Il fegato agisce come una vasta fabbrica chimica con diverse funzioni vitali. Svolge un ruolo essenziale nel metabolismo delle proteine, dei carboidrati e dei grassi e si occupa dell'assorbimento e della conservazione delle vitamine e della sintesi della protrombina e di altri fattori coinvolti nella coagulazione del sangue. Il fegato è responsabile dell'inattivazione degli ormoni e della disintossicazione di molti farmaci e sostanze chimiche tossiche esogene. Espelle anche i prodotti di degradazione dell'emoglobina, che sono i principali costituenti della bile. Queste funzioni ampiamente variabili sono svolte da cellule parenchimali di struttura uniforme che contengono molti sistemi enzimatici complessi.

fisiopatologia

Una caratteristica importante della malattia del fegato è un aumento del livello di bilirubina nel sangue; se di entità sufficiente, questo macchia i tessuti per dare origine all'ittero. Il meccanismo di questo processo è mostrato nella figura 1. L'emoglobina rilasciata dai globuli rossi consumati viene scomposta in eme e quindi, mediante rimozione del ferro, in bilirubina prima che raggiunga il fegato (bilirubina preepatica). Nel suo passaggio attraverso le cellule epatiche, la bilirubina viene coniugata dall'attività enzimatica in glucuronidi idrosolubili (bilirubina postepatica) e quindi secreta come bile nell'intestino. La maggior parte di questo pigmento viene infine escreta nelle feci, ma una parte viene riassorbita attraverso la mucosa intestinale e secreta una seconda volta dalle cellule del fegato nella bile (circolazione enteroepatica). Tuttavia, una piccola percentuale di questo pigmento riassorbito viene infine escreta nelle urine come urobilinogeno. Con la normale funzionalità epatica non c'è bilirubina nelle urine, poiché la bilirubina preepatica è legata alle proteine, ma è presente una piccola quantità di urobilinogeno.

Figura 1. L'escrezione della bilirubina attraverso il fegato, che mostra la circolazione enteroepatica.

L'ostruzione del sistema biliare può avvenire a livello dei dotti biliari, oppure a livello cellulare per rigonfiamento delle cellule epatiche per lesione, con conseguente ostruzione dei fini canalicoli biliari. La bilirubina postepatica si accumula quindi nel flusso sanguigno per produrre ittero e trabocca nelle urine. La secrezione del pigmento biliare nell'intestino è ostacolata e l'urobilinogeno non viene più escreto nelle urine. Le feci sono quindi pallide per mancanza di pigmento, l'urina scura per la bile e la bilirubina coniugata sierica aumentata al di sopra del suo valore normale per dare origine a ittero ostruttivo.

Il danno alla cellula epatica, che può seguire l'iniezione o l'esposizione ad agenti tossici, provoca anche un accumulo di bilirubina coniugata postepatica (ittero epatocellulare). Questo può essere sufficientemente grave e prolungato da dare origine a un quadro ostruttivo transitorio, con bilirubina ma assenza di urobilinogeno nelle urine. Tuttavia, nelle prime fasi del danno epatocellulare, in assenza di ostruzione, il fegato non è in grado di riespellere la bilirubina riassorbita e una quantità eccessiva di urobilinogeno viene escreta nelle urine.

Quando le cellule del sangue vengono degradate a una velocità eccessiva, come nelle anemie emolitiche, il fegato si sovraccarica e la bilirubina preepatica non coniugata aumenta. Questo dà nuovamente origine all'ittero. Tuttavia, la bilirubina preepatica non può essere escreta nelle urine. Quantità eccessive di bilirubina vengono secrete nell'intestino, rendendo le feci scure. Una maggiore quantità viene riassorbita attraverso la circolazione enteroepatica e una maggiore quantità di urobilinogeno viene escreta nelle urine (ittero emolitico).

Diagnosi

I test di funzionalità epatica vengono utilizzati per confermare la sospetta malattia epatica, per stimare i progressi e per assistere nella diagnosi differenziale dell'ittero. Una serie di test viene solitamente applicata per vagliare le varie funzioni del fegato, quelle di valore stabilito sono:

1. Esame delle urine per la presenza di bilirubina e urobilinogeno: Il primo è indicativo di danno epatocellulare o di ostruzione biliare. La presenza di un eccesso di urobilinogeno può precedere l'insorgenza dell'ittero e costituisce un semplice e sensibile test di danno epatocellulare minimo o della presenza di emolisi.
2. Stima della bilirubina sierica totale: Valore normale 5-17 mmol/l.
3. Stima della concentrazione degli enzimi sierici: Il danno epatocellulare è accompagnato da un aumento del livello di alcuni enzimi, in particolare della g-glutamil transpeptidasi, dell'alanina aminotransferasi (glutammico piruvico transaminasi) e dell'aspartato aminotransferasi (glutammico ossalacetico transaminasi), e da un moderato aumento livello di fosfatasi alcalina. Un livello crescente di fosfatasi alcalina è indicativo di una lesione ostruttiva.
4. Determinazione della concentrazione delle proteine ​​plasmatiche e pattern elettroforetico: Il danno epatocellulare è accompagnato da una diminuzione dell'albumina plasmatica e da un aumento differenziale delle frazioni globuliniche, in particolare della g-globulina. Questi cambiamenti costituiscono la base per i test di flocculazione della funzionalità epatica.
5. Test di escrezione di bromsulftaleina: Questo è un test sensibile del danno cellulare precoce ed è utile per rilevarne la presenza in assenza di ittero.
6. Test immunologici: La stima dei livelli di immunoglobuline e la rilevazione degli autoanticorpi è utile nella diagnosi di alcune forme di malattia epatica cronica. La presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B è indicativa di epatite sierica e la presenza di alfa-fetoproteina suggerisce un epatoma.
7. Stima dell'emoglobina, indici eritrocitari e report sullo striscio ematico.

Altri test utilizzati nella diagnosi delle malattie del fegato comprendono la scansione mediante ultrasuoni o l'assorbimento di radioisotopi, l'agobiopsia per l'esame istologico e la peritoneoscopia. L'esame ecografico fornisce una tecnica diagnostica semplice, sicura, non invasiva ma che richiede abilità nell'applicazione.

Disturbi professionali

infezioni. La schistosomiasi è un'infezione parassitaria diffusa e grave che può dare origine a malattie epatiche croniche. Gli ovuli producono infiammazione nelle zone portali del fegato, seguita da fibrosi. L'infezione è professionale dove i lavoratori devono essere a contatto con acqua infestata dalle cercarie che nuotano liberamente.

La malattia idatidea del fegato è comune nelle comunità di allevatori di pecore con standard igienici scadenti dove le persone sono a stretto contatto con il cane, l'ospite definitivo, e le pecore, l'ospite intermedio per il parassita, Echinococcus granulosus. Quando una persona diventa l'ospite intermedio, nel fegato può formarsi una cisti idatidea che provoca dolore e gonfiore, che possono essere seguiti da infezione o rottura della cisti.

La malattia di Weil può seguire il contatto con acqua o terra umida contaminata da ratti che ospitano l'organismo causativo, Leptospira icterohaemorragiae. È una malattia professionale dei lavoratori delle fogne, dei minatori, dei lavoratori delle risaie, dei pescivendoli e dei macellai. Lo sviluppo dell'ittero alcuni giorni dopo l'inizio della febbre costituisce solo uno stadio di una malattia che coinvolge anche il rene.

Numerosi virus danno origine all'epatite, il più comune è il virus di tipo A (HAV) che causa l'epatite infettiva acuta e il virus di tipo B (HBV) o l'epatite da siero. La prima, responsabile di epidemie a livello mondiale, si diffonde per via oro-fecale, è caratterizzata da ittero febbrile con danno delle cellule epatiche ed è solitamente seguita da guarigione. L'epatite di tipo B è una malattia con una prognosi più grave. Il virus si trasmette facilmente a seguito di puntura cutanea o venosa, o trasfusione con emoderivati ​​infetti ed è stato trasmesso da tossicodipendenti per via parenterale, per contatto sessuale, in particolare omosessuale o per qualsiasi contatto personale stretto, e anche da artropodi ematofagi. Si sono verificate epidemie nelle unità di dialisi e di trapianto di organi, nei laboratori e nei reparti ospedalieri. I pazienti in emodialisi e quelli nelle unità di oncologia sono particolarmente soggetti a diventare portatori cronici e quindi fornire un serbatoio di infezione. La diagnosi può essere confermata dall'identificazione di un antigene nel siero originariamente chiamato antigene Australia ma ora denominato antigene di superficie dell'epatite B HBsAg. Il siero contenente l'antigene è altamente infettivo. L'epatite di tipo B è un importante rischio professionale per il personale sanitario, in particolare per coloro che lavorano nei laboratori clinici e nelle unità di dialisi. Alti livelli di sieropositività sono stati riscontrati in patologi e chirurghi, ma bassi nei medici senza contatto con il paziente. Esiste anche un virus dell'epatite non A, non B, identificato come virus dell'epatite C (HCV). È probabile che altri tipi di virus dell'epatite non siano ancora identificati. Il virus delta non può causare l'epatite indipendentemente, ma agisce in combinazione con il virus dell'epatite B. L'epatite virale cronica è un'importante eziologia della cirrosi epatica e del cancro (epatoma maligno).

La febbre gialla è una malattia febbrile acuta derivante dall'infezione da un arbovirus di gruppo B trasmesso dalle zanzare culicine, in particolare Aedes aegypti. È endemico in molte parti dell'Africa occidentale e centrale, nel Sud America tropicale e in alcune parti delle Indie occidentali. Quando l'ittero è prominente, il quadro clinico ricorda l'epatite infettiva. Anche la malaria da falciparum e la febbre ricorrente possono dare origine a febbre alta e ittero e richiedono un'attenta differenziazione.

Condizioni tossiche. L'eccessiva distruzione dei globuli rossi che dà origine a ittero emolitico può derivare dall'esposizione al gas arsina o dall'ingestione di agenti emolitici come la fenilidrazina. Nell'industria, l'arsina può formarsi ogni volta che si forma idrogeno nascente in presenza di arsenico, che può essere un contaminante insospettato in molti processi metallurgici.

Molti veleni esogeni interferiscono con il metabolismo delle cellule epatiche inibendo i sistemi enzimatici, oppure possono danneggiare o addirittura distruggere le cellule parenchimali, interferendo con l'escrezione della bilirubina coniugata e dando origine all'ittero. Il danno causato dal tetracloruro di carbonio può essere preso come modello per l'epatotossicità diretta. Nei casi lievi di avvelenamento, i sintomi dispeptici possono essere presenti senza ittero, ma il danno epatico è indicato dalla presenza di un eccesso di urobilinogeno nelle urine, livelli sierici elevati di aminotransferasi (transaminasi) e ridotta escrezione di bromsulftaleina. Nei casi più gravi le caratteristiche cliniche assomigliano a quelle dell'epatite infettiva acuta. Perdita di appetito, nausea, vomito e dolore addominale sono seguiti da fegato dolente e ingrossato e ittero, con feci pallide e urine scure. Un'importante caratteristica biochimica è l'alto livello di aminotransferasi sierica (transaminasi) riscontrata in questi casi. Il tetracloruro di carbonio è stato ampiamente utilizzato nel lavaggio a secco, come componente di estintori e come solvente industriale.

Molti altri idrocarburi alogenati hanno proprietà epatotossiche simili. Quelli della serie alifatica che danneggiano il fegato sono il cloruro di metile, il tetracloroetano e il cloroformio. Nella serie aromatica i nitrobenzeni, il dinitrofenolo, il trinitrotoluene e raramente il toluene, i naftaleni clorurati e il difenile clorurato possono essere epatotossici. Questi composti sono usati in vario modo come solventi, sgrassanti e refrigeranti, e in lucidanti, coloranti ed esplosivi. Sebbene l'esposizione possa produrre danni alle cellule parenchimali con una malattia non dissimile dall'epatite infettiva, in alcuni casi (p. es., in seguito all'esposizione a trinitrotoluene o tetracloroetano) i sintomi possono diventare gravi con febbre alta, ittero in rapido aumento, confusione mentale e coma con interruzione fatale dalla necrosi massiva del fegato.

Il fosforo giallo è un metalloide altamente velenoso la cui ingestione provoca l'ittero che può avere una conclusione fatale. Anche l'arsenico, l'antimonio ei composti ferrosi del ferro possono causare danni al fegato.

L'esposizione al cloruro di vinile nel processo di polimerizzazione per la produzione di cloruro di polivinile è stata associata allo sviluppo di fibrosi epatica di tipo non cirrotico insieme a splenomegalia e ipertensione portale. Angiosarcoma del fegato, un tumore raro e altamente maligno sviluppato in un piccolo numero di lavoratori esposti. L'esposizione al cloruro di vinile monomero, nei 40 anni e passa precedenti al riconoscimento dell'angiosarcoma nel 1974, era stata elevata, soprattutto negli uomini impegnati nella pulizia dei recipienti di reazione, nei quali si verificava la maggior parte dei casi. Durante quel periodo il TLV per il cloruro di vinile era di 500 ppm, successivamente ridotto a 5 ppm (10 mg/m³). Mentre il danno al fegato è stato segnalato per la prima volta nei lavoratori russi nel 1949, non è stata prestata attenzione agli effetti dannosi dell'esposizione al cloruro di vinile fino alla scoperta della sindrome di Raynaud con alterazioni sclerodermiche e acro-osteolisi negli anni '1960.

La fibrosi epatica nei lavoratori del cloruro di vinile può essere occulta, poiché poiché la funzionalità epatica parenchimale può essere preservata, i test di funzionalità epatica convenzionali potrebbero non mostrare alcuna anomalia. Sono emersi casi a seguito di ematemesi da ipertensione portale associata, scoperta di trombocitopenia associata a splenomegalia o sviluppo di angiosarcoma. Nelle indagini sui lavoratori del cloruro di vinile, dovrebbe essere raccolta una storia professionale completa, comprese le informazioni sul consumo di alcol e droghe, e deve essere determinata la presenza dell'antigene di superficie e dell'anticorpo dell'epatite B. L'epatosplenomegalia può essere rilevata clinicamente, mediante radiografia o più precisamente mediante ecografia in scala di grigi. La fibrosi in questi casi è di tipo periportale, con ostruzione prevalentemente presinusoidale al flusso portale, attribuita ad un'anomalia delle radichette della vena porta o dei sinusoidi epatici e che dà luogo ad ipertensione portale. Il favorevole andamento dei lavoratori sottoposti ad intervento di shunt portocavale a seguito di ematemesi è verosimilmente attribuibile al risparmio delle cellule del parenchima epatico in tale condizione.

Sono stati segnalati meno di 200 casi di angiosarcoma del fegato che soddisfano gli attuali criteri diagnostici. Meno della metà di questi si sono verificati nei lavoratori del cloruro di vinile, con una durata media dell'esposizione di 18 anni, range 4-32 anni. In Gran Bretagna, un registro istituito nel 1974 ha raccolto 34 casi con criteri diagnostici accettabili. Due di questi si sono verificati nei lavoratori del cloruro di vinile, con possibile esposizione in altri quattro, otto erano attribuibili a una passata esposizione a thorotrast e uno a farmaci a base di arsenico. Il biossido di torio, utilizzato in passato come ausilio diagnostico, è oggi responsabile di nuovi casi di angiosarcoma ed epatoma. L'intossicazione cronica da arsenico, in seguito a farmaci o come malattia professionale tra i viticoltori della Mosella è stata seguita anche dall'angiosarcoma. La fibrosi perisinusoidale non cirrotica è stata osservata nell'intossicazione cronica da arsenico, come nei lavoratori con cloruro di vinile.

Aflatossina, derivata da un gruppo di muffe, in particolare Aspergillus flavo, provoca danni alle cellule del fegato, cirrosi e cancro al fegato negli animali da esperimento. La frequente contaminazione delle colture di cereali, in particolare durante lo stoccaggio in condizioni calde e umide, con A. flavo, può spiegare l'elevata incidenza di epatoma in alcune parti del mondo, specialmente nell'Africa tropicale. Nei paesi industrializzati l'epatoma è raro e si sviluppa più spesso nei fegati cirrotici. In una percentuale di casi l'antigene HBsAg era presente nel siero e alcuni casi hanno seguito il trattamento con androgeni. L'adenoma epatico è stato osservato nelle donne che assumono alcune formulazioni contraccettive orali.

Alcol e cirrosi. La malattia epatica parenchimale cronica può assumere la forma di epatite cronica o di cirrosi. Quest'ultima condizione è caratterizzata da danno cellulare, fibrosi e rigenerazione nodulare. Sebbene in molti casi l'eziologia sia sconosciuta, la cirrosi può seguire l'epatite virale o la necrosi acuta massiva del fegato, che a sua volta può derivare dall'ingestione di farmaci o dall'esposizione a sostanze chimiche industriali. La cirrosi portale è spesso associata a un consumo eccessivo di alcol nei paesi industrializzati come Francia, Gran Bretagna e Stati Uniti, sebbene possano essere coinvolti molteplici fattori di rischio per spiegare la variazione della suscettibilità. Sebbene la sua modalità di azione sia sconosciuta, il danno epatico dipende principalmente dalla quantità e dalla durata del consumo di alcol. I lavoratori che hanno facile accesso all'alcol corrono il rischio maggiore di sviluppare la cirrosi. Tra le professioni con la più alta mortalità per cirrosi vi sono baristi e pubblicani, ristoratori, marittimi, dirigenti d'azienda e medici.

Fungo. Funghi della specie amanita (es. Amanita phalloides) sono altamente tossici. L'ingestione è seguita da sintomi gastrointestinali con diarrea acquosa e dopo un intervallo da insufficienza epatica acuta dovuta a necrosi centrozonale del parenchima.

farmaci. Prima di attribuire un danno epatico a un'esposizione industriale si dovrebbe sempre raccogliere un'accurata anamnesi farmacologica, poiché una varietà di farmaci non è solo epatotossica, ma è anche in grado di indurre enzimi che possono alterare la risposta del fegato ad altri agenti esogeni. I barbiturici sono potenti induttori degli enzimi microsomiali epatici, così come alcuni additivi alimentari e il DDT.

Il popolare analgesico acetaminofene (paracetamolo) provoca necrosi epatica se assunto in sovradosaggio. Altri farmaci con un'azione tossica diretta prevedibile sulla cellula epatica sono l'icantone, gli agenti citotossici e le tetracicline (sebbene molto meno potenti). Diversi farmaci antitubercolari, in particolare l'isoniazide e l'acido para-aminosalicilico, alcuni inibitori delle monoaminossidasi e il gas anestetico alotano possono anche essere epatotossici in alcuni individui ipersensibili.

Fenacetina, sulfonamidi e chinino sono esempi di farmaci che possono dare origine ad un lieve ittero emolitico, ma sempre in soggetti ipersensibili. Alcuni farmaci possono causare ittero, non danneggiando le cellule epatiche, ma danneggiando i sottili dotti biliari tra le cellule e provocando un'ostruzione biliare (ittero colestatico). Gli ormoni steroidei metiltestosterone e altri composti C-17 alchil-sostituiti del testosterone sono epatotossici in questo modo. È importante determinare, quindi, se una lavoratrice sta assumendo un contraccettivo orale nella valutazione di un caso di ittero. L'indurente di resina epossidica 4,4'-diammino-difenilmetano ha portato a un'epidemia di ittero colestatico in Inghilterra a seguito dell'ingestione di pane contaminato.

Diversi farmaci hanno dato origine a quello che sembra essere un tipo ipersensibile di colestasi intraepatica, in quanto non è correlato alla dose. Il gruppo fenotiazinico, e in particolare la clorpromazina, sono associati a questa reazione.

Misure preventive

I lavoratori che hanno qualsiasi disturbo del fegato o della cistifellea, o una storia passata di ittero, non devono maneggiare o essere esposti ad agenti potenzialmente epatotossici. Allo stesso modo, coloro che stanno ricevendo farmaci potenzialmente dannosi per il fegato non dovrebbero essere esposti ad altri veleni epatici e coloro che hanno ricevuto cloroformio o tricloroetilene come anestetico dovrebbero evitare l'esposizione per un intervallo successivo. Il fegato è particolarmente sensibile alle lesioni durante la gravidanza e l'esposizione ad agenti potenzialmente epatotossici dovrebbe essere evitata in questo momento. I lavoratori che sono esposti a sostanze chimiche potenzialmente epatotossiche dovrebbero evitare l'alcol. Il principio generale da osservare è quello di evitare un secondo agente potenzialmente epatotossico quando deve esserci esposizione ad uno di essi. Una dieta equilibrata con un adeguato apporto di proteine ​​di prima classe e fattori alimentari essenziali offre protezione contro l'elevata incidenza di cirrosi osservata in alcuni paesi tropicali. L'educazione sanitaria dovrebbe sottolineare l'importanza della moderazione nel consumo di alcol per proteggere il fegato dall'infiltrazione di grassi e dalla cirrosi. Il mantenimento di una buona igiene generale è inestimabile nella protezione contro le infezioni del fegato come l'epatite, la malattia idatidea e la schistosomiasi.

Le misure di controllo per l'epatite di tipo B negli ospedali includono precauzioni nella manipolazione dei campioni di sangue in reparto; etichettatura adeguata e trasmissione sicura al laboratorio; precauzioni in laboratorio, con il divieto di pipettare con la bocca; indossare indumenti protettivi e guanti monouso; divieto di mangiare, bere o fumare nelle aree in cui potrebbero essere manipolati pazienti infetti o campioni di sangue; estrema cura nella manutenzione delle apparecchiature per dialisi non monouso; sorveglianza dei pazienti e del personale per l'epatite e screening obbligatorio a intervalli per la presenza dell'antigene HBsAg. La vaccinazione contro i virus dell'epatite A e B è un metodo efficace per prevenire l'infezione nelle professioni ad alto rischio.

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