Figura 1. Il sistema riproduttivo femminile.
Il sistema riproduttivo femminile è controllato da componenti del sistema nervoso centrale, tra cui l'ipotalamo e l'ipofisi. Consiste delle ovaie, delle tube di Falloppio, dell'utero e della vagina (Figura 1). Le ovaie, le gonadi femminili, sono la fonte degli ovociti e sintetizzano e secernono anche estrogeni e progestinici, i principali ormoni sessuali femminili. Le tube di Falloppio trasportano gli ovociti e lo sperma dall'utero. L'utero è un organo muscolare a forma di pera, la cui parte superiore comunica attraverso le tube di Falloppio con la cavità addominale, mentre la parte inferiore è contigua attraverso lo stretto canale della cervice con la vagina, che passa all'esterno. La tabella 1 riassume i composti, le manifestazioni cliniche, il sito e i meccanismi di azione di potenziali sostanze tossiche per la riproduzione.
Tabella 1. Potenziali sostanze tossiche per la riproduzione femminile
| Compound | Manifestazione clinica | Website | Meccanismo/obiettivo |
| Reattività chimica | |||
| alchilante agenti |
Mestruazioni alterate amenorrea Atrofia ovarica Diminuzione della fertilità Menopausa precoce |
ovaia Utero |
Citotossicità delle cellule della granulosa Citotossicità degli ovociti Citotossicità delle cellule endometriali |
| Portare | Mestruazioni anormali Atrofia ovarica Diminuzione della fertilità |
Ipotalamo Pituitaria ovaia |
Diminuzione dell'FSH Diminuzione del progesterone |
| mercurio | Mestruazioni anormali | Ipotalamo ovaia |
Alterata produzione e secrezione di gonadotropine Tossicità follicolare Proliferazione delle cellule della granulosa |
| Cadmio | Atresia follicolare Diestro persistente |
ovaia Pituitaria Ipotalamo |
Tossicità vascolare Citotossicità delle cellule della granulosa citotossicità |
| Somiglianza strutturale | |||
| Azatioprina | Numero di follicoli ridotto | ovaia Oogenesi |
Analogo delle purine Interruzione della sintesi di DNA/RNA |
| Clordecone | Fertilità compromessa | Ipotalamo | Estrogeno agonista |
| DDT | Mestruazioni alterate | Pituitaria | Distruzione di FSH, LH |
| 2,4-D | Infertilità | ||
| Lindano | amenorrea | ||
| toxafene | Ipermenorrea | ||
| PCB, PBB | Mestruazioni anormali | Distruzione di FSH, LH | |
Fonte: da Plowchalk, Meadows e Mattison 1992. Si suggerisce che questi composti siano tossici per la riproduzione ad azione diretta sulla base principalmente di test di tossicità su animali da esperimento.
L'ipotalamo e l'ipofisi
L'ipotalamo si trova nel diencefalo, che si trova in cima al tronco cerebrale ed è circondato dagli emisferi cerebrali. L'ipotalamo è il principale intermediario tra il sistema nervoso e quello endocrino, i due principali sistemi di controllo del corpo. L'ipotalamo regola la ghiandola pituitaria e la produzione di ormoni.
I meccanismi attraverso i quali una sostanza chimica potrebbe interrompere la funzione riproduttiva dell'ipotalamo includono generalmente qualsiasi evento che potrebbe modificare il rilascio pulsatile dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Ciò può comportare un'alterazione della frequenza o dell'ampiezza degli impulsi di GnRH. I processi suscettibili di danno chimico sono quelli coinvolti nella sintesi e nella secrezione di GnRH, più specificamente, trascrizione o traduzione, imballaggio o trasporto assonale e meccanismi secretori. Questi processi rappresentano siti in cui i composti chimicamente reattivi ad azione diretta potrebbero interferire con la sintesi ipotalmica o il rilascio di GnRH. Una frequenza o ampiezza alterata degli impulsi del GnRH potrebbe derivare da interruzioni nei percorsi stimolatori o inibitori che regolano il rilascio di GnRH. Le indagini sulla regolazione del generatore di impulsi GnRH hanno dimostrato che le catecolamine, la dopamina, la serotonina, l'acido γ-aminobutirrico e le endorfine hanno tutti un certo potenziale per alterare il rilascio di GnRH. Pertanto, gli xenobiotici agonisti o antagonisti di questi composti potrebbero modificare il rilascio di GnRH, interferendo così con la comunicazione con l'ipofisi.
La prolattina, l'ormone follicolo-stimolante (FSH) e l'ormone luteinizzante (LH) sono tre ormoni proteici secreti dall'ipofisi anteriore che sono essenziali per la riproduzione. Questi svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento del ciclo ovarico, regolando il reclutamento e la maturazione dei follicoli, la steroidogenesi, il completamento della maturazione degli ovuli, l'ovulazione e la luteinizzazione.
Il controllo preciso e finemente sintonizzato del sistema riproduttivo è realizzato dall'ipofisi anteriore in risposta a segnali di feedback positivi e negativi provenienti dalle gonadi. L'appropriato rilascio di FSH e LH durante il ciclo ovarico controlla il normale sviluppo follicolare e l'assenza di questi ormoni è seguita da amenorrea e atrofia gonadica. Le gonadotropine svolgono un ruolo fondamentale nell'iniziare i cambiamenti nella morfologia dei follicoli ovarici e nei loro microambienti steroidei attraverso la stimolazione della produzione di steroidi e l'induzione di popolazioni di recettori. Il rilascio tempestivo e adeguato di queste gonadotropine è essenziale anche per eventi ovulatori e una fase luteinica funzionale. Poiché le gonadotropine sono essenziali per la funzione ovarica, la sintesi, lo stoccaggio o la secrezione alterati possono compromettere seriamente la capacità riproduttiva. L'interferenza con l'espressione genica, sia nella trascrizione che nella traduzione, negli eventi post-traduzionali o nel confezionamento, o nei meccanismi secretori, può modificare il livello delle gonadotropine che raggiungono le gonadi. Le sostanze chimiche che agiscono per somiglianza strutturale o per alterazione dell'omeostasi endocrina potrebbero produrre effetti interferendo con i normali meccanismi di feedback. Gli agonisti e gli antagonisti del recettore degli steroidi potrebbero avviare un rilascio inappropriato di gonadotropine dall'ipofisi, inducendo così enzimi di metabolizzazione degli steroidi, riducendo l'emivita degli steroidi e successivamente il livello circolante di steroidi che raggiungono l'ipofisi.
L'ovaio
L'ovaio nei primati è responsabile del controllo della riproduzione attraverso i suoi prodotti principali, gli ovociti e gli ormoni steroidei e proteici. La follicologenesi, che coinvolge i meccanismi regolatori sia intraovarici che extraovarici, è il processo mediante il quale vengono prodotti gli ovociti e gli ormoni. L'ovaio stesso ha tre subunità funzionali: il follicolo, l'ovocita e il corpo luteo. Durante il normale ciclo mestruale, questi componenti, sotto l'influenza di FSH e LH, funzionano di concerto per produrre un ovulo vitale per la fecondazione e un ambiente adatto per l'impianto e la successiva gestazione.
Durante il periodo preovulatorio del ciclo mestruale, il reclutamento e lo sviluppo del follicolo avvengono sotto l'influenza di FSH e LH. Quest'ultimo stimola la produzione di androgeni da parte delle cellule tecali, mentre il primo stimola l'aromatizzazione degli androgeni in estrogeni da parte delle cellule della granulosa e la produzione di inibina, un ormone proteico. L'inibina agisce sull'ipofisi anteriore per diminuire il rilascio di FSH. Ciò impedisce l'eccessiva stimolazione dello sviluppo follicolare e consente lo sviluppo continuo del follicolo dominante, il follicolo destinato all'ovulazione. La produzione di estrogeni aumenta, stimolando sia il picco di LH (con conseguente ovulazione) che i cambiamenti cellulari e secretori nella vagina, nella cervice, nell'utero e nell'ovidotto che migliorano la vitalità e il trasporto degli spermatozoi.
Nella fase postovulatoria, le cellule tecali e della granulosa rimaste nella cavità follicolare dell'ovulo ovulato, formano il corpo luteo e secernono progesterone. Questo ormone stimola l'utero a fornire un ambiente adeguato per l'impianto dell'embrione se si verifica la fecondazione. A differenza della gonade maschile, la gonade femminile ha un numero finito di cellule germinali alla nascita ed è quindi particolarmente sensibile alle sostanze tossiche per la riproduzione. Tale esposizione della femmina può portare a una diminuzione della fecondità, aumento dello spreco di gravidanza, menopausa precoce o infertilità.
In quanto unità riproduttiva di base dell'ovaio, il follicolo mantiene il delicato ambiente ormonale necessario per sostenere la crescita e la maturazione di un ovocita. Come notato in precedenza, questo complesso processo è noto come follicologenesi e coinvolge la regolazione sia intraovarica che extraovarica. Numerosi cambiamenti morfologici e biochimici si verificano quando un follicolo primordiale progredisce in un follicolo pre-ovulatorio (che contiene un ovocita in via di sviluppo) e ogni fase della crescita follicolare mostra modelli unici di sensibilità alle gonadotropine, produzione di steroidi e percorsi di feedback. Queste caratteristiche suggeriscono che un certo numero di siti sono disponibili per l'interazione xenobiotica. Inoltre, ci sono diverse popolazioni di follicoli all'interno dell'ovaio, il che complica ulteriormente la situazione consentendo una tossicità follicolare differenziale. Ciò crea una situazione in cui i modelli di infertilità indotti da un agente chimico dipenderebbero dal tipo di follicolo colpito. Ad esempio, la tossicità dei follicoli primordiali non produrrebbe segni immediati di infertilità ma alla fine accorcerebbe la durata della vita riproduttiva. D'altra parte, la tossicità dei follicoli antrali o preovulatori comporterebbe un'immediata perdita della funzione riproduttiva. Il complesso follicolare è composto da tre componenti fondamentali: le cellule della granulosa, le cellule tecali e l'ovocita. Ciascuno di questi componenti ha caratteristiche che possono renderlo particolarmente suscettibile al danno chimico.
Diversi ricercatori hanno esplorato la metodologia per lo screening degli xenobiotici per la tossicità delle cellule della granulosa misurando gli effetti sulla produzione di progesterone da parte delle cellule della granulosa in coltura. La soppressione dell'estradiolo della produzione di progesterone da parte delle cellule della granulosa è stata utilizzata per verificare la reattività delle cellule della granulosa. Il pesticida p,p'-DDT e il suo isomero o,p'-DDT producono la soppressione della produzione di progesterone apparentemente con potenze pari a quella dell'estradiolo. Al contrario, i pesticidi malathion, arathion e dieldrin e il fungicida esaclorobenzene sono privi di effetto. È necessaria un'ulteriore analisi dettagliata delle risposte delle cellule della granulosa isolate agli xenobiotici per definire l'utilità di questo sistema di analisi. L'attrattiva di sistemi isolati come questo è l'economia e la facilità d'uso; tuttavia è importante ricordare che le cellule della granulosa rappresentano solo una componente del sistema riproduttivo.
Le cellule tecali forniscono precursori per gli steroidi sintetizzati dalle cellule della granulosa. Si ritiene che le cellule tecali vengano reclutate dalle cellule dello stroma ovarico durante la formazione e la crescita del follicolo. Il reclutamento può comportare la proliferazione cellulare stromale e la migrazione verso le regioni intorno al follicolo. Gli xenobiotici che compromettono la proliferazione cellulare, la migrazione e la comunicazione avranno un impatto sulla funzione delle cellule tecali. Gli xenobiotici che alterano la produzione di androgeni tecali possono anche compromettere la funzione del follicolo. Ad esempio, gli androgeni metabolizzati in estrogeni dalle cellule della granulosa sono forniti dalle cellule tecali. Si prevede che le alterazioni nella produzione di androgeni delle cellule tecali, aumenti o diminuzioni, abbiano un effetto significativo sulla funzione del follicolo. Ad esempio, si ritiene che l'eccessiva produzione di androgeni da parte delle cellule tecali porti all'atresia del follicolo. Inoltre, una ridotta produzione di androgeni da parte delle cellule tecali può portare a una diminuzione della produzione di estrogeni da parte delle cellule della granulosa. Entrambe le circostanze avranno chiaramente un impatto sulle prestazioni riproduttive. Attualmente si sa poco sulla vulnerabilità delle cellule tecali agli xenobiotici.
Sebbene esista un'acutezza di informazioni che definiscono la vulnerabilità delle cellule ovariche agli xenobiotici, esistono dati che dimostrano chiaramente che gli ovociti possono essere danneggiati o distrutti da tali agenti. Gli agenti alchilanti distruggono gli ovociti nell'uomo e negli animali da esperimento. Il piombo produce tossicità ovarica. Il mercurio e il cadmio producono anche danni alle ovaie che possono essere mediati dalla tossicità degli ovociti.
Fecondazione all'impianto
La gametogenesi, il rilascio e l'unione delle cellule germinali maschili e femminili sono tutti eventi preliminari che portano allo zigote. Gli spermatozoi depositati nella vagina devono entrare nella cervice e muoversi attraverso l'utero e nella tuba di Falloppio per incontrare l'ovulo. la penetrazione dell'ovulo da parte dello sperma e la fusione del rispettivo DNA costituiscono il processo di fecondazione. Dopo la fecondazione inizia la divisione cellulare che continua nei successivi tre o quattro giorni, formando una massa solida di cellule chiamata morula. Le cellule della morula continuano a dividersi e quando l'embrione in via di sviluppo raggiunge l'utero è una palla cava chiamata blastocisti.
Dopo la fecondazione, l'embrione in via di sviluppo migra attraverso la tuba di Falloppio nell'utero. La blastocisti entra nell'utero e si impianta nell'endometrio circa sette giorni dopo l'ovulazione. In questo momento l'endometrio è nella fase postovulatoria. L'impianto consente alla blastocisti di assorbire nutrienti o sostanze tossiche dalle ghiandole e dai vasi sanguigni dell'endometrio.