定化學品的職業和/或環境接觸,特別是對其他化學品的伴隨接觸, 任何監管機構都不批准 必然有毒(例如,必需金屬)。 上述因素對增加或減少對不良健康影響的敏感性及其作用機制的可能貢獻對於特定化學品而言是特定的。 因此這裡只介紹最常見的因素、基本機制和一些典型的例子,而關於每種特定化學品的具體信息可以在本文的其他地方找到 百科全書.
根據這些因素作用的階段(特定化學物質的吸收、分佈、生物轉化或排泄),這些機制可以根據相互作用的兩個基本結果粗略地分類:(1)目標器官,即在其在生物體中產生作用的部位(毒代動力學相互作用),或 (2) 對目標器官中化學物質數量的特定反應強度的變化(毒代動力學相互作用) . 任何一種相互作用的最常見機制都與與其他化學物質競爭以結合參與其在生物體中運輸的相同化合物(例如,特定血清蛋白)和/或相同的生物轉化途徑(例如,特定的酶)導致初始反應和最終不利健康影響之間的速度或順序發生變化。 然而,毒物動力學和毒物動力學相互作用都可能影響個體對特定化學品的敏感性。 幾個伴隨因素的影響可能導致:(a) 附加效應——綜合效應的強度等於各因素分別產生的效應之和,(b) 協同效應— 綜合效應的強度大於每個因素單獨產生的效應之和,或 (c) 拮抗作用——綜合效應的強度小於各因素單獨產生的效應之和。
某種特定的有毒化學物質或特征代謝物在其對人體產生影響的部位的數量或多或少可以通過生物監測來評估,即通過選擇正確的生物標本和最佳的標本取樣時間,採取考慮到特定化學物質在關鍵器官和測量的生物區室中的生物半衰期。 然而,關於可能影響人類個體易感性的其他可能因素的可靠信息普遍缺乏,因此關於各種因素影響的大部分知識都是基於實驗動物數據。
應該強調的是,在某些情況下,人類和其他哺乳動物在對同等水平的反應強度和/或接觸許多有毒化學品的持續時間方面存在相對較大的差異; 例如,人類似乎比老鼠(常用於實驗動物研究)對幾種有毒金屬對健康的不利影響更為敏感。 其中一些差異可歸因於以下事實:各種化學物質的運輸、分佈和生物轉化途徑在很大程度上取決於組織 pH 值的細微變化和生物體中的氧化還原平衡(各種酶的活性也是如此),並且人類的氧化還原系統與大鼠的氧化還原系統有很大不同。
維生素 C 和穀胱甘肽 (GSH) 等重要的抗氧化劑顯然就是這種情況,它們對於維持氧化還原平衡至關重要,並且具有保護作用,可抵禦參與氧化還原反應的氧或外源性自由基的不利影響。各種病理狀況(Kehrer 1993)。 與大鼠相反,人類不能自動合成維生素 C,並且人類紅細胞 GSH 的水平和周轉率大大低於大鼠。 與大鼠或其他哺乳動物相比,人類還缺乏一些保護性抗氧化酶(例如,GSH-過氧化物酶被認為在人類精子中活性很差)。 這些例子說明了人類對氧化應激的潛在更大的脆弱性(特別是在敏感細胞中,例如,人類精子顯然比老鼠更容易受到毒性影響),這可能導致不同的反應或對影響的更大敏感性與其他哺乳動物相比,人類的各種因素 (Telišman 1995)。
年齡的影響
與成人相比,年幼的兒童往往更容易受到化學毒性的影響,因為他們的吸入量和胃腸道吸收率相對較大,這是由於腸道上皮細胞的通透性較大,解毒酶系統不成熟,有毒化學物質的排泄率相對較小. 中樞神經系統在發育的早期階段似乎特別容易受到各種化學物質(例如鉛和甲基汞)的神經毒性的影響。 另一方面,年長者可能易感,因為有化學品接觸史和體內某些外來物質的儲存量增加,或目標器官和/或相關酶的功能已受損,導致解毒和排泄率降低。 這些因素中的每一個都會導致身體防禦能力的減弱——儲備能力的下降,導致對隨後暴露於其他危害的敏感性增加。 例如,細胞色素 P450 酶(參與幾乎所有有毒化學物質的生物轉化途徑)可能會由於一生中各種因素(包括飲食習慣、吸煙、飲酒、使用藥物和暴露於環境異生素)。
性別的影響
已經描述了大量有毒化學品(大約 200 種)在易感性方面的性別差異,並且在許多哺乳動物物種中發現了這種差異。 似乎男性通常更容易受到腎臟毒素的影響,而女性則更容易受到肝臟毒素的影響。 男性和女性之間反應不同的原因與各種生理過程的差異有關(例如,女性能夠通過月經失血、母乳和/或轉移給胎兒來額外排泄一些有毒化學物質,但她們在懷孕、分娩和哺乳期間經歷額外的壓力)、酶活性、基因修復機制、荷爾蒙因素,或女性體內存在相對較大的脂肪庫,導致一些親脂性有毒化學物質(如有機溶劑和某些藥物)的積累更多.
飲食習慣的影響
飲食習慣對化學毒性的易感性有重要影響,主要是因為充足的營養對於身體化學防禦系統的功能保持良好健康至關重要。 攝入足夠的必需金屬(包括準金屬)和蛋白質,尤其是含硫氨基酸,對於各種解毒酶的生物合成以及提供甘氨酸和穀胱甘肽以與內源性和外源性化合物發生結合反應是必需的。 脂質,尤其是磷脂,和脂質體(甲基供體)是生物膜合成所必需的。 碳水化合物提供各種解毒過程所需的能量,並為有毒化學物質及其代謝物的結合提供葡萄醣醛酸。 硒(一種必需類金屬)、穀胱甘肽和維生素,例如維生素 C(水溶性)、維生素 E 和維生素 A(脂溶性),作為抗氧化劑具有重要作用(例如,控制脂質過氧化和維持細胞膜的完整性)和自由基清除劑以防止有毒化學品。 此外,各種膳食成分(蛋白質和纖維含量、礦物質、磷酸鹽、檸檬酸等)以及食用的食物量會極大地影響許多有毒化學物質的胃腸道吸收率(例如,可溶性物質的平均吸收率進餐時攝入的鉛鹽約為 60%,而禁食受試者則約為 XNUMX%)。 然而,飲食本身可能是個體接觸各種有毒化學物質的額外來源(例如,食用受污染海產品的受試者每日攝入量顯著增加,砷、汞、鎘和/或鉛的積累增加)。
吸煙的影響
吸煙習慣會影響個體對許多有毒化學物質的易感性,因為香煙煙霧中存在的大量化合物(尤其是多環芳烴、一氧化碳、苯、尼古丁、丙烯醛、某些殺蟲劑、鎘和,在較小程度上,鉛和其他有毒金屬等),其中一些能夠在人體內累積一生,包括產前生命(例如,鉛和鎘)。 相互作用的發生主要是因為各種有毒化學物質競爭相同的結合位點以便在生物體中運輸和分佈和/或競爭涉及特定酶的相同生物轉化途徑。 例如,幾種香煙煙霧成分可以誘導細胞色素 P450 酶,而其他成分可以抑制其活性,從而影響許多其他有毒化學物質(如有機溶劑和某些藥物)的常見生物轉化途徑。 長期大量吸煙會降低身體應對其他生活方式因素不利影響的儲備能力,從而大大降低身體的防禦機制。
酒精的影響
飲酒(乙醇)會以多種方式影響對許多有毒化學物質的敏感性。 它可以影響某些化學物質在體內的吸收率和分佈——例如,增加鉛的胃腸道吸收率,或通過抑制氧化作用來降低汞蒸氣的肺部吸收率,而氧化是保留吸入汞蒸氣所必需的。 乙醇還可以通過組織 pH 的短期變化和乙醇代謝引起的氧化還原電位的增加來影響對各種化學物質的敏感性,因為乙醇氧化成乙醛和乙醛氧化成乙酸鹽都會產生等量的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH) 和氫(H+). 由於必需金屬和有毒金屬以及類金屬與各種化合物和組織結合的親和力受 pH 值和氧化還原電位變化的影響 (Telišman 1995),即使適量攝入乙醇也可能導致一系列後果,例如:( 1) 人體長期積累的鉛重新分佈,有利於生物活性鉛部分,(2) 含鋅酶中的必需鋅被鉛替代,從而影響酶活性,或影響移動-化鉛對機體中其他必需金屬和準金屬的分佈,如鈣、鐵、銅和硒,(3)增加鋅的尿排泄等。 由於酒精飲料可能含有大量來自容器或加工過程的鉛,上述可能事件的影響可能會增加(Prpic-Majic 等人,1984 年;Telišman 等人,1984 年;1993 年)。
乙醇相關敏感性變化的另一個常見原因是許多有毒化學品,例如各種有機溶劑,共享涉及細胞色素 P450 酶的相同生物轉化途徑。 根據接觸有機溶劑的強度以及攝入乙醇的數量和頻率(即急性或慢性酒精消耗),乙醇可以降低或增加各種有機溶劑的生物轉化率,從而影響它們的毒性(Sato 1991) .
藥物的影響
多種藥物的共同使用會影響對有毒化學物質的敏感性,主要是因為許多藥物與血清蛋白結合,從而影響各種有毒化學物質的轉運、分佈或排泄率,或因為許多藥物能夠誘導相關的解毒酶或抑制其活性(例如,細胞色素 P450 酶),從而影響具有相同生物轉化途徑的化學物質的毒性。 這兩種機制的特徵是當使用水楊酸鹽、磺胺或保泰鬆時增加三氯乙酸(幾種氯代烴的代謝產物)的尿排泄,以及當使用苯巴比妥時增加四氯化碳的肝腎毒性。 此外,一些藥物含有相當數量的潛在毒性化學物質,例如,含鋁抗酸劑或用於治療慢性腎功能衰竭引起的高磷酸鹽血症的製劑。
伴隨暴露於其他化學品的影響
由於各種化學物質的相互作用(即,可能的疊加、協同或拮抗作用),對不良健康影響的易感性的變化幾乎完全在實驗動物中進行了研究,主要是在大鼠中。 缺乏相關的流行病學和臨床研究。 與大鼠和其他哺乳動物相比,考慮到幾種有毒化學物質對人類的反應強度相對較大或對健康的不利影響的多樣性,這一點尤其令人擔憂。 除了藥理學領域已發表的數據外,大多數數據僅與特定類別中兩種不同化學品的組合有關,例如各種殺蟲劑、有機溶劑或必需和/或有毒金屬和類金屬。
多種有機溶劑的組合暴露可導致各種疊加、協同或拮抗效應(取決於某些有機溶劑的組合、它們的強度和暴露持續時間),主要是由於相互影響生物轉化的能力(Sato 1991)。
另一個典型的例子是必需的和/或有毒的金屬和類金屬的相互作用,因為這些可能會影響年齡(例如,環境鉛和鎘的終生體內積累)、性別(例如,女性常見的缺鐵症) )、飲食習慣(例如,有毒金屬和準金屬的膳食攝入量增加和/或必需金屬和準金屬的膳食攝入不足)、吸煙習慣和飲酒(例如,額外接觸鎘、鉛和其他有毒金屬)和使用藥物(例如,單劑量的抗酸劑可導致通過食物攝入的鋁的平均每日攝入量增加 50 倍)。 與主要有毒元素相關的基本示例(見表 1)可以說明人類接觸各種金屬和類金屬可能產生的各種疊加、協同或拮抗作用,除此之外還可能發生進一步的相互作用,因為必需元素也可能影響彼此(例如,銅對胃腸道吸收率以及鋅的代謝具有眾所周知的拮抗作用,反之亦然)。 所有這些相互作用的主要原因是各種金屬和準金屬在各種酶、金屬蛋白(尤其是金屬硫蛋白)和組織(例如細胞膜和器官屏障)中競爭相同的結合位點(尤其是巰基,-SH)。 這些相互作用可能在通過自由基和氧化應激的作用介導的幾種慢性疾病的發展中發揮相關作用 (Telišman 1995)。
表 1. 哺乳動物中主要有毒和/或必需金屬和類金屬可能的多重相互作用的基本影響
有毒金屬或準金屬 | 與其他金屬或類金屬相互作用的基本效應 |
鋁 (Al) | 降低鈣的吸收率,損害鈣的代謝; 膳食鈣不足會增加鋁的吸收率。 損害磷酸鹽代謝。 與 Fe、Zn 和 Cu 相互作用的數據是模棱兩可的(即另一種金屬作為介體的可能作用)。 |
砷(As) | 影響銅的分佈(腎臟中銅增加,肝臟、血清和尿液中銅減少)。 損害鐵的代謝(肝臟中鐵的增加伴隨著血細胞比容的降低)。 Zn降低無機As的吸收率並降低As的毒性。 Se 降低 As 的毒性,反之亦然。 |
鎘(Cd) | 降低鈣的吸收率,損害鈣的代謝; 膳食鈣不足會增加鎘的吸收率。 損害磷酸鹽代謝,即增加磷酸鹽的尿排泄。 損害鐵的代謝; 膳食鐵缺乏會增加鎘的吸收率。 影響 Zn 的分佈; Zn 降低了 Cd 的毒性,而它對 Cd 吸收率的影響是模棱兩可的。 Se降低了Cd的毒性。 Mn 在 Cd 的低水平暴露下降低 Cd 的毒性。 關於與 Cu 相互作用的數據是模棱兩可的(即 Zn 或另一種金屬作為介體的可能作用)。 高膳食水平的 Pb、Ni、Sr、Mg 或 Cr(III) 會降低 Cd 的吸收率。 |
汞(Hg) | 影響銅的分佈(肝臟中銅的增加)。 Zn降低無機Hg的吸收率並降低Hg的毒性。 Se 降低了 Hg 的毒性。 Cd增加了腎臟中Hg的濃度,但同時降低了Hg在腎臟中的毒性(Cd誘導的金屬硫蛋白合成的影響)。 |
鉛(Pb) | 損害 Ca 的代謝; 膳食鈣不足會增加無機鉛的吸收率,增加鉛的毒性。 損害鐵的代謝; 膳食鐵缺乏會增加鉛的毒性,而它對鉛的吸收率的影響是模棱兩可的。 損害鋅的代謝,增加鋅的尿排泄; 膳食Zn缺乏會增加無機Pb的吸收率,增加Pb的毒性。 Se 降低了 Pb 的毒性。 與 Cu 和 Mg 相互作用的數據是模棱兩可的(即 Zn 或另一種金屬作為介體的可能作用)。 |
注意:數據主要與大鼠的實驗研究有關,而相關的臨床和流行病學數據(特別是關於定量劑量反應關係)通常缺乏(Elsenhans 等人 1991 年;Fergusson 1990 年;Telišman 等人 1993 年)。
人體生物監測使用體液樣本或其他容易獲得的生物材料來測量對特定或非特定物質和/或其代謝物的暴露或測量這種暴露的生物學效應。 生物監測可以讓人們通過不同的暴露途徑(肺、皮膚、胃腸道)和不同的暴露源(空氣、飲食、生活方式或職業)來估計個體的總暴露量。 還已知在工作場所經常遇到的複雜暴露情況下,不同的暴露劑可能會相互作用,從而增強或抑制單個化合物的作用。 由於個體的遺傳構成不同,因此他們對化學暴露的反應也表現出差異。 因此,直接在暴露的個人或群體中尋找早期影響可能比試圖根據與單一化合物有關的數據預測複雜暴露模式的潛在危害更為合理。 這是早期效應遺傳生物監測的一個優勢,該方法採用的技術側重於替代人體組織中的細胞遺傳學損傷、點突變或 DNA 加合物(參見本章中的“一般原則”一文)。
什麼是基因毒性?
化學試劑的遺傳毒性是一種內在的化學特性,基於試劑與細胞大分子(如脫氧核糖核酸、DNA,遺傳信息的載體)中的親核位點結合的親電勢。 因此,遺傳毒性是細胞遺傳物質中表現出的毒性。
正如共識報告 (IARC 1992) 中所討論的那樣,遺傳毒性的定義很廣泛,包括對 DNA 的直接和間接影響:(1) 在分子水平上誘導突變(基因、染色體、基因組、重組)類似於已知與致癌作用有關的事件,(2) 與誘變相關的間接替代事件(例如,計劃外 DNA 合成 (UDS) 和姐妹染色單體交換 (SCE),或 (3) DNA 損傷(例如,加合物的形成),最終可能導致突變。
遺傳毒性、致突變性和致癌性
突變是細胞系中的永久性遺傳變化,無論是在體細胞中水平變化還是在身體的生髮(性)細胞中垂直變化。 也就是說,突變可能通過體細胞的變化影響生物體本身,或者它們可能通過性細胞的改變傳遞給其他世代。 因此,遺傳毒性先於致突變性,儘管大多數遺傳毒性已被修復並且從未表現為突變。 體細胞突變是在細胞水平上誘導的,如果它們導致細胞死亡或惡性腫瘤,可能會表現為組織或生物體本身的各種疾病。 體細胞突變被認為與衰老效應或動脈粥樣硬化斑塊的誘導有關(見圖 1 和關於 癌症).
圖 1. 遺傳毒理學和人類健康影響的科學範式示意圖
生殖細胞系中的突變可能會轉移到合子——受精卵細胞——並在後代中表達(另見本章 生殖系統). 在新生兒中發現的最重要的突變病症是由配子發生(生殖細胞的發育)期間染色體的錯誤分離引起的,並導致嚴重的染色體綜合徵(例如,21 三體或唐氏綜合徵,以及單體性 X 或特納綜合徵)。
從暴露到預期影響的遺傳毒理學範例可以簡化,如圖 1 所示。
遺傳毒性與致癌性的關係得到各種間接研究事實的充分支持,如圖 2 所示。
圖 2. 遺傳毒性和致癌性的相互關係
這種相關性為應用遺傳毒性生物標誌物作為癌症危害指標用於人類監測提供了基礎。
危害識別中的遺傳毒性
遺傳變化在致癌作用中的作用強調了遺傳毒性測試在鑑定潛在致癌物中的重要性。 已經開發出各種短期測試方法,這些方法能夠檢測一些據稱與致癌作用相關的遺傳毒性終點。
已經進行了幾項廣泛的調查,以將化學品的致癌性與通過短期測試檢查它們獲得的結果進行比較。 普遍的結論是,由於沒有任何一個經過驗證的測試可以提供所有上述遺傳終點的信息; 有必要在不止一次的化驗中測試每一種化學物質。 此外,遺傳毒性短期試驗對預測化學致癌性的價值也得到反复討論和審查。 在這些審查的基礎上,國際癌症研究機構 (IARC) 的一個工作組得出結論,大多數人類致癌物在常規使用的短期測試中給出陽性結果,例如 沙門氏菌 檢測和染色體畸變檢測(表 1)。 然而,必須認識到表觀遺傳致癌物——例如激素活性化合物可以增加基因毒性活性而本身不具有基因毒性——不能通過短期測試檢測到,短期測試僅測量物質的內在基因毒性活性。
表 1. IARC 專論 (6) 增補 7 和 1986 中評估的化學品的遺傳毒性
致癌性分類 |
遺傳毒性/致癌性的證據比率 |
% |
1:人類致癌物 |
24/30 |
80 |
2A:可能的人類致癌物 |
14/20 |
70 |
2B:可能的人類致癌物 |
72/128 |
56 |
3:不可分類 |
19/66 |
29 |
遺傳生物監測
遺傳監測利用遺傳毒理學方法對一組在工作場所或通過環境或生活方式確定暴露的個體進行遺傳效應的生物監測或遺傳毒性暴露的評估。 因此,基因監測有可能及早識別一組人的遺傳毒性暴露,並能夠識別高風險人群,從而確定乾預的優先順序。 有必要在暴露人群中使用預測性生物標誌物以節省時間(與流行病學技術相比)並防止不必要的最終影響,即癌症(圖 3)。
圖 3. 生物標誌物的預測性有助於採取預防措施來降低人群健康風險
表 2 列出了目前用於遺傳毒性暴露和早期生物學效應的生物監測方法。用於生物監測的樣品必須滿足幾個標準,包括必須易於獲得併與目標組織進行比較。
表 2. 遺傳毒性暴露的遺傳監測中的生物標誌物和最常用的細胞/組織樣本。
基因監測標記 |
細胞/組織樣本 |
染色體畸變 (CA) |
淋巴細胞 |
姐妹染色單體交換 (SCE) |
淋巴細胞 |
微核 (MN) |
淋巴細胞 |
點突變(如 HPRT 基因) |
淋巴細胞和其他組織 |
DNA加合物 |
從細胞/組織中分離的 DNA |
蛋白質加合物 |
血紅蛋白、白蛋白 |
DNA鏈斷裂 |
從細胞/組織中分離的 DNA |
癌基因激活 |
分離的 DNA 或特定蛋白質 |
突變/癌蛋白 |
各種細胞和組織 |
DNA修復 |
從血液樣本中分離細胞 |
分子可識別的 DNA 損傷類型包括 DNA 加合物的形成和 DNA 序列的重組。 這些類型的損傷可以通過使用各種技術測量 DNA 加合物來檢測,例如,32P 後標記或檢測 DNA 加合物的單克隆抗體。 DNA 鏈斷裂的測量通常使用鹼性洗脫或解旋測定法進行。 可以通過對特定基因(例如 HPRT 基因)的 DNA 進行測序來檢測突變。
已經出現了一些詳細討論表 2 技術的方法報告(CEC 1987;IARC 1987、1992、1993)。
遺傳毒性也可以通過測量蛋白質加合物(即血紅蛋白而不是 DNA)或 DNA 修復活性的監測來間接監測。 作為一種測量策略,監控活動可以是一次性的,也可以是連續的。 在所有情況下,結果都必須應用於安全工作條件的發展。
細胞遺傳學生物監測
理論和經驗的基本原理將癌症與染色體損傷聯繫起來。 改變生長因子基因活性或表達的突變事件是致癌作用的關鍵步驟。 許多類型的癌症都與特定或非特定的染色體畸變有關。 在幾種遺傳性人類疾病中,染色體不穩定性與癌症易感性增加有關。
對暴露於致癌和/或致突變化學品或輻射的人進行細胞遺傳學監測可以揭示對相關個人遺傳物質的影響。 幾十年來,對暴露於電離輻射的人的染色體畸變研究一直被用於生物劑量測定,但目前只有少數化學致癌物有充分記錄的陽性結果。
顯微鏡下可識別的染色體損傷包括染色體結構畸變 (CA),其中染色體的形態(形狀)發生了嚴重變化,以及姐妹染色單體交換 (SCE)。 SCE是兩條姐妹染色單體之間染色體物質的對稱交換。 微核 (MN) 可以來自無著絲粒染色體片段或來自滯後的整個染色體。 這些類型的變化如圖 4 所示。
圖 4. 中期人類淋巴細胞染色體,揭示了誘導的染色體突變(箭頭指向無著絲粒片段)
人類的外周血淋巴細胞是適合用於監測研究的細胞,因為它們易於獲取,而且它們可以在相對較長的生命週期內整合暴露。 暴露於各種化學誘變劑可能導致暴露個體的血液淋巴細胞中 CA 和/或 SCE 的頻率增加。 此外,損害的程度與接觸程度大致相關,儘管只有少數化學品顯示了這一點。
當外周血淋巴細胞的細胞遺傳學檢測顯示遺傳物質已受損時,結果只能用於估計人群水平的風險。 人群中 CA 頻率的增加應被視為癌症風險增加的指徵,但細胞遺傳學測試本身並不能預測癌症的個體風險。
通過外周血淋巴細胞樣本的狹窄窗口觀察到的體細胞遺傳損傷的健康意義對個體的健康意義不大或沒有意義,因為大多數攜帶遺傳損傷的淋巴細胞死亡並被替換。
人體生物監測研究中的問題及其控制
嚴格的研究設計在任何人體生物監測方法的應用中都是必要的,因為許多與感興趣的特定化學暴露無關的個體間因素可能會影響所研究的生物反應。 由於人體生物監測研究在許多方面都是乏味和困難的,因此仔細的預先計劃非常重要。 在進行人類細胞遺傳學研究時,實驗確認暴露劑的染色體損傷潛力應始終是實驗先決條件。
在細胞遺傳學生物監測研究中,已經記錄了兩種主要類型的變異。 第一個因素包括與載玻片讀數差異和培養條件相關的技術因素,特別是與培養基類型、溫度和化學品濃度(如溴脫氧尿苷或細胞鬆弛素 B)有關。 此外,採樣時間可以通過改變 T 淋巴細胞和 B 淋巴細胞亞群來改變染色體畸變率,也可能改變 SCE 發病率的發現。 在微核分析中,方法學差異(例如,使用由細胞鬆弛素 B 誘導的雙核細胞)非常明顯地影響評分結果。
化學暴露在淋巴細胞 DNA 中引起的損傷會導致結構性染色體畸變、姐妹染色單體交換和微核的形成,這些損傷必須持續存在 体内 直到抽血,然後 體外 直到培養的淋巴細胞開始合成DNA。 因此,重要的是在第一次分裂後(在染色體畸變或微核的情況下)或第二次分裂後(姐妹染色單體交換)直接對細胞進行評分,以獲得對誘導損傷的最佳估計。
評分構成細胞遺傳學生物監測中極其重要的元素。 載玻片必須隨機化和編碼,以盡可能避免評分者偏差。 應保持一致的評分標準、質量控制和標準化的統計分析和報告。 第二類變異性是由於與受試者相關的條件,例如年齡、性別、藥物和感染。 個體差異也可能由對環境因素的遺傳易感性引起。
獲得一個同時控制組至關重要,該控制組在性別和年齡等內部因素以及吸煙狀況、病毒感染和疫苗接種、酒精和藥物攝入以及 X 射線暴露等因素上盡可能匹配. 此外,有必要獲得定性(工作類別、暴露年數)和定量(例如,如果可能,用於化學分析和特定代謝物的呼吸區空氣樣本)估計或工作場所中假定的遺傳毒性劑的暴露。 應特別注意對結果進行適當的統計處理。
遺傳生物監測與癌症風險評估的相關性
反复顯示可誘導人類細胞遺傳學變化的藥物數量仍然相對有限,但大多數已知的致癌物都會引起淋巴細胞染色體損傷。
損害的程度是暴露水平的函數,例如氯乙烯、苯、環氧乙烷和烷基化抗癌劑的情況就是如此。 即使細胞遺傳學終點對於檢測當今職業環境中發生的暴露不是非常敏感或特異,即使沒有直接證據表明體細胞染色體損傷不利的健康結果。
大多數細胞遺傳學生物監測應用的經驗都來自“高暴露”的職業情況。 幾項獨立研究證實了極少數接觸,其中大部分是使用染色體畸變生物監測進行的。 國際癌症研究機構的數據庫在其更新的 IARC 專論第 43-50 卷中列出了第 14、1A 或 2B 組中的 2 種職業致癌物,在大多數情況下,這些物質都有陽性的人類細胞遺傳學數據得到相應動物細胞遺傳學的支持(表 3)。 這個有限的數據庫表明,致癌化學物質有致染色體斷裂的趨勢,而致染色體斷裂往往與已知的人類致癌物有關。 然而,很明顯,並非所有致癌物都會對人類或實驗動物造成細胞遺傳學損傷 体内. 動物數據為陽性而人類發現為陰性的情況可能代表暴露水平的差異。 此外,工作中復雜和長期的人類暴露可能無法與短期動物實驗相提並論。
表 3. 存在職業暴露且已在人類和實驗動物中測量細胞遺傳學終點的已證實、可能和可能的人類致癌物
細胞遺傳學發現1 |
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人類 |
動物 |
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代理/曝光 |
CA |
SCE |
MN |
CA |
SCE |
MN |
第 1 組,人類致癌物 |
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砷及砷化合物 |
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+ |
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石棉 |
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苯 |
+ |
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+ |
+ |
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雙(氯甲基)醚和氯甲基甲基醚(工業級) |
(+), |
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環磷酰胺 |
+ |
+ |
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+ |
+ |
+ |
六價鉻化合物 |
+ |
+ |
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+ |
+ |
+ |
馬法蘭 |
+ |
+ |
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+ |
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鎳化合物 |
+ |
- |
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? |
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氡 |
+ |
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- |
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煙 |
+ |
+ |
+ |
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+ |
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氯乙烯 |
+ |
? |
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+ |
+ |
+ |
第 2A 組,可能的人類致癌物 |
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丙烯腈 |
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阿黴素 |
+ |
+ |
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+ |
+ |
+ |
鎘及鎘化合物 |
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(-) |
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順鉑 |
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+ |
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+ |
+ |
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表氯醇 |
+ |
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+ |
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二溴乙烯 |
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+ |
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環氧乙烷 |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
甲醛 |
? |
? |
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第 2B 組,可能的人類致癌物 |
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氯苯氧基除草劑(2,4-D 和 2,4,5-T) |
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+ |
+ |
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滴滴涕 |
? |
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+ |
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二甲基甲酰胺 |
(+), |
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先導化合物 |
? |
? |
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? |
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? |
苯乙烯 |
+ |
? |
+ |
? |
+ |
+ |
2,3,7,8-四氯二苯並對二噁英 |
? |
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- |
- |
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焊接煙氣 |
+ |
+ |
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- |
- |
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1 CA,染色體畸變; SCE,姐妹染色單體交換; MN,微核。
(–) = 一項研究的負相關關係; – = 負相關;
(+) = 一項研究的正相關關係; + = 正相關;
? = 不確定; 空白區域=未研究
資料來源:國際癌症研究機構,1987 年; 通過 IARC 專論的第 43-50 卷更新。
暴露人類的遺傳毒性研究包括染色體終點以外的各種終點,例如 DNA 損傷、DNA 修復活性以及 DNA 和蛋白質中的加合物。 對於致癌危害的預測,這些終點中的一些可能比其他終點更相關。 穩定的遺傳變化(例如,染色體重排、缺失和點突變)具有高度相關性,因為已知這些類型的損傷與致癌作用有關。 DNA 加合物的重要性取決於它們的化學鑑定和它們由暴露產生的證據。 一些終點,如 SCE、UDS、SSB、DNA 鏈斷裂,是遺傳事件的潛在指標和/或標記; 然而,如果對其導致遺傳事件的能力缺乏機械理解,它們的價值就會降低。 顯然,與人類最相關的遺傳標記是特定突變的誘導,該突變與暴露於所研究藥物的囓齒動物的癌症直接相關(圖 5)。
圖 5. 不同遺傳生物監測效應與潛在癌症風險的相關性
遺傳生物監測的倫理考慮
分子遺傳技術的快速發展、人類基因組測序速度的提高以及腫瘤抑制基因和原癌基因在人類致癌過程中的作用的鑑定,在解釋、交流和使用這種基因組時引發了倫理問題。個人信息。 快速改進人類基因分析技術將很快允許在健康、無症狀的個體中識別出更多的遺傳易感基因(美國技術評估辦公室 1990),從而將它們用於基因篩查。
如果基因篩查的應用很快成為現實,將會引發許多社會和倫理關注的問題。 目前已有大約 50 種新陳代謝、酶多態性和 DNA 修復的遺傳特徵被懷疑具有特定的疾病敏感性,並且診斷 DNA 測試可用於大約 300 種遺傳病。 是否應該在工作場所進行任何基因篩查? 誰來決定誰將接受測試,這些信息將如何用於就業決策? 誰將有權訪問從基因篩查中獲得的信息,結果將如何傳達給相關人員? 其中許多問題與社會規範和普遍的道德價值觀密切相關。 主要目標必須是預防疾病和人類痛苦,但必須尊重個人的意志和道德前提。 在任何工作場所生物監測研究開始之前必須回答的一些相關倫理問題在表 4 中給出,並在本章中進行了討論 倫理道德問題.
表 4. 與職業遺傳生物監測研究中的知情必要性相關的一些倫理原則
向其提供信息的群體 |
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給出的信息 |
研究人員 |
職業健康股 |
雇主 |
正在研究什麼 |
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為什麼要進行這項研究 |
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是否涉及風險 |
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保密問題 |
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為可能的衛生改善做好準備,表明減少接觸 |
任何基因生物監測研究的計劃階段都必須投入時間和精力,所有必要的各方——僱員、雇主和合作工作場所的醫務人員——必須在研究前充分了解情況,並將結果公之於眾他們在研究之後也是如此。 通過適當的護理和可靠的結果,基因生物監測可以幫助確保更安全的工作場所並改善工人的健康。
人們早就認識到,每個人對環境化學品的反應是不同的。 最近分子生物學和遺傳學的爆炸式增長使人們對這種變異性的分子基礎有了更清晰的認識。 個體對化學品反應的主要決定因素包括十幾個酶超家族之間的重要差異,統稱為 異生素- (身體異物)或 藥物代謝 酵素。 雖然這些酶的作用傳統上被認為是解毒,但這些相同的酶也會將許多惰性化合物轉化為劇毒中間體。 最近,已經確定了編碼這些酶的基因的許多細微和明顯的差異,這些差異已被證明會導致酶活性的顯著變化。 現在很清楚,每個個體都擁有獨特的異生素代謝酶活性; 這種多樣性可能被認為是“代謝指紋”。 正是這些許多不同的酶超家族之間複雜的相互作用最終不僅決定了化學品在任何給定個體中的命運和潛在毒性,而且還決定了對暴露的評估。 在這篇文章中,我們選擇使用細胞色素 P450 酶超家族來說明在理解個體對化學品的反應方面取得的顯著進步。 旨在識別這些酶中特定基因改變的相對簡單的基於 DNA 的測試的開發,現在可以更準確地預測個體對化學暴露的反應。 我們希望結果將是預防性毒理學。 換句話說,每個人都可以了解他或她特別敏感的那些化學物質,從而避免以前無法預測的毒性或癌症。
儘管人們普遍不理解,但人類每天都會接觸到無數種不同的化學物質。 這些化學物質中有許多是劇毒的,它們來自各種各樣的環境和飲食來源。 這種暴露與人類健康之間的關係一直並將繼續成為全球生物醫學研究工作的主要焦點。
這種化學轟擊有哪些例子? 超過 400 種來自紅酒的化學物質已被分離和表徵。 據估計,一根點燃的香煙至少會產生 1,000 種化學物質。 化妝品和香皂中含有無數化學物質。 接觸化學品的另一個主要來源是農業:僅在美國,農田每年就會收到超過 75,000 種農藥、除草劑和肥料形式的化學品; 在被植物和食草動物以及附近水道中的魚類吸收後,人類(處於食物鏈的末端)攝入這些化學物質。 攝入體內高濃度化學物質的其他兩個來源包括 (a) 長期服用藥物和 (b) 在整個職業生涯中接觸工作場所的有害物質。
現在已經確定,化學品接觸可能對人類健康的許多方面產生不利影響,導致慢性疾病和許多癌症的發展。 在過去十年左右的時間裡,許多這些關係的分子基礎已經開始被闡明。 此外,人們已經認識到,人類對接觸化學品有害影響的敏感性存在顯著差異。
目前預測人類對化學暴露反應的努力結合了兩種基本方法(圖 1):通過生物標記物(生物標誌物)監測人類暴露的程度,以及預測個體對給定暴露水平的可能反應。 儘管這兩種方法都非常重要,但應該強調的是,這兩種方法截然不同。 本文將重點介紹 遺傳因素 潛在的個體對任何特定化學品暴露的易感性。 這個研究領域被廣泛稱為 生態遺傳學, 或者 藥物遺傳學 (參見 Kalow 1962 和 1992)。 許多最近在確定個體對化學毒性的易感性方面的進展源於對人類和其他哺乳動物對化學物質解毒的過程以及所涉及的酶系統的顯著複雜性的更深入了解。
圖 1. 暴露評估、種族差異、年齡、飲食、營養和遺傳易感性評估之間的相互關係——所有這些都在個體中毒和癌症風險中發揮作用
我們將首先描述人類毒性反應的可變性。 然後,我們將介紹一些由於外來化學物質的代謝差異而導致響應變化的酶。 接下來,將詳細介紹細胞色素 P450 超家族的歷史和命名法。 將簡要描述五種人類 P450 多態性以及幾種非 P450 多態性; 這些是造成人類毒性反應差異的原因。 然後我們將討論一個例子來強調這一點,即個體的遺傳差異會影響暴露評估,這是由環境監測確定的。 最後,我們將討論這些異生素代謝酶在關鍵生命功能中的作用。
人群中毒性反應的變化
毒理學家和藥理學家通常談論 50% 人口的平均致死劑量 (LD50), 50% 人群的平均最大耐受劑量 (MTD50),以及特定藥物對 50% 人口的平均有效劑量 (ED50). 然而,這些劑量如何影響我們每個人的個人基礎? 換句話說,一個高度敏感的人可能比人群中抵抗力最強的人受影響 500 倍或受影響的可能性高 500 倍; 對於這些人,LD50 (和MTD50 和艾德50) 值沒有什麼意義。 低密度脂蛋白50, 最大傳輸距離50 和艾德50 只有在提及整個人口時,價值觀才有意義。
圖2 說明了任何給定人群中個體對毒性反應的假設劑量反應關係。 這個通用圖表可能表示支氣管癌與吸煙數量的關係,氯痤瘡與工作場所二噁英水平的關係,哮喘與空氣中臭氧或醛濃度的關係,曬傷與紫外線的關係,凝血時間縮短作為阿司匹林攝入量的函數,或胃腸道不適對服用次數的反應 辣椒 辣椒消耗。 通常,在這些情況中的每一種情況下,接觸越多,毒性反應就越大。 大多數人群將表現出作為劑量函數的毒性反應的平均值和標準偏差。 “耐藥異常值”(圖 2 右下角)是指在較高劑量或暴露條件下反應較少的個體。 “敏感異常值”(左上角)是對相對較小的劑量或暴露有誇大反應的個體。 這些異常值與人群中的大多數個體相比反應存在極大差異,可能代表重要的遺傳變異,可以幫助科學家試圖了解毒性反應的潛在分子機制。
圖 2. 任何毒性反應與任何環境、化學或物理因素劑量之間的一般關係
在家庭研究中使用這些異常值,許多實驗室的科學家已經開始認識到孟德爾遺傳對於給定毒性反應的重要性。 隨後,人們可以轉向分子生物學和遺傳學研究,以查明基因水平的潛在機制(基因型)負責環境引起的疾病(表型).
異生素或藥物代謝酶
身體如何應對我們接觸到的無數外源性化學物質? 人類和其他哺乳動物已經進化出高度複雜的代謝酶系統,包括十幾個不同的酶超家族。 幾乎人類接觸到的每一種化學物質都會被這些酶修飾,以促進異物從體內清除。 這些酶通常統稱為 藥物代謝酶 or 異生素代謝酶. 實際上,這兩個術語都是用詞不當。 首先,許多這些酶不僅代謝藥物,還代謝數十萬種環境和膳食化學物質。 其次,所有這些酶也有正常的身體化合物作為底物; 這些酶中沒有一種只代謝外來化學物質。
四十多年來,這些酶介導的代謝過程通常被歸類為 I 期或 II 期反應(圖 3). I 階段(“功能化”)反應通常涉及通過氧化、還原或水解對母體化學物質進行相對較小的結構修飾,以產生更易溶於水的代謝物。 通常,I 期反應為隨後的 II 期反應進一步修飾化合物提供了“把手”。 I 期反應主要由高度通用的酶超家族介導,統稱為細胞色素 P450,但也可能涉及其他酶超家族(圖 4)。
II 期反應涉及將水溶性內源性分子與化學物質(母體化學物質或 I 期代謝物)偶聯以促進排泄。 II 期反應通常稱為“偶聯”或“衍生化”反應。 催化 II 期反應的酶超家族通常根據所涉及的內源性結合部分命名:例如,N-乙酰轉移酶的乙酰化、磺基轉移酶的硫酸化、穀胱甘肽轉移酶的穀胱甘肽結合以及 UDP 葡萄醣醛酸轉移酶的葡萄醣醛酸化(圖 4) . 雖然藥物代謝的主要器官是肝臟,但某些藥物代謝酶在胃腸道、性腺、肺、腦和腎中的含量相當高,而這些酶無疑在某種程度上存在於每個活細胞中。
異生代謝酶代表雙刃劍 劍
隨著我們更多地了解導致人類健康異常的生物和化學過程,越來越明顯的是,藥物代謝酶以矛盾的方式發揮作用(圖 3)。 在大多數情況下,脂溶性化學物質會轉化為更容易排出體外的水溶性代謝物。 然而,很明顯,在許多情況下,相同的酶能夠將其他惰性化學物質轉化為高反應性分子。 然後這些中間體可以與細胞大分子如蛋白質和 DNA 相互作用。 因此,對於人類接觸的每一種化學物質,都可能存在以下競爭途徑: 代謝激活 和 排毒.
遺傳學簡述
在人類遺傳學中,每個基因(座位) 位於 23 對染色體之一。 他們倆 等位基因 (存在於一對染色體上的一個)可以相同,也可以彼此不同。 例如, B 和 b 等位基因,其中 B (棕色眼睛)占主導地位 b (藍眼睛):棕色眼睛表型的個體可以有 BB or Bb 基因型,而藍眼睛表型的個體只能具有 bb 基因型。
A 多態性 被定義為兩種或更多種穩定遺傳的表型(性狀)——源自相同的基因——在人群中得以維持,通常原因不一定明顯。 對於具有多態性的基因,基因產物必須不是發育、繁殖活力或其他關鍵生命過程所必需的。 事實上,“平衡多態性”,其中雜合子比純合子具有明顯的生存優勢(例如,抗瘧疾和鐮狀細胞血紅蛋白等位基因)是將人群中的等位基因維持在其他無法解釋的高水平的常見解釋頻率(見 岡薩雷斯和內伯特 1990 年)。
異生素代謝酶的人類多態性
四十多年來,人們已經知道各種藥物和環境化學物質代謝的遺傳差異(Kalow 1962 和 1992)。 這些差異通常被稱為 遺傳藥理學 或者,更廣泛地說, 生態遺傳多態性. 這些多態性代表在人群中以相對高的頻率出現並且通常與酶表達或功能的異常相關的變異等位基因。 從歷史上看,多態性通常是在對治療藥物產生意外反應後被發現的。 最近,重組 DNA 技術使科學家能夠確定導致其中一些多態性的基因的精確改變。 多態性現已在許多藥物代謝酶中得到表徵——包括 I 期和 II 期酶。 隨著越來越多的多態性被鑑定出來,越來越明顯的是每個個體可能擁有不同的藥物代謝酶。 這種多樣性可以描述為“代謝指紋”。 任何個體體內各種藥物代謝酶超家族的複雜相互作用最終將決定他或她對特定化學物質的特定反應(Kalow 1962 和 1992;Nebert 1988;Gonzalez 和 Nebert 1990;Nebert 和 Weber 1990)。
在細胞中表達人類異種代謝酶 文化活動
我們如何才能更好地預測人類對化學品的毒性反應? 在定義藥物代謝酶的多樣性方面取得的進展必須伴隨著關於哪些酶決定單個化學物質的代謝命運的精確知識。 從實驗室囓齒動物研究中收集的數據無疑提供了有用的信息。 然而,異生素代謝酶的種間差異顯著,因此在將數據外推到人群時必須謹慎。 為了克服這一困難,許多實驗室開發了系統,在這些系統中,可以對培養的各種細胞系進行工程改造,以產生穩定且高濃度的功能性人類酶(Gonzalez、Crespi 和 Gelboin 1991)。 已經在來自細菌、酵母、昆蟲和哺乳動物等來源的各種不同細胞系中成功生產了人類酶。
為了更準確地定義化學物質的新陳代謝, 多種酶 也已在單細胞系中成功生產(Gonzalez、Crespi 和 Gelboin 1991)。 這些細胞係為了解參與任何給定化合物和可能有毒代謝物的代謝過程的精確酶提供了寶貴的見解。 如果此信息可以與有關人體組織中酶的存在和水平的知識相結合,則這些數據應該可以提供有價值的反應預測因子。
細胞色素P450
歷史和命名
細胞色素 P450 超家族是研究最多的藥物代謝酶超家族之一,對化學物質的反應具有很大的個體差異。 細胞色素 P450 是一個方便的通用術語,用於描述在無數內源性和外源性底物的代謝中起關鍵作用的大型酶超家族。 期限 細胞色素P450 於 1962 年首次創造,用於描述未知的事物 顏料 在細胞中,當還原並與一氧化碳結合時,會在 450 nm 處產生特徵吸收峰。 自 1980 世紀 450 年代初以來,cDNA 克隆技術已經對細胞色素 P400 酶的多樣性有了顯著的了解。 迄今為止,已在動物、植物、細菌和酵母中鑑定出 450 多種不同的細胞色素 P60 基因。 據估計,任何一種哺乳動物,例如人類,可能擁有 450 種或更多不同的 P1991 基因(Nebert 和 Nelson 450)。 P1987 基因的多樣性要求開發標準化的命名系統(Nebert 等人 1993 年;Nelson 等人 1987 年)。 命名系統於 450 年首次提出並每半年更新一次,其基於 P450 蛋白之間氨基酸序列比較的發散進化。 P40 基因分為家族和亞家族:家族內的酶顯示出大於 55% 的氨基酸相似性,而同一亞家族內的酶顯示出 450% 的相似性。 PXNUMX基因以根符號命名 CYP 後面跟著一個阿拉伯數字表示 P450 家族,一個字母表示亞家族,另一個阿拉伯數字表示單個基因(Nelson et al. 1993;Nebert et al. 1991)。 因此, CYP1A1 代表家族 450 和亞家族 A 中的 P1 基因 1。
截至 1995 年 403 月,共有 XNUMX CYP 數據庫中的基因,由 59 個家族和 105 個亞家族組成。 其中包括 15 個低等真核生物科、19 個植物科和 15 個細菌科。 450 個人類 P26 基因家族包含 22 個亞家族,其中 XNUMX 個已被定位到整個基因組的大部分染色體位置。 一些序列在許多物種中顯然是同源的——例如,只有一個 CYP17 (類固醇 17α-羥化酶)基因已在迄今為止檢查的所有脊椎動物中發現; 一個亞家族中的其他序列高度重複,使得不可能識別直系同源對(例如, CYP2C 亞科)。 有趣的是,人類和酵母在 CYP51 家庭。 為尋求 P450 超家族更多信息的讀者提供了大量綜合評論(Nelson 等人 1993 年;Nebert 等人 1991 年;Nebert 和 McKinnon 1994 年;Guengerich 1993 年;Gonzalez 1992 年)。
P450 命名系統的成功導致為 UDP 葡萄醣醛酸轉移酶(Burchell 等人,1991 年)和含黃素的單加氧酶(Lawton 等人,1994 年)開發了類似的術語系統。 其他幾個藥物代謝酶超家族(例如,磺基轉移酶、環氧化物水解酶和醛脫氫酶)也正在開發基於發散進化的類似命名系統。
最近,我們將哺乳動物 P450 基因超家族分為三組(Nebert 和 McKinnon 1994)——主要涉及外來化學代謝的組、參與各種類固醇激素合成的組以及參與其他重要內源性功能的組。 外源代謝 P450 酶對毒性預測最重要。
異生素代謝 P450 酶
參與外來化合物和藥物代謝的 P450 酶幾乎總是在家族中發現 CYP1、CYP2、CYP3 和 CYP4. 這些 P450 酶催化多種代謝反應,單個 P450 通常能夠代謝許多不同的化合物。 此外,多種 P450 酶可能會在不同位點代謝單一化合物。 此外,一種化合物可能在同一個位點被多個 P450 代謝,儘管速率不同。
藥物代謝 P450 酶的一個最重要的特性是這些基因中的許多都可以被用作其底物的物質誘導。 另一方面,其他 P450 基因是由非底物誘導的。 這種酶誘導現像是許多具有治療重要性的藥物相互作用的基礎。
儘管存在於許多組織中,但這些特殊的 P450 酶在肝臟(藥物代謝的主要部位)中含量相對較高。 一些代謝外源性物質的 P450 酶對某些內源性底物(例如花生四烯酸)表現出活性。 然而,人們普遍認為,這些代謝外源性物質的 P450 酶中的大多數並不發揮重要的生理作用——儘管這尚未通過實驗確定。 通過基因打靶方法在小鼠中選擇性純合子破壞或“敲除”單個異源代謝 P450 基因可能會很快提供關於異源代謝 P450 的生理作用的明確信息(用於回顧基因打靶,參見 Capecchi 1994)。
與編碼主要參與生理過程的酶的 P450 家族相比,編碼異生物質代謝 P450 酶的家族顯示出顯著的物種特異性,並且每個亞家族通常包含許多活性基因(Nelson 等人,1993 年;Nebert 等人,1991 年)。 鑑於明顯缺乏生理底物,家族中的 P450 酶可能 CYP1、CYP2、CYP3 和 CYP4 在過去數億年中出現的化學物質已經進化為一種對環境和飲食中遇到的外來化學物質進行解毒的方法。 顯然,異生素代謝 P450 的進化發生的時間遠遠早於人類現在接觸的大多數合成化學物質的合成。 這四個基因家族中的基因可能由於動物在過去 1.2 億年中接觸植物代謝物而進化和分化——這一過程被描述為“動植物戰爭”(Gonzalez 和 Nebert,1990 年)。 動植物戰爭是一種現象,其中植物開發出新的化學物質(植物抗毒素)作為防禦機制以防止被動物攝入,而動物反過來又通過開發新的 P450 基因來適應多樣化的底物。 最近描述的涉及 P450 有毒底物解毒的植物-昆蟲和植物-真菌化學戰的例子進一步推動了該提議(Nebert 1994)。
以下是對幾種人類異源代謝 P450 酶多態性的簡要介紹,其中毒性反應的遺傳決定因素被認為具有重要意義。 直到最近,P450 多態性通常是由患者對所用治療劑的反應出乎意料的差異所暗示的。 確實有幾個 P450 多態性是根據首次鑑定該多態性的藥物命名的。 最近,研究工作的重點是鑑定參與化學物質代謝的精確 P450 酶,觀察到這些酶存在差異,並精確表徵所涉及的 P450 基因。 如前所述,P450 酶對模型化學物質的可測量活性可稱為表型。 每個個體的 P450 基因的等位基因差異稱為 P450 基因型。 隨著越來越多的審查應用於 P450 基因的分析,先前記錄的表型變異的精確分子基礎變得更加清晰。
CYP1A亞家族
CYP1A 亞家族包含人類和所有其他哺乳動物中的兩種酶:這些酶在標準 P1 命名法下被命名為 CYP1A1 和 CYP2A450。 這些酶很受關注,因為它們參與許多致癌物的代謝活化,並且還被包括二噁英在內的幾種具有毒理學關注的化合物誘導。 例如,CYP1A1 代謝激活香煙煙霧中發現的許多化合物。 CYP1A2 代謝激活化學染料工業中發現的許多與膀胱癌相關的芳基胺。 CYP1A2 還通過代謝激活 4-(甲基亞硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮 (NNK),一種源自煙草的亞硝胺。 由於菸霧中存在的多環碳氫化合物的誘導,CYP1A1 和 CYP1A2 在吸煙者肺部的含量也較高。 因此,CYP1A1 和 CYP1A2 活性水平被認為是個體對許多潛在有毒化學品反應的重要決定因素。
毒理學興趣 CYP1A 1973 年的一份報告將吸煙者的 CYP1A1 誘導水平與個人對肺癌的易感性相關聯(Kellermann、Shaw 和 Luyten-Kellermann 1973)。 CYP1A1 和 CYP1A2 誘導的分子基礎一直是眾多實驗室關注的焦點。 誘導過程由一種稱為 Ah 受體的蛋白質介導,二噁英和結構相關的化學物質與其結合。 名字 Ah 源自 a瑞爾 h許多 CYP1A 誘導劑的碳氫化合物性質。 有趣的是,小鼠品系之間編碼 Ah 受體的基因的差異導致化學反應和毒性的顯著差異。 Ah 受體基因的多態性似乎也發生在人類身上:大約十分之一的人群表現出 CYP1A1 的高誘導性,並且可能比其他十分之九的人群更容易患某些化學誘發的癌症。 Ah 受體在酶控制中的作用 CYP1A 亞家族及其作為人類對化學暴露反應的決定因素的作用,一直是最近幾篇評論的主題(Nebert、Petersen 和 Puga 1991;Nebert、Puga 和 Vasiliou 1993)。
是否有其他多態性可能控制細胞中 CYP1A 蛋白的水平? 中的多態性 CYP1A1 基因也已被確定,這似乎會影響日本吸煙者的肺癌風險,儘管這種相同的多態性似乎不會影響其他種族群體的風險(Nebert 和 McKinnon 1994)。
CYP2C19
多年來,人們對抗驚厥藥物 (S)-美芬妥英的代謝率存在差異已有詳細記載 (Guengerich 1989)。 2% 至 5% 的白種人和多達 25% 的亞洲人缺乏這種活性,並且可能面臨更大的藥物毒性風險。 人們早就知道這種酶缺陷涉及人類的一個成員 CYP2C 亞家族,但這種缺陷的精確分子基礎一直是相當大的爭議主題。 造成這種困難的主要原因是人類的六個或更多基因 CYP2C 亞科。 然而,最近證明,在 CYP2C19 基因是造成這種缺陷的主要原因 (Goldstein and de Morais 1994)。 還開發了一種基於聚合酶鍊式反應 (PCR) 的簡單 DNA 測試,以快速識別人群中的這種突變(Goldstein 和 de Morais 1994)。
CYP2D6
也許 P450 基因中最廣泛表徵的變異是涉及 CYP2D6 基因。 已經描述了十多個影響該基因的突變、重排和缺失的例子 (Meyer 1994)。 20 年前,患者對抗高血壓藥物異喹啉的反應存在臨床差異,首次提出了這種多態性。 的改變 CYP2D6 因此,引起酶活性改變的基因統稱為 異喹多態性.
在基於 DNA 的研究出現之前,根據尿液樣本中的代謝物濃度,個體被歸類為異喹啉的弱代謝者或強代謝者(PM、EM)。 現在很清楚 CYP2D6 基因可能導致個體不僅表現出不良或廣泛的異喹啉代謝,而且表現出超快的代謝。 大多數改動在 CYP2D6 基因與酶功能的部分或全部缺陷有關; 然而,最近描述了兩個家庭中的個體擁有多個功能副本 CYP2D6 基因,引起 CYP2D6 底物的超快速代謝(Meyer 1994)。 這一非凡的觀察為以前在人口研究中觀察到的廣泛的 CYP2D6 活性提供了新的見解。 CYP2D6 功能的改變具有特別重要的意義,因為該酶可代謝 30 多種常用處方藥。 因此,個體的 CYP2D6 功能是對給藥治療的治療反應和毒性反應的主要決定因素。 事實上,最近有人認為,考慮患者的 CYP2D6 狀態對於安全使用精神科和心血管藥物是必要的。
的作用 CYP2D6 多態性作為個體對人類疾病如肺癌和帕金森病的易感性的決定因素也一直是深入研究的主題(Nebert 和 McKinnon 1994 年;Meyer 1994 年)。 雖然鑑於所用研究方案的多樣性,很難得出結論,但大多數研究似乎表明異喹啉的廣泛代謝者(EM 表型)與肺癌之間存在關聯。 這種關聯的原因目前尚不清楚。 然而,CYP2D6 酶已顯示可代謝 NNK,一種源自煙草的亞硝胺。
隨著基於 DNA 的檢測方法的改進——能夠更準確地評估 CYP2D6 狀態——預計 CYP2D6 與疾病風險的確切關係將得到闡明。 強代謝者可能與肺癌易感性有關,而弱代謝者(PM 表型)似乎與原因不明的帕金森病有關。 儘管這些研究也難以比較,但似乎代謝 CYP2D6 底物(例如,異喹啉)能力降低的 PM 個體患帕金森病的風險增加 2 至 2.5 倍。
CYP2E1
CYP2E1 基因編碼的酶可以代謝許多化學物質,包括藥物和許多低分子量致癌物。 這種酶也很受關注,因為它可被酒精高度誘導,並且可能在氯仿、氯乙烯和四氯化碳等化學物質引起的肝損傷中發揮作用。 這種酶主要存在於肝臟中,酶的水平因人而異。 仔細檢查 CYP2E1 基因導致了幾種多態性的鑑定(Nebert 和 McKinnon 1994)。 據報導,某些結構變異的存在之間存在關係 CYP2E1 一些研究中的基因和明顯降低的肺癌風險; 然而,種族間存在明顯差異,需要澄清這種可能的關係。
CYP3A亞家族
在人類中,四種酶已被確定為 CYP3A 亞科是因為它們在氨基酸序列上的相似性。 CYP3A 酶代謝許多常用處方藥,例如紅黴素和環孢菌素。 致癌食品污染物黃曲霉毒素 B1 也是 CYP3A 底物。 人類的一員 CYP3A 亞科,指定 CYP3A4, 是人類肝臟中的主要 P450,也存在於胃腸道中。 與許多其他 P450 酶一樣,CYP3A4 的水平在個體之間差異很大。 第二種酶,命名為 CYP3A5,僅存在於大約 25% 的肝臟中; 這一發現的遺傳基礎尚未闡明。 CYP3A4 或 CYP3A5 變異性作為毒性反應遺傳決定因素的重要性尚未確定(Nebert 和 McKinnon 1994)。
非 P450 多態性
許多多態性也存在於其他異源代謝酶超家族中(例如,穀胱甘肽轉移酶、UDP 葡萄醣醛酸轉移酶、對氧磷酶、脫氫酶、N-乙酰轉移酶和含黃素的單加氧酶)。 由於任何 P450 生成的中間體的最終毒性取決於隨後的 II 期解毒反應的效率,因此多種酶多態性的綜合作用對於確定對化學誘發疾病的易感性很重要。 因此,I 期和 II 期反應之間的代謝平衡(圖 3)可能是化學誘發的人類疾病和毒性反應的遺傳決定因素的主要因素。
GSTM1基因多態性
II 期酶多態性的一個充分研究的例子是涉及穀胱甘肽 S-轉移酶超家族的成員,指定為 GST mu 或 GSTM1。 這種特殊的酶具有相當大的毒理學意義,因為它似乎參與了 CYP1A1 酶對香煙煙霧中化學物質產生的有毒代謝物的後續解毒。 這種穀胱甘肽轉移酶基因的多態性涉及在多達一半的所有研究的白種人中完全缺乏功能性酶。 這種 II 相酶的缺乏似乎與肺癌易感性增加有關。 通過基於兩種變體對個體進行分組 CYP1A1 基因和功能缺失或存在 GSTM1 基因,已證明患吸煙誘發肺癌的風險存在顯著差異(Kawajiri、Watanabe 和 Hayashi 1994)。 特別是,個人展示了一種罕見的 CYP1A1 基因改變,結合缺乏 GSTM1 基因,當暴露於相對低水平的香煙煙霧時,患肺癌的風險更高(高達九倍)。 有趣的是,變異基因的重要性似乎存在種族間差異,這需要進一步研究以闡明此類改變在疾病易感性中的確切作用(Kalow 1962;Nebert 和 McKinnon 1994;Kawajiri、Watanabe 和 Hayashi 1994)。
兩種或多種多態性對毒性的協同作用 響應
對環境因素的毒性反應可能會因同一個體中兩種藥物遺傳學缺陷的組合而大大加劇,例如,N-乙酰轉移酶 (NAT2) 多態性和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 (G6PD) 多態性的聯合作用.
職業性接觸芳基胺是患膀胱癌的嚴重風險。 自 1954 年 Cartwright 的優雅研究以來,很明顯 N-乙酰基狀態是偶氮染料誘發膀胱癌的決定因素。 慢乙酰化表型與膀胱癌的發生以及這種癌症在膀胱壁的侵襲程度之間存在高度顯著的相關性。 相反,快速乙酰表型與結直腸癌的發病率之間存在顯著關聯。 N-乙酰轉移酶(NAT1、NAT2) 基因已被克隆和測序,基於 DNA 的分析現在能夠檢測出十多種等位基因變異,這些變異是慢乙酰化表型的原因。 這 NAT2 基因是多態性的,並且造成對環境化學物質的毒性反應的大部分變異性(Weber 1987;Grant 1993)。
6-磷酸葡萄糖脫氫酶 (G6PD) 是一種對 NADPH 的生成和維持至關重要的酶。 由於紅細胞中缺乏正常水平的還原型穀胱甘肽 (GSH),G6PD 活性低或不存在可導致嚴重的藥物或異物誘導的溶血。 G6PD 缺乏症影響著全世界至少 300 億人。 超過 10% 的非裔美國男性表現出不太嚴重的表型,而某些撒丁島社區表現出更嚴重的“地中海型”,頻率高達每三個人中就有一個。 這 G6PD 基因已被克隆並定位於 X 染色體,大量不同的點突變導致了 G6PD 缺陷個體中出現的大量表型異質性 (Beutler 1992)。
Thiozalsulphone 是一種芳胺磺胺藥物,被發現會在接受治療的人群中引起溶血性貧血的雙峰分佈。 當用某些藥物治療時,同時具有 G6PD 缺乏症和慢乙酰化表型的個體比僅具有 G6PD 缺乏症或僅具有慢乙酰化表型的個體受到的影響更大。 G6PD 缺陷型慢速乙酰化器對硫唑砜誘導的溶血的敏感性至少是正常 G40PD 快速乙酰化器的 6 倍。
遺傳多態性對暴露評估的影響
暴露評估和生物監測(圖 1)也需要每個人的基因構成信息。 鑑於相同的危險化學品暴露,血紅蛋白加合物(或其他生物標誌物)的水平可能在個體之間相差兩到三個數量級,這取決於每個人的代謝指紋。
在德國的化工廠工人中研究了相同的組合遺傳藥理學(表 1)。 與其他可能的組合藥物遺傳學表型相比,暴露於苯胺和乙酰苯胺的工人中的血紅蛋白加合物在 G6PD 缺陷型慢乙酰化器中是迄今為止最高的。 這項研究對暴露評估具有重要意義。 這些數據表明,儘管兩個人可能在工作場所暴露於相同環境水平的危險化學品,但暴露量(通過血紅蛋白加合物等生物標誌物)可能估計要低兩個或更多數量級,因為與個體潛在的遺傳易感性有關。 同樣,由此產生的不利健康影響的風險可能相差兩個或更多數量級。
表 1:接觸苯胺和乙酰苯胺的工人的血紅蛋白加合物
乙酰化狀態 | G6PD缺乏症 | |||
快 | 放慢 | 沒有 | 是 | 血紅蛋白加合物 |
+ | + | 2 | ||
+ | + | 30 | ||
+ | + | 20 | ||
+ | + | 100 |
資料來源:改編自 Lewalter 和 Korallus 1985。
結合和代謝的遺傳差異
應該強調的是,此處針對新陳代謝提出的相同案例也適用於結合。 環境因素結合的遺傳差異將極大地影響毒性反應。 例如,鼠標的差異 清潔劑 基因可以深刻地影響個體對鎘誘導的睾丸壞死的敏感性(Taylor、Heiniger 和 Meier 1973)。 Ah 受體結合親和力的差異可能會影響二噁英誘導的毒性和癌症(Nebert、Petersen 和 Puga 1991 年;Nebert、Puga 和 Vasiliou 1993 年)。
圖 5 總結了代謝和結合在毒性和癌症中的作用。 有毒物質,當它們存在於環境中或在代謝或結合後,通過基因毒性途徑(其中發生 DNA 損傷)或非基因毒性途徑(其中不需要發生 DNA 損傷和誘變)引起它們的作用。 有趣的是,最近很明顯,“經典”DNA 損傷劑可以通過還原型穀胱甘肽 (GSH) 依賴性非遺傳毒性信號轉導通路發揮作用,該通路在沒有 DNA 的情況下在細胞核外的細胞表面或附近啟動(Devary 等人,1993 年)。 然而,代謝和結合的遺傳差異仍然是控制不同個體毒性反應的主要決定因素。
藥物代謝酶在細胞功能中的作用
藥物代謝酶功能的遺傳變異對於確定個體對化學品的反應至關重要。 這些酶對於確定接觸外來化學物質後的命運和時間過程至關重要。
如圖 5 所示,藥物代謝酶在個體對化學暴露的易感性中的重要性實際上可能提出了一個比從這個簡單的異生物質代謝討論中顯而易見的問題複雜得多的問題。 換句話說,在過去的二十年中,基因毒性機制(DNA 加合物和蛋白質加合物的測量)得到了極大的強調。 然而,如果非基因毒性機制在引起毒性反應方面至少與基因毒性機制一樣重要呢?
如前所述,許多參與異生素代謝的藥物代謝酶的生理作用尚未準確定義。 Nebert (1994) 提出,由於藥物代謝酶在這個星球上存在超過 3.5 億年,它們最初(現在仍然主要)負責調節許多對轉錄激活很重要的非肽配體的細胞水平影響生長、分化、凋亡、穩態和神經內分泌功能的基因。 此外,大多數(如果不是全部的話)環境因素的毒性是通過 激動劑 or 對手 對這些信號轉導通路的作用 (Nebert 1994)。 基於這一假設,藥物代謝酶的遺傳變異性可能對細胞內的許多關鍵生化過程產生相當顯著的影響,從而導致毒性反應的重要差異。 這種情況確實有可能也是使用常用處方藥的患者遇到的許多特殊不良反應的基礎。
結論
在過去的十年裡,我們對藥物、食品和環境污染物中化學物質的不同反應的遺傳基礎的理解取得了顯著進步。 藥物代謝酶對人類對化學品的反應方式有著深遠的影響。 隨著我們對藥物代謝酶多樣性的認識不斷發展,我們越來越能夠改進許多藥物和環境化學品的毒性風險評估。 這可能在 CYP2D6 細胞色素 P450 酶的情況下得到了最清楚的說明。 使用相對簡單的基於 DNA 的測試,可以預測主要由這種酶代謝的任何藥物的可能反應; 這一預測將確保更安全地使用有價值但可能有毒的藥物。
未來無疑會看到涉及藥物代謝酶的進一步多態性(表型)鑑定的爆炸式增長。 這些信息將伴隨改進的、微創的基於 DNA 的測試來識別人群中的基因型。
這些研究在評估化學品在目前未知來源的許多環境疾病中的作用方面應該特別有用。 綜合考慮多種藥物代謝酶多態性(如表 1),也可能代表一個特別豐富的研究領域。 這些研究將闡明化學物質在致癌中的作用。 總的來說,這些信息應該有助於製定越來越個性化的建議,避免可能引起個人關注的化學品。 這是預防性毒理學領域。 這樣的建議無疑將極大地幫助所有人應對我們所面臨的不斷增加的化學負擔。
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