sfondo

Gli estrogeni utilizzati nell'industria farmaceutica possono generalmente essere classificati come naturali o sintetici e come steroidei o non steroidei. Tutti gli estrogeni steroidei, sia naturali (es. estrone) che sintetici (es. etinilestradiolo e moestranolo) hanno una tipica struttura multi-anello, come illustrato nella figura 6. Il dietilstilbestrolo (DES) e il dienoestrolo sono esempi di estrogeni non steroidei. Gli usi principali dei composti estrogenici sono nelle compresse contraccettive orali e nelle compresse destinate alla terapia sostitutiva con estrogeni. I composti puri (derivati ​​naturalmente o sintetizzati) non sono più fabbricati negli Stati Uniti, ma vengono importati.

Figura 1. Esempi di struttura di estrogeni steroidei e non steroidei

Processo di produzione

La seguente descrizione è una descrizione generalizzata e composita del processo di produzione utilizzato in molte aziende farmaceutiche statunitensi. I processi specifici del prodotto potrebbero non seguire il flusso esattamente come descritto di seguito; alcuni passaggi potrebbero essere assenti in alcuni processi e, in altri casi, potrebbero essere presenti passaggi aggiuntivi non descritti qui.

Come con la maggior parte dei farmaci a base di prodotti secchi, i prodotti farmaceutici a base di composti estrogenici vengono prodotti in un'operazione batch graduale (figura 2). Le fasi di produzione iniziano con l'assemblaggio e la pre-pesatura sia dei principi attivi che degli eccipienti (ingredienti inattivi) in una stanza isolata con ventilazione di scarico locale. Quando necessario, gli ingredienti vengono spostati in una sala di miscelazione dotata di frullatori meccanici. Gli eccipienti vengono solitamente caricati a secco da una tramoggia sopra il frullatore. Gli ingredienti attivi vengono quasi sempre sciolti prima in un alcool e vengono aggiunti manualmente o vengono alimentati attraverso un tubo attraverso il lato del frullatore. La miscelazione iniziale degli ingredienti viene eseguita allo stato umido. Al termine del processo di miscelazione a umido, la granulazione viene tipicamente spostata in un mulino a umido, dove le particelle nella miscela vengono ridotte a una dimensione specifica. La granulazione macinata viene quindi essiccata utilizzando un essiccatore a letto fluido o viene essiccata su vassoio in forni appositamente progettati. La granulazione essiccata può subire o meno l'aggiunta di un lubrificante prima della miscelazione a secco e/o della macinazione a secco, a seconda del prodotto e del processo specifici. La granulazione finale, pronta per essere trasformata in compresse, viene poi conservata in contenitori sigillati. Le materie prime e la granulazione, e talvolta i prodotti intermedi, vengono generalmente campionati e analizzati dal personale addetto al controllo qualità prima di passare alla fase successiva del processo.

Figura 2. Flusso tipico del processo di produzione di compresse contraccettive orali

Quando necessario, la granulazione viene spostata in una sala di compressione, dove viene trasformata in compresse per mezzo di una comprimitrice. La granulazione viene tipicamente alimentata dal contenitore di stoccaggio (tipicamente un fusto in fibra rivestito in plastica o un contenitore in acciaio inossidabile rivestito) nella tramoggia della comprimitrice per gravità o pneumaticamente mediante una bacchetta del vuoto. Le compresse formate escono dalla macchina attraverso un tubo laterale e cadono in fusti rivestiti di plastica. Una volta riempiti, i fusti vengono campionati e ispezionati. Dopo l'analisi da parte del personale addetto al controllo qualità, i fusti vengono sigillati, immagazzinati e predisposti per le operazioni di confezionamento. Alcune compresse subiscono anche un processo di rivestimento, in cui vengono utilizzati strati di cera commestibile e talvolta zuccheri per sigillare la compressa.

Le compresse vengono confezionate sigillandole in blister o imbottigliate, a seconda della natura del prodotto. In questo processo, i contenitori delle compresse vengono spostati nell'area di confezionamento. Le compresse possono essere prelevate manualmente nella tramoggia della macchina confezionatrice o alimentate mediante una bacchetta aspirante. Le compresse vengono quindi sigillate immediatamente tra strati di foglio di alluminio e pellicola di plastica (confezione in blister) oppure imbottigliate. I blister oi flaconi vengono quindi convogliati lungo una linea sulla quale vengono ispezionati e posti in buste o inscatolati con opportuni inserti.

Effetti sulla salute degli operatori farmaceutici di sesso maschile e femminile

Le segnalazioni di esposizioni professionali e gli effetti sui maschi sono state relativamente poche, rispetto alla considerevole letteratura esistente sugli effetti acuti e cronici degli estrogeni nelle donne a seguito di esposizioni non professionali. La letteratura non professionale è principalmente il risultato di diffusi contraccettivi e altri usi medici di farmaci estrogeni (ma anche inquinanti ambientali con proprietà estrogeniche, come gli organoclorurati) e si concentra in particolare sulle relazioni tra tale esposizione e una varietà di tumori umani, come come quella dell'endometrio, della cervice e della mammella nelle donne (Hoover 1980; Houghton e Ritter 1995). Nella letteratura professionale, la sindrome iperestrogenica nei lavoratori sia di sesso maschile che femminile è stata associata a esposizioni a DES e suoi derivati, estrogeni naturali o coniugati, esoestrolo e suoi derivati ​​e sintetici steroidei come etinilestradiolo e mostranolo. Poco dopo l'inizio della produzione commerciale di estrogeni, iniziarono ad emergere rapporti sui loro effetti, come ginecomastia (ingrossamento anomalo del seno in un maschio) e diminuzione della libido tra i lavoratori di sesso maschile e disturbi mestruali (aumento del flusso o spotting intermestruale) tra le lavoratrici (Scarff e Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953; Watrous 1947; Watrous e Olsen 1959; Pacynski et al. 1971; Burton e Shumnes 1973; Meyer, Peteet e Harrington 1978; Katzenellenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman e van Valkenburg 1955; Goldzieher e Goldzieher 1949; Fisk 1950). Ci sono state anche alcune segnalazioni di sindrome da tossicità associata ad alcuni composti progoestogenici, tra cui acetossiprogoesterone (Suciu et al. 1973) e viniloestrenolone in combinazione con etinilestradiolo (Gambini, Farine e Arbosti 1976).

Un totale di 181 casi di iperestrogenismo sia nei maschi che nelle femmine (avvenuti nel periodo 1940-1978) sono stati registrati e segnalati dai medici aziendali in 10 aziende farmaceutiche (13 stabilimenti) negli Stati Uniti (Zaebst, Tanaka e Haring 1980). I 13 stabilimenti includevano 9 siti che producevano principalmente contraccettivi orali contenenti vari estrogeni sintetici e progoestogeni, un'azienda che produceva farmaci sostitutivi degli estrogeni da estrogeni naturali coniugati e un'azienda che produceva farmaci da DES (che negli anni precedenti aveva anche sintetizzato DES).

Nel 1984 gli investigatori dell'Istituto nazionale per la sicurezza e la salute sul lavoro (NIOSH) degli Stati Uniti hanno condotto uno studio medico e di igiene industriale su lavoratori e lavoratrici in due stabilimenti (Tanaka e Zaebst 1984). Sono state documentate esposizioni misurabili sia al moestranolo che agli estrogeni coniugati naturali, sia all'interno che all'esterno del dispositivo di protezione respiratoria utilizzato. Tuttavia, in questi lavoratori non sono stati osservati cambiamenti statisticamente significativi nelle neurofisine stimolate dagli estrogeni (ESN), nelle globuline leganti i corticosteroidi (CBG), nel testosterone, nella funzione tiroidea, nei fattori di coagulazione del sangue, nella funzionalità epatica, nel glucosio, nei lipidi nel sangue o negli ormoni gonadotropi. All'esame fisico, non sono stati notati cambiamenti fisici negativi né nei lavoratori di sesso maschile né in quelli di sesso femminile. Tuttavia, nello stabilimento che utilizzava moestranolo e noretindrone per produrre compresse contraccettive orali, i livelli sierici di etinilestradiolo sembravano mostrare una possibile esposizione e assorbimento di estrogeni nonostante l'uso di respiratori. I campioni di aria del respiratore interno ottenuti in questo impianto hanno suggerito fattori di protezione sul posto di lavoro meno efficaci del previsto.

I sintomi iperestrogenici nei maschi riportati in questi studi hanno incluso la sensibilità del capezzolo (manifestata come formicolio o dolorabilità del capezzolo) o una sensazione di pressione nell'area del seno e, in alcuni casi, iperplasia mammaria e ginecomastia. Ulteriori sintomi soggettivi riportati da alcuni dei lavoratori di sesso maschile includevano anche una diminuzione della libido e/o della potenza sessuale. I risultati nelle donne includevano mestruazioni irregolari, nausea, mal di testa, dolore al seno, leucorrea (secrezione densa e biancastra dalla vagina o dal canale cervicale) ed edema alla caviglia. Non sono stati condotti studi di follow-up a lungo termine in persone professionalmente esposte a estrogeni o progoestogeni.

Pericoli e controllo dell'esposizione

Uno dei rischi più gravi nella produzione di farmaci estrogeni è l'inalazione (e in una certa misura l'ingestione orale) del composto estrogenico attivo puro durante la pesatura, l'assemblaggio e il test di garanzia della qualità. Tuttavia, l'inalazione sostanziale della polvere secca e miscelata (che contiene una bassa percentuale di principio attivo) può verificarsi anche per i lavoratori durante le operazioni di granulazione, compressione e confezionamento. Può verificarsi anche assorbimento cutaneo, in particolare durante le fasi umide della granulazione, poiché vengono utilizzate soluzioni alcoliche. Anche il personale addetto al controllo qualità e di laboratorio è a rischio di esposizione durante il campionamento, l'analisi o la manipolazione in altro modo di sostanze estrogeniche pure, granulazione o compresse. Il personale addetto alla manutenzione può essere esposto durante la pulizia, la riparazione o l'ispezione di miscelatori, tramogge, mulini, linee del vuoto e sistemi di ventilazione o durante la sostituzione dei filtri. I ricercatori del NIOSH hanno condotto una valutazione approfondita dei controlli ingegneristici che sono stati utilizzati durante la produzione di compresse contraccettive orali (Anastas 1984). Questo rapporto fornisce una revisione dettagliata dei controlli e una valutazione della loro efficacia per la granulazione, la macinazione, i trasferimenti di materiale, le attrezzature per l'alimentazione di polveri e compresse e i sistemi di ventilazione di scarico generali e locali.

I quattro elementi principali del controllo dei rischi impiegati nelle piante che utilizzano farmaci estrogeni sono:  

1. Controlli tecnici. Questi includono l'isolamento dei locali delle apparecchiature di lavorazione, il controllo del flusso d'aria all'interno di una struttura dalle aree meno contaminate alle più contaminate, la ventilazione locale degli scarichi in tutti i punti di trasferimento aperti, la chiusura delle macchine, i flussi di processo sigillati e i sistemi di alimentazione delle polveri chiusi. Spesso, l'implementazione di controlli tecnici, come la ventilazione di scarico generale o locale, è complicata dal fatto che le buone norme di produzione (come quelle richieste dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti), che sono progettate per garantire un prodotto sicuro ed efficace, sono in conflitto con le migliori pratiche di salute e sicurezza. Ad esempio, i differenziali di pressione raggiunti dai sistemi di ventilazione generale, progettati per proteggere i lavoratori al di fuori del processo pericoloso, sono in conflitto con il requisito normativo di prevenire la contaminazione del prodotto da parte di polvere o contaminanti esterni al processo. Poiché elimina il contatto diretto tra le persone e i contaminanti pericolosi, il contenimento dei processi o delle apparecchiature è spesso l'opzione migliore.  
2. Buone pratiche di lavoro. Questi includono spogliatoi separati puliti e contaminati separati da docce, cambi di abbigliamento, lavarsi o fare la doccia prima di uscire dalle aree contaminate e, ove fattibile e appropriato, rotazioni sistematiche di tutti i lavoratori tra aree esposte e non esposte. Una formazione e un'istruzione adeguate sui rischi degli estrogeni e le buone pratiche di lavoro sono parte integrante di un efficace programma di protezione dei lavoratori. I migliori controlli tecnici e dispositivi di protezione individuale possono essere vanificati se gli operatori non sono a conoscenza dei pericoli e dei controlli e se non sono adeguatamente formati per sfruttare i controlli e utilizzare i dispositivi di protezione individuale forniti.  
3. Aggressivo monitoraggio ambientale e medico dei lavoratori esposti. Oltre ai controlli fisici normalmente somministrati, lo screening di routine dovrebbe, come minimo, includere la revisione dei sintomi (dolore mammario, cambiamento della libido e così via), esami del seno e dei linfonodi ascellari e misurazione delle areole. La frequenza di screening varierà, a seconda della gravità del rischio di esposizione. Naturalmente, lo screening e il monitoraggio medico (ad esempio, esami fisici, questionari sulla salute o analisi dei fluidi corporei) dovrebbero essere implementati con la massima sensibilità per il benessere generale dei lavoratori, la loro salute e la loro privacy, dal momento che la loro collaborazione e assistenza in tale programma sono fondamentale per il suo successo. Il monitoraggio dell'esposizione dei lavoratori alle sostanze attive estrogene o progoestogene dovrebbe essere effettuato regolarmente e dovrebbe includere non solo il campionamento delle zone di respirazione per i contaminanti dell'aria, ma anche valutazioni della contaminazione cutanea e dell'efficacia dei dispositivi di protezione individuale.
4. Uso di adeguati dispositivi di protezione individuale: I dispositivi di protezione individuale includono tipicamente tute usa e getta o lavabili; scarpe, calzini, biancheria intima e guanti di gomma separati per l'area degli steroidi; e respiratori efficaci adattati al grado di rischio. Nelle aree più pericolose, possono essere richiesti dispositivi di protezione respiratoria alimentati ad aria e tute impermeabili (a polveri e/o solventi organici).

A causa della potenza delle sostanze estrogeniche, in particolare quelle sintetiche come il moestranolo e l'etinilestradiolo, tutte queste misure sono necessarie per controllare adeguatamente l'esposizione. L'uso di soli dispositivi di protezione individuale potrebbe non fornire una protezione completa. Si dovrebbe fare affidamento in primo luogo sul controllo delle esposizioni alla fonte, mediante il contenimento del processo e l'isolamento.

Metodi di monitoraggio

Sia la cromatografia liquida ad alte prestazioni che le procedure di analisi radioimmunologica sono state utilizzate per determinare gli estrogeni o i progoestogeni nei campioni ambientali. I campioni di siero sono stati analizzati per il composto attivo esogeno, il suo metabolita (p. es., l'etinilestradiolo è il principale metabolita del moestranolo), le neurofisine stimolate dagli estrogeni o uno qualsiasi di una serie di altri ormoni (p. es., ormoni gonadotropi e CBG) ritenuti appropriati per lo specifico processo e rischio. Il monitoraggio aereo di solito include il monitoraggio personale della zona di respirazione, ma il campionamento dell'area può essere utile per rilevare scostamenti dai valori previsti nel tempo. Il monitoraggio personale ha il vantaggio di rilevare guasti o problemi con le apparecchiature di lavorazione, i dispositivi di protezione individuale o i sistemi di ventilazione e può fornire un avviso anticipato di esposizione. Il monitoraggio biologico, d'altra parte, può rilevare esposizioni che potrebbero non essere rilevate dal monitoraggio ambientale (ad esempio, assorbimento cutaneo o ingestione). In generale, la buona pratica combina sia il campionamento ambientale che quello biologico per proteggere i lavoratori.

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