Il bisogno di validità

L'epidemiologia mira a fornire una comprensione dell'esperienza della malattia nelle popolazioni. In particolare, può essere utilizzato per ottenere informazioni sulle cause professionali della malattia. Questa conoscenza deriva da studi condotti su gruppi di persone che hanno una malattia confrontandoli con persone senza quella malattia. Un altro approccio consiste nell'esaminare quali malattie acquisiscono le persone che svolgono determinati lavori con particolari esposizioni e confrontare questi modelli di malattia con quelli di persone non esposte in modo simile. Questi studi forniscono stime del rischio di malattia per esposizioni specifiche. Affinché le informazioni di tali studi possano essere utilizzate per stabilire programmi di prevenzione, per il riconoscimento delle malattie professionali e affinché i lavoratori colpiti da esposizioni siano adeguatamente indennizzati, tali studi devono essere validi.

Validità può essere definita come la capacità di uno studio di riflettere il vero stato delle cose. Uno studio valido è quindi quello che misura correttamente l'associazione (positiva, negativa o assente) tra un'esposizione e una malattia. Descrive la direzione e l'entità di un vero rischio. Si distinguono due tipi di validità: validità interna ed esterna. La validità interna è la capacità di uno studio di riflettere ciò che è realmente accaduto tra i soggetti dello studio; la validità esterna riflette ciò che potrebbe accadere nella popolazione.

La validità si riferisce alla veridicità di una misurazione. La validità deve essere distinta dalla precisione della misurazione, che è funzione della dimensione dello studio e dell'efficienza del disegno dello studio.

Validità interna

Si dice che uno studio è internamente valido quando è privo di pregiudizi e quindi riflette veramente l'associazione tra esposizione e malattia che esiste tra i partecipanti allo studio. Un rischio di malattia osservato in associazione con un'esposizione può effettivamente derivare da un'associazione reale e quindi essere valido, ma può anche riflettere l'influenza di pregiudizi. Un pregiudizio darà un'immagine distorta della realtà.

Tre principali tipi di pregiudizi, chiamati anche errori sistematici, si distinguono solitamente:

• bias di selezione
• bias di informazione o di osservazione
• confusione

Saranno presentati brevemente di seguito, utilizzando esempi tratti dal contesto della salute sul lavoro.

Bias di selezione

Il bias di selezione si verificherà quando l'ingresso nello studio è influenzato dalla conoscenza dello stato di esposizione del potenziale partecipante allo studio. Questo problema si riscontra quindi solo quando la malattia è già in atto nel momento (prima) che la persona entri nello studio. Tipicamente, nel contesto epidemiologico, ciò avverrà in studi caso-controllo o in studi di coorte retrospettivi. Ciò significa che una persona avrà maggiori probabilità di essere considerata un caso se è noto che è stata esposta. Tre serie di circostanze possono portare a un tale evento, che dipenderà anche dalla gravità della malattia.

Bias di autoselezione

Ciò può verificarsi quando persone che sanno di essere state esposte in passato a prodotti noti o ritenuti dannosi e che sono convinte che la loro malattia sia il risultato dell'esposizione consulteranno un medico per sintomi che altre persone, non così esposte, potrebbero aver ignorato. Ciò è particolarmente probabile che accada per le malattie che hanno pochi sintomi evidenti. Un esempio può essere la perdita precoce della gravidanza o l'aborto spontaneo tra le infermiere che maneggiano farmaci usati per il trattamento del cancro. Queste donne sono più consapevoli della maggior parte della fisiologia riproduttiva e, essendo preoccupate della loro capacità di avere figli, possono essere più propense a riconoscere o etichettare come aborto spontaneo ciò che altre donne considererebbero solo un ritardo nell'inizio delle mestruazioni. Un altro esempio tratto da uno studio di coorte retrospettivo, citato da Rothman (1986), coinvolge uno studio del Centers for Disease Control sulla leucemia tra le truppe che erano state presenti durante un test atomico statunitense in Nevada. Delle truppe presenti sul luogo del test, il 76% è stato rintracciato e ha costituito la coorte. Di questi, l'82% è stato trovato dagli investigatori, ma un ulteriore 18% ha contattato gli stessi investigatori dopo aver sentito la pubblicità sullo studio. Quattro casi di leucemia erano presenti tra l'82% tracciato dal CDC e quattro casi erano presenti tra il 18% auto-riferito. Ciò suggerisce fortemente che la capacità degli investigatori di identificare le persone esposte era collegata al rischio di leucemia.

Pregiudizio diagnostico

Ciò si verificherà quando è più probabile che i medici diagnostichino una determinata malattia una volta che sanno a cosa è stato precedentemente esposto il paziente. Ad esempio, quando la maggior parte delle vernici era a base di piombo, un sintomo di malattia dei nervi periferici chiamato neurite periferica con paralisi era noto anche come "goccia del polso" dei pittori. Conoscere l'occupazione del paziente ha reso più facile diagnosticare la malattia anche nelle sue fasi iniziali, mentre l'identificazione dell'agente causale sarebbe molto più difficile nei partecipanti alla ricerca non noti per essere esposti professionalmente al piombo.

Bias derivante dal rifiuto di partecipare a uno studio

Quando a persone, sane o malate, viene chiesto di partecipare a uno studio, diversi fattori giocano un ruolo nel determinare se saranno d'accordo o meno. La disponibilità a rispondere a questionari più o meno lunghi, che a volte riguardano temi delicati, e ancor più a donare sangue o altri campioni biologici, può essere determinata dal grado di interesse personale della persona. Qualcuno che è a conoscenza di una potenziale esposizione passata potrebbe essere pronto a soddisfare questa richiesta nella speranza che aiuti a trovare la causa della malattia, mentre qualcuno che ritiene di non essere stato esposto a nulla di pericoloso o che non è interessato nel saperlo, potrà declinare l'invito a partecipare allo studio. Ciò può portare a una selezione di quelle persone che alla fine saranno i partecipanti allo studio rispetto a tutti coloro che avrebbero potuto esserlo.

Bias informativo

Questo è anche chiamato errore di osservazione e riguarda l'esito della malattia negli studi di follow-up e la valutazione dell'esposizione negli studi caso-controllo.

Valutazione del risultato differenziale in studi prospettici di follow-up (di coorte).

All'inizio dello studio vengono definiti due gruppi: un gruppo esposto e un gruppo non esposto. Se la ricerca dei casi differisce tra questi due gruppi, sorgeranno problemi di bias diagnostico. Ad esempio, si consideri una coorte di persone esposte a un rilascio accidentale di diossina in un dato settore. Per il gruppo altamente esposto viene istituito un sistema di follow-up attivo con visite mediche e monitoraggio biologico a intervalli regolari, mentre il resto della popolazione attiva riceve solo cure di routine. È molto probabile che nel gruppo sottoposto a stretta sorveglianza vengano identificate più malattie, il che porterebbe a una potenziale sovrastima del rischio.

Perdite differenziali in studi di coorte retrospettivi

Il meccanismo inverso a quello descritto nel paragrafo precedente può verificarsi negli studi di coorte retrospettivi. In questi studi, il modo usuale di procedere è quello di partire dalle schede di tutte le persone che sono state impiegate in un dato settore in passato, e valutare la malattia o la mortalità successiva all'occupazione. Sfortunatamente, in quasi tutti gli studi i file sono incompleti e il fatto che una persona sia scomparsa può essere correlato o allo stato di esposizione o allo stato di malattia o ad entrambi. Ad esempio, in un recente studio condotto nell'industria chimica su lavoratori esposti ad ammine aromatiche, sono stati riscontrati otto tumori in un gruppo di 777 lavoratori sottoposti a screening citologico per tumori urinari. Complessivamente, sono risultate mancanti solo 34 record, corrispondenti a una perdita del 4.4% dal file di valutazione dell'esposizione, ma per i casi di cancro alla vescica, i dati sull'esposizione mancavano per due casi su otto, ovvero il 25%. Ciò dimostra che i file delle persone che sono diventate casi avevano maggiori probabilità di perdersi rispetto ai file di altri lavoratori. Ciò può verificarsi a causa di cambi di lavoro più frequenti all'interno dell'azienda (che possono essere collegati agli effetti dell'esposizione), dimissioni, licenziamento o mera casualità.

Valutazione differenziale dell'esposizione negli studi caso-controllo

Negli studi caso-controllo, la malattia si è già manifestata all'inizio dello studio e si cercheranno informazioni sulle esposizioni passate. Il pregiudizio può derivare dall'atteggiamento dell'intervistatore o del partecipante allo studio nei confronti dell'indagine. Le informazioni vengono solitamente raccolte da intervistatori qualificati che possono o meno essere a conoscenza dell'ipotesi alla base della ricerca. Ad esempio, in uno studio caso-controllo basato sulla popolazione sul cancro alla vescica condotto in una regione altamente industrializzata, il personale dello studio potrebbe essere ben consapevole del fatto che alcune sostanze chimiche, come le ammine aromatiche, sono fattori di rischio per il cancro alla vescica. Se sanno anche chi ha sviluppato la malattia e chi no, è probabile che conducano interviste più approfondite con i partecipanti che hanno il cancro alla vescica rispetto ai controlli. Possono insistere su informazioni più dettagliate sulle occupazioni passate, ricercando sistematicamente l'esposizione alle ammine aromatiche, mentre per i controlli possono registrare le occupazioni in modo più sistematico. Il pregiudizio risultante è noto come Bias da sospetto di esposizione.

Anche i partecipanti stessi possono essere responsabili di tale pregiudizio. Questo è chiamato distorsioni della memoria per distinguerlo dal pregiudizio dell'intervistatore. Entrambi hanno il sospetto di esposizione come meccanismo per il bias. Le persone malate possono sospettare un'origine professionale della loro malattia e quindi cercheranno di ricordare il più accuratamente possibile tutti gli agenti pericolosi a cui potrebbero essere state esposte. Nel caso di manipolazione di prodotti indefiniti, possono essere inclini a ricordare i nomi di sostanze chimiche precise, in particolare se viene loro messo a disposizione un elenco di prodotti sospetti. Al contrario, è meno probabile che i controlli passino attraverso lo stesso processo di pensiero.

confondendo

Il confondimento esiste quando l'associazione osservata tra esposizione e malattia è in parte il risultato di una combinazione dell'effetto dell'esposizione in esame e di un altro fattore. Diciamo, ad esempio, che riscontriamo un aumento del rischio di cancro ai polmoni tra i saldatori. Siamo tentati di concludere subito che esiste un nesso causale tra l'esposizione ai fumi di saldatura e il cancro ai polmoni. Tuttavia, sappiamo anche che il fumo è di gran lunga il principale fattore di rischio per il cancro ai polmoni. Pertanto, se le informazioni sono disponibili, iniziamo a controllare lo stato di fumo dei saldatori e di altri partecipanti allo studio. Potremmo scoprire che i saldatori hanno maggiori probabilità di fumare rispetto ai non saldatori. In quella situazione, il fumo è noto per essere associato al cancro ai polmoni e, allo stesso tempo, nel nostro studio risulta che anche il fumo è associato all'essere un saldatore. In termini epidemiologici, ciò significa che il fumo, collegato sia al cancro del polmone che alla saldatura, sta confondendo l'associazione tra saldatura e cancro al polmone.

Modifica dell'interazione o dell'effetto

Contrariamente a tutte le questioni sopra elencate, vale a dire selezione, informazione e confusione, che sono pregiudizi, l'interazione non è un pregiudizio dovuto a problemi nella progettazione o nell'analisi dello studio, ma riflette la realtà e la sua complessità. Un esempio di questo fenomeno è il seguente: l'esposizione al radon è un fattore di rischio per il cancro ai polmoni, così come il fumo. Inoltre, il fumo e l'esposizione al radon hanno effetti diversi sul rischio di cancro ai polmoni a seconda che agiscano insieme o isolatamente. La maggior parte degli studi occupazionali su questo argomento sono stati condotti tra i minatori sotterranei ea volte hanno fornito risultati contrastanti. Nel complesso, sembrano esserci argomenti a favore di un'interazione tra fumo ed esposizione al radon nella produzione di cancro ai polmoni. Ciò significa che il rischio di cancro al polmone è aumentato dall'esposizione al radon, anche nei non fumatori, ma che l'entità dell'aumento del rischio dovuto al radon è molto maggiore tra i fumatori che tra i non fumatori. In termini epidemiologici, diciamo che l'effetto è moltiplicativo. Contrariamente al confondimento, descritto sopra, l'interazione deve essere attentamente analizzata e descritta nell'analisi piuttosto che semplicemente controllata, in quanto riflette ciò che sta accadendo a livello biologico e non è semplicemente una conseguenza di una cattiva progettazione dello studio. La sua spiegazione porta a un'interpretazione più valida dei risultati di uno studio.

Validità esterna

Questo problema può essere risolto solo dopo aver assicurato che la validità interna sia assicurata. Se siamo convinti che i risultati osservati nello studio riflettano associazioni che sono reali, possiamo chiederci se possiamo o meno estrapolare questi risultati alla popolazione più ampia da cui sono stati tratti gli stessi partecipanti allo studio, o anche ad altre popolazioni che sono identiche o almeno molto simile. La domanda più frequente è se i risultati ottenuti per gli uomini valgano anche per le donne. Per anni gli studi e, in particolare, le indagini epidemiologiche occupazionali sono state condotte esclusivamente tra gli uomini. Gli studi tra i chimici condotti negli anni '1960 e '1970 negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in Svezia hanno tutti riscontrato un aumento del rischio di tumori specifici, vale a dire leucemia, linfoma e cancro al pancreas. Sulla base di ciò che sapevamo degli effetti dell'esposizione ai solventi e ad alcune altre sostanze chimiche, potevamo già dedurre all'epoca che il lavoro di laboratorio comportava anche un rischio cancerogeno per le donne. Questo infatti è stato dimostrato quando il primo studio tra le donne chimiche è stato finalmente pubblicato a metà degli anni '1980, che ha trovato risultati simili a quelli tra gli uomini. Vale la pena notare che altri tumori in eccesso riscontrati erano tumori della mammella e dell'ovaio, tradizionalmente considerati correlati solo a fattori endogeni o alla riproduzione, ma per i quali possono svolgere un ruolo fattori ambientali recentemente sospettati come i pesticidi. Molto più lavoro deve essere fatto sui determinanti occupazionali dei tumori femminili.

Strategie per uno studio valido

Uno studio perfettamente valido non può mai esistere, ma spetta al ricercatore cercare di evitare, o almeno minimizzare, il maggior numero possibile di pregiudizi. Questo spesso può essere fatto meglio nella fase di progettazione dello studio, ma può anche essere eseguito durante l'analisi.

Disegno di studio

La selezione e il pregiudizio informativo possono essere evitati solo attraverso l'attenta progettazione di uno studio epidemiologico e la scrupolosa attuazione di tutte le linee guida quotidiane che ne derivano, inclusa la meticolosa attenzione alla garanzia della qualità, per la conduzione dello studio in condizioni di campo. Il confondimento può essere affrontato sia in fase di progettazione che di analisi.

Selezione

I criteri per considerare un partecipante come un caso devono essere definiti in modo esplicito. Non si può, o almeno non si dovrebbe, tentare di studiare condizioni cliniche mal definite. Un modo per ridurre al minimo l'impatto che la conoscenza dell'esposizione può avere sulla valutazione della malattia consiste nell'includere solo i casi gravi che sarebbero stati diagnosticati indipendentemente da qualsiasi informazione sulla storia del paziente. Nel campo del cancro, gli studi saranno spesso limitati a casi con prova istologica della malattia per evitare l'inclusione di lesioni borderline. Ciò significherà anche che i gruppi oggetto di studio sono ben definiti. Ad esempio, è ben noto nell'epidemiologia del cancro che tumori di diversi tipi istologici all'interno di un dato organo possono avere fattori di rischio diversi. Se il numero di casi è sufficiente, è meglio separare l'adenocarcinoma del polmone dal carcinoma a cellule squamose del polmone. Qualunque siano i criteri finali per l'ingresso nello studio, dovrebbero sempre essere chiaramente definiti e descritti. Ad esempio, il codice esatto della malattia dovrebbe essere indicato utilizzando la Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD) e anche, per il cancro, la Classificazione Internazionale delle Malattie-Oncologiche (ICD-O).

Una volta specificati i criteri, dovrebbero essere compiuti sforzi per massimizzare la partecipazione allo studio. La decisione di rifiutarsi di partecipare non è quasi mai presa a caso e quindi porta a parzialità. Gli studi dovrebbero prima di tutto essere presentati ai medici che stanno vedendo i pazienti. La loro approvazione è necessaria per avvicinare i pazienti, e quindi dovranno essere convinti a sostenere lo studio. Un argomento spesso convincente è che lo studio è nell'interesse della salute pubblica. Tuttavia, in questa fase è meglio non discutere l'esatta ipotesi che si sta valutando per evitare di influenzare indebitamente i clinici coinvolti. Ai medici non dovrebbe essere chiesto di assumere compiti supplementari; è più facile convincere il personale sanitario a prestare il proprio sostegno a uno studio se i ricercatori dello studio forniscono i mezzi per svolgere eventuali compiti aggiuntivi, oltre alle cure di routine, richiesti dallo studio. Gli intervistatori e gli estrattori di dati dovrebbero non essere consapevoli dello stato della malattia dei loro pazienti.

Analoga attenzione dovrebbe essere prestata alle informazioni fornite ai partecipanti. L'obiettivo dello studio deve essere descritto in termini ampi e neutri, ma deve anche essere convincente e persuasivo. È importante che le questioni di riservatezza e interesse per la salute pubblica siano pienamente comprese evitando il gergo medico. Nella maggior parte dei contesti, l'uso di incentivi finanziari o di altro tipo non è considerato appropriato, anche se dovrebbe essere previsto un compenso per qualsiasi spesa che un partecipante potrebbe sostenere. Ultimo, ma non meno importante, la popolazione generale dovrebbe essere sufficientemente scientificamente istruita per comprendere l'importanza di tale ricerca. Sia i benefici che i rischi della partecipazione devono essere spiegati a ciascun potenziale partecipante qualora sia necessario completare i questionari e/o fornire campioni biologici per la conservazione e/o l'analisi. Nessuna coercizione dovrebbe essere applicata per ottenere il consenso preventivo e pienamente informato. Laddove gli studi siano esclusivamente basati su documenti, deve essere assicurata l'approvazione preventiva delle agenzie responsabili di garantire la riservatezza di tali documenti. In questi casi, il consenso del singolo partecipante di solito può essere revocato. Sarà invece sufficiente l'approvazione dei funzionari sindacali e governativi. Le indagini epidemiologiche non rappresentano una minaccia per la vita privata di un individuo, ma un potenziale aiuto per migliorare la salute della popolazione. L'approvazione di un comitato di revisione istituzionale (o comitato di revisione etica) sarà necessaria prima della conduzione di uno studio, e gran parte di ciò che è stato affermato sopra sarà atteso da loro per la loro revisione.

Informazioni

Negli studi prospettici di follow-up, i mezzi per la valutazione della malattia o dello stato di mortalità devono essere identici per i partecipanti esposti e non esposti. In particolare, non dovrebbero essere utilizzate fonti diverse, come il solo controllo in un registro centrale di mortalità per i partecipanti non esposti e l'utilizzo di una sorveglianza attiva intensiva per i partecipanti esposti. Allo stesso modo, la causa della morte deve essere ottenuta in modi strettamente comparabili. Ciò significa che se si utilizza un sistema per ottenere l'accesso ai documenti ufficiali per la popolazione non esposta, che spesso è la popolazione generale, non si dovrebbe mai pensare di ottenere informazioni ancora più precise attraverso cartelle cliniche o interviste sui partecipanti stessi o sulle loro famiglie per il sottogruppo esposto.

Negli studi di coorte retrospettivi, dovrebbero essere compiuti sforzi per determinare quanto la popolazione in studio sia vicina alla popolazione di interesse. Si dovrebbe fare attenzione alle potenziali perdite differenziali nei gruppi esposti e non esposti utilizzando varie fonti riguardanti la composizione della popolazione. Ad esempio, può essere utile confrontare gli elenchi delle buste paga con gli elenchi di appartenenza ai sindacati o altri elenchi professionali. Le discrepanze devono essere riconciliate e il protocollo adottato per lo studio deve essere seguito scrupolosamente.

Negli studi caso-controllo, esistono altre opzioni per evitare pregiudizi. Intervistatori, personale dello studio e partecipanti allo studio non devono essere a conoscenza dell'ipotesi precisa oggetto di studio. Se non conoscono l'associazione in fase di test, è meno probabile che provino a fornire la risposta attesa. Tenere il personale dello studio all'oscuro dell'ipotesi di ricerca è infatti spesso poco pratico. L'intervistatore conoscerà quasi sempre le esposizioni di maggiore potenziale interesse, nonché chi è un caso e chi è un controllo. Dobbiamo quindi fare affidamento sulla loro onestà e anche sulla loro formazione in metodologia della ricerca di base, che dovrebbe far parte del loro bagaglio professionale; l'obiettività è il segno distintivo in tutte le fasi della scienza.

È più facile non informare i partecipanti allo studio dell'esatto oggetto della ricerca. Buone spiegazioni di base sulla necessità di raccogliere dati per avere una migliore comprensione della salute e della malattia sono generalmente sufficienti e soddisferanno le esigenze della revisione etica.

confondendo

Il confondimento è l'unico bias che può essere affrontato nella fase di progettazione dello studio o, a condizione che siano disponibili informazioni adeguate, nella fase di analisi. Se, per esempio, l'età è considerata un potenziale confondente dell'associazione di interesse perché l'età è associata al rischio di malattia (cioè, il cancro diventa più frequente in età avanzata) e anche con l'esposizione (le condizioni di esposizione variano con l'età o con fattori legati all'età come la qualifica, la posizione lavorativa e la durata dell'impiego), esistono diverse soluzioni. Il più semplice è limitare lo studio a una fascia di età specifica, ad esempio arruolare solo uomini caucasici di età compresa tra 40 e 50 anni. Ciò fornirà elementi per una semplice analisi, ma avrà anche l'inconveniente di limitare l'applicazione dei risultati a un singolo sesso età/gruppo razziale. Un'altra soluzione è la corrispondenza in base all'età. Ciò significa che per ogni caso è necessario un referente della stessa età. Questa è un'idea allettante, ma bisogna tenere presente la possibile difficoltà di soddisfare questo requisito con l'aumentare del numero di fattori di corrispondenza. Inoltre, una volta che un fattore è stato abbinato, diventa impossibile valutarne il ruolo nell'insorgenza della malattia. L'ultima soluzione è disporre di informazioni sufficienti sui potenziali fattori confondenti nel database dello studio al fine di controllarli nell'analisi. Questo può essere fatto sia attraverso una semplice analisi stratificata, sia con strumenti più sofisticati come l'analisi multivariata. Tuttavia, va ricordato che l'analisi non sarà mai in grado di compensare uno studio mal progettato o condotto.

Conclusione

La possibilità che si verifichino distorsioni nella ricerca epidemiologica è consolidata da tempo. Questo non era troppo preoccupante quando le associazioni studiate erano forti (come nel caso del fumo e del cancro ai polmoni) e quindi qualche imprecisione non causava un problema troppo grave. Tuttavia, ora che è giunto il momento di valutare i fattori di rischio più deboli, la necessità di strumenti migliori diventa fondamentale. Ciò include la necessità di eccellenti disegni di studio e la possibilità di combinare i vantaggi di vari disegni tradizionali come gli studi caso-controllo o di coorte con approcci più innovativi come gli studi caso-controllo nidificati all'interno di una coorte. Inoltre, l'uso di biomarcatori può fornire i mezzi per ottenere valutazioni più accurate delle esposizioni attuali e possibilmente passate, nonché per le prime fasi della malattia.

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