Cancêr de rins

Epidemiologia

Historicamente, o câncer renal tem sido usado para significar todas as malignidades do sistema renal (carcinoma de células renais (CCR), CID-9 189.0; pelve renal, CID-9 189.1; e ureter, CID-9 189.2) ou apenas RCC. Essa categorização gerou alguma confusão nos estudos epidemiológicos, resultando na necessidade de examinar os dados relatados anteriormente. O CCR compreende 75 a 80% do total, sendo o restante principalmente carcinomas de células transicionais da pelve renal e ureter. A separação desses dois tipos de câncer é apropriada, uma vez que a patogênese do CCR e do carcinoma de células transicionais é bastante diferente, e os fatores de risco epidemiológicos são distintos, assim como os sinais e sintomas das duas doenças. Esta seção se concentra no RCC.

O principal fator de risco identificado para o câncer renal é o tabagismo, seguido por fatores de risco ocupacionais e ambientais suspeitos, mas mal definidos. Estima-se que a eliminação do tabagismo diminuiria a incidência de câncer renal em 30 a 40% nos países industrializados, mas os determinantes ocupacionais do CCR não estão bem estabelecidos. O risco atribuível à população devido a exposições ocupacionais foi estimado entre zero, com base na carcinogênese reconhecida, e 21%, com base em um estudo de caso-controle multicêntrico multicêntrico na área de Montreal, no Canadá. Biomarcadores precoces de efeito em associação com biomarcadores de exposição devem ajudar a esclarecer importantes fatores de risco. Estudos epidemiológicos demonstraram que várias ocupações e indústrias acarretam um risco aumentado de câncer renal. No entanto, com a possível exceção de agentes usados ​​na lavagem a seco e exposições no refino de petróleo, as evidências disponíveis não são consistentes. A análise estatística dos dados de exposição epidemiológica em relação aos biomarcadores de suscetibilidade e efeito esclarecerá causas etiológicas adicionais.

Vários estudos epidemiológicos associaram indústrias específicas, ocupações e exposições ocupacionais com riscos aumentados de carcinoma de células renais. O padrão que emerge desses estudos não é totalmente consistente. Refino de petróleo, impressão, lavagem a seco e direção de caminhões são exemplos de trabalhos associados ao risco excessivo de câncer renal. Os agricultores geralmente apresentam risco reduzido de RCC, mas um estudo dinamarquês relacionou a exposição a longo prazo a inseticidas e herbicidas com quase quatro vezes o excesso de risco de CCR. Esse achado requer confirmação em dados independentes, incluindo a especificação da possível natureza causal da associação. Outros produtos suspeitos de estarem associados ao RCC incluem: vários derivados de hidrocarbonetos e solventes; produtos de refino de petróleo; derivados de petróleo, alcatrão e piche; escape de gasolina; combustível de avião; emissões de motores a jato e diesel; compostos de arsênico; cádmio; compostos de crómio (VI); compostos inorgânicos de chumbo; e amianto. Estudos epidemiológicos associaram a exposição ocupacional ao vapor de gasolina com risco de câncer renal, alguns de forma dose-resposta, um fenômeno observado no rato macho para exposição ao vapor de gasolina sem chumbo. Essas descobertas ganham algum peso potencial, dada a ampla exposição humana a vapores de gasolina em postos de gasolina e o recente aumento na incidência de câncer renal. A gasolina é uma mistura complexa de hidrocarbonetos e aditivos, incluindo o benzeno, que é um conhecido carcinógeno humano.

O risco de câncer renal não está consistentemente relacionado com a classe social, embora o aumento do risco tenha sido ocasionalmente associado a um nível socioeconômico mais elevado. No entanto, em algumas populações foi observado um gradiente reverso e, em outras, nenhum padrão claro emergiu. Possivelmente essas variações podem estar relacionadas ao estilo de vida. Estudos com migrantes mostram modificação no risco de CCR em relação ao nível da população do país anfitrião, sugerindo que fatores ambientais são importantes no desenvolvimento dessa malignidade.

Com exceção do nefroblastoma (tumor de Wilms), que é um câncer infantil, o câncer renal geralmente ocorre após os 40 anos de idade. Estima-se que 127,000 novos casos de câncer renal (incluindo RCC e carcinoma de células transicionais (CCT) da pelve renal e ureter), correspondendo a 1.7% da incidência mundial total de câncer, ocorreram globalmente em 1985. A incidência de câncer renal varia entre as populações . Altas taxas foram relatadas para homens e mulheres na América do Norte, Europa, Austrália e Nova Zelândia; baixas taxas na Melanésia, África central e oriental e sudeste e leste da Ásia. A incidência de câncer renal tem aumentado na maioria dos países ocidentais, mas estagnou em alguns. A incidência padronizada por idade de câncer renal em 1985 foi maior na América do Norte e oeste, norte e leste da Europa, e menor na África, Ásia (exceto em homens japoneses) e Pacífico. O câncer de rim é mais frequente em homens do que em mulheres e está entre os dez tipos de câncer mais frequentes em vários países.

O carcinoma de células transicionais (CCT) da pelve renal está associado a agentes etiológicos semelhantes ao câncer de bexiga, incluindo infecção crônica, cálculos e analgésicos contendo fenacetina. A nefropatia balcânica, uma nefropatia lentamente progressiva, crônica e fatal prevalente nos países balcânicos, está associada a altas taxas de tumores da pelve renal e ureter. As causas da nefropatia dos Balcãs são desconhecidas. A exposição excessiva à ocratoxina A, que é considerada possivelmente cancerígena para humanos, foi associada ao desenvolvimento de nefropatia dos Bálcãs, mas o papel de outros agentes nefrotóxicos não pode ser excluído. A ocratoxina A é uma toxina produzida por fungos que pode ser encontrada em muitos alimentos, principalmente cereais e produtos suínos.

Rastreamento e diagnóstico do câncer renal

O padrão de sinais e sintomas do CCR varia entre os pacientes, mesmo até o estágio em que a metástase aparece. Devido à localização dos rins e à mobilidade dos órgãos contíguos à massa em expansão, esses tumores são frequentemente muito grandes no momento da detecção clínica. Embora a hematúria seja o principal sintoma do CCR, o sangramento ocorre tardiamente em comparação com os tumores de células transicionais devido à localização intra-renal do CCR. O CCR tem sido considerado o “sonho do médico”, mas a “maldição do cirurgião” devido à interessante constelação de sintomas relacionados às síndromes paraneoplásicas. Substâncias que aumentam a contagem de glóbulos vermelhos, cálcio e fatores que simulam função anormal da glândula adrenal foram relatadas, e massa abdominal, perda de peso, fadiga, dor, anemia, função hepática anormal e hipertensão foram todos observados. A tomografia axial computadorizada (TCA) do abdome e a ultrassonografia estão sendo solicitadas pelos médicos com maior frequência e, consequentemente, estima-se que 20% dos CCRs sejam diagnosticados por acaso como resultado da avaliação de outros problemas médicos.

A avaliação clínica de um caso de CCR consiste em um exame físico para identificar uma massa no flanco, que ocorre em 10% dos pacientes. Uma radiografia renal com contraste pode delinear uma massa renal e a natureza sólida ou cística geralmente é esclarecida por ultrassom ou tomografia computadorizada. Os tumores são altamente vascularizados e têm uma aparência característica quando a artéria é injetada com material de contraste radiopaco. A arteriografia é realizada para embolizar o tumor se for muito grande ou para definir o suprimento de sangue arterial se uma nefrectomia parcial for antecipada. A aspiração com agulha fina pode ser usada para coletar amostras de CCR suspeito.

Tumores de CCR localizados são removidos cirurgicamente com linfonodos regionais e, cirurgicamente, a ligadura precoce da artéria e veia é importante. Sintomaticamente, o paciente pode melhorar com a remoção de tumores grandes ou hemorrágicos que metastatizaram, mas isso não melhora a sobrevida. Para tumores metastáticos, o controle da dor localizada pode ser obtido com radioterapia, mas o tratamento de escolha para a doença metastática são os modificadores da resposta biológica (interleucina-2 ou α-interferon), embora a quimioterapia seja ocasionalmente usada sozinha ou em combinação com outras terapias.

Marcadores como o gene do câncer no cromossomo 3 observado em famílias de câncer e na doença de von Hippel-Lindau podem servir como biomarcadores de suscetibilidade. Embora antígenos marcadores tumorais tenham sido relatados para RCC, atualmente não há como detectá-los de forma confiável na urina ou no sangue com sensibilidade e especificidade adequadas. A baixa prevalência desta doença na população geral requer um teste de alta especificidade e sensibilidade para a detecção precoce da doença. Coortes ocupacionais em risco poderiam potencialmente ser rastreadas com ultrassom. A avaliação desse tumor continua sendo um desafio para o cientista básico, epidemiologista molecular e clínico.

Câncer de bexiga

Epidemiologia

Mais de 90% dos cânceres de bexiga na Europa e na América do Norte são carcinomas de células transicionais (CCT). O carcinoma de células escamosas e o adenocarcinoma representam 5 e 1%, respectivamente, dos cânceres de bexiga nessas regiões. A distribuição dos tipos histopatológicos no câncer de bexiga é notavelmente diferente em regiões como o Oriente Médio e a África, onde o câncer de bexiga está associado à infecção esquistossomótica. Por exemplo, no Egito, onde a esquistossomose é endêmica e o câncer de bexiga é o principal problema oncogênico, o tipo mais comum é o carcinoma de células escamosas, mas a incidência de CCT está aumentando com o aumento da prevalência do tabagismo. A discussão que se segue centra-se no TCC.

O cancro da bexiga continua a ser uma doença de importância significativa. Correspondia a cerca de 3.5% de todas as neoplasias malignas no mundo em 1980. Em 1985, o câncer de bexiga era estimado em 11º lugar na escala global, sendo o oitavo câncer mais frequente entre os homens, com um total esperado de 243,000 novos casos. Há um pico de incidência na sétima década de vida e, em todo o mundo, a proporção entre homens e mulheres é de cerca de três para um. A incidência tem aumentado em quase todas as populações da Europa, particularmente nos homens. Na Dinamarca, onde as taxas de incidência anual estão entre as mais altas do mundo, em 45 por 100,000 em homens e 12 por 100,000 em mulheres, a tendência recente tem sido um aumento adicional de 8 a 9% a cada 5 anos. Na Ásia, as taxas muito altas entre os chineses em Hong Kong diminuíram constantemente, mas em ambos os sexos a incidência de câncer de bexiga ainda é muito maior do que em outras partes da Ásia e mais de duas vezes maior do que entre os chineses em Xangai ou Cingapura. As taxas de câncer de bexiga entre os chineses no Havaí também são altas.

O tabagismo é o fator etiológico mais importante no câncer de bexiga, e as exposições ocupacionais ocupam o segundo lugar. Estima-se que o tabaco seja responsável por um terço de todos os casos de câncer de bexiga fora das regiões onde a infecção esquistossomótica é prevalente. O número de casos de câncer de bexiga atribuídos em 1985 ao tabagismo foi estimado em mais de 75,000 em todo o mundo e pode representar 50% do câncer de bexiga nas populações ocidentais. O fato de que todos os indivíduos que fumam quantidades semelhantes não desenvolvem câncer de bexiga na mesma proporção sugere que fatores genéticos são importantes no controle da suscetibilidade. Duas aminas aromáticas, 4-aminobifenil e 2-naftilamina, são carcinógenos associados ao tabagismo; estes são encontrados em concentrações mais altas no “tabaco preto” (curado ao ar) do que no “tabaco misturado” (curado em estufa). O fumo passivo aumenta os adutos no sangue e uma dose-resposta de formação de adutos foi correlacionada com o aumento do risco de câncer de bexiga. Níveis mais altos de formação de adutos foram observados em fumantes de cigarros que são acetiladores lentos em comparação com acetiladores rápidos, o que sugere que o estado de acetilação herdado geneticamente pode ser um importante biomarcador de suscetibilidade. A menor incidência de câncer de bexiga em raças negras em comparação com raças brancas pode ser atribuída à conjugação de intermediários metabólicos cancerígenos por sulfotransferases que produzem eletrófilos. Sulfatos fenólicos desintoxicados podem proteger o urotélio. Foi relatado que a atividade da sulfotransferase hepática para N-hidroxiarilaminas é maior em negros do que em brancos. Isso pode resultar em uma diminuição na quantidade de N-hidroximetabólitos livres para funcionar como carcinógenos.

O câncer de bexiga ocupacional é um dos cânceres ocupacionais mais antigos conhecidos e melhor documentados. O primeiro caso identificado de câncer de bexiga ocupacional apareceu cerca de 20 anos após o início da indústria de corantes sintéticos na Alemanha. Numerosas outras ocupações foram identificadas nos últimos 25 anos como riscos ocupacionais de câncer de bexiga. As exposições ocupacionais podem contribuir para até 20% dos cânceres de bexiga. Os trabalhadores expostos ocupacionalmente incluem aqueles que trabalham com alcatrão de hulha, gaseificação de carvão e produção de borracha, alumínio, auramina e magenta, bem como os que trabalham como cabeleireiros e barbeiros. Foi demonstrado que as aminas aromáticas causam câncer de bexiga em trabalhadores em muitos países. Destacam-se nesta classe de produtos químicos a 2-naftilamina, benzidina, 4-nitrobifenil e 3,3r´-diclorobenzidina. Duas outras aminas aromáticas, 4,4'-metileno dianilina (MDA) e 4,4'-metileno-bis-2-cloroanilina (MOCA) estão entre os carcinógenos da bexiga mais amplamente usados. Outros carcinógenos associados a exposições industriais são amplamente indeterminados; no entanto, as aminas aromáticas estão frequentemente presentes no local de trabalho.

Rastreamento e diagnóstico do câncer de bexiga

O rastreamento do câncer de bexiga continua recebendo atenção na busca pelo diagnóstico do câncer de bexiga antes que se torne sintomático e, presumivelmente, menos passível de tratamento curativo. A citologia da urina miccional e a urinálise para hematúria foram consideradas testes de triagem candidatos. Uma questão fundamental para a triagem é como identificar os grupos de alto risco e, em seguida, os indivíduos dentro desses grupos. Estudos epidemiológicos identificam grupos de risco, enquanto biomarcadores potencialmente identificam indivíduos dentro de grupos. Em geral, a triagem ocupacional para câncer de bexiga com teste de hematúria e citologia de Papanicolaou tem sido ineficaz.

A detecção aprimorada do câncer de bexiga pode ser possível usando o teste hemostick de 14 dias descrito por Messing e colaboradores. Um teste positivo foi observado pelo menos uma vez em 84% dos 31 pacientes com câncer de bexiga pelo menos 2 meses antes do diagnóstico cistoscópico da doença. Este teste sofre de uma taxa de falso-positivo de 16 a 20%, com metade desses pacientes sem doença urológica. O baixo custo pode tornar este teste útil em uma triagem de dois níveis em combinação com biomarcadores e citologia (Waples e Messing 1992).

Em um estudo recente, o anticorpo monoclonal DD23 usando análise quantitativa de imagens de fluorescência detectou câncer de bexiga em células uroepiteliais esfoliadas. Uma sensibilidade de 85% e especificidade de 95% foram alcançadas em uma mistura de carcinomas de células transicionais de baixo e alto grau, incluindo tumores TaT1. O antígeno associado ao tumor M344 em conjunto com a ploidia do DNA apresentou uma sensibilidade de aproximadamente 90%.

Estudos recentes indicam que a combinação de biomarcadores com testes de hematúria pode ser a melhor abordagem. Uma lista das aplicações da citologia urinária de fluorescência quantitativa em combinação com biomarcadores está resumida na Tabela 1. As alterações celulares precoces genéticas, bioquímicas e morfológicas associadas a condições pré-malignas sustentam o conceito de que os indivíduos em risco podem ser identificados anos antes do desenvolvimento malignidade. Biomarcadores de suscetibilidade em combinação com biomarcadores de efeito prometem detectar indivíduos em risco com uma precisão ainda maior. Esses avanços são possibilitados por novas tecnologias capazes de quantificar alterações moleculares fenotípicas e genotípicas no nível de uma única célula, identificando assim os indivíduos em risco. A avaliação de risco individual facilita o monitoramento estratificado e econômico de grupos selecionados para quimioprevenção direcionada.

Tabela 1. Aplicações da citologia urinária

Detecção de CIS¹ e câncer de bexiga

Monitoramento da terapia cirúrgica:

Monitoramento da bexiga após TURBT²
Monitoramento do trato urinário superior
Monitoramento do remanescente uretral
Monitoramento do desvio urinário

Monitoramento da terapia intravesical

Seleção de terapia intravesical

Monitorando o efeito da terapia a laser

Avaliação de pacientes com hematúria

Estabelecimento da necessidade de cistoscopia

Triagem de populações de alto risco:
Grupos de exposição ocupacional
Grupos de abuso de drogas em risco de câncer de bexiga

Critérios de decisão para:
Cistectomia
Ressecção ureteral segmentar versus nefroureterectomia

Outras indicações:
Detecção de fístula vesicoentérica
Tumores extraurológicos que invadem o trato urinário
Definindo agentes quimiopreventivos eficazes
Monitoramento de quimioterapia eficaz

¹ CIS, carcinoma in situ.

² TURBT, ressecção transuretral para tumor de bexiga.
Fonte: Hemstreet et al. 1996.

Os sinais e sintomas do câncer de bexiga são semelhantes aos da infecção do trato urinário e podem incluir dor ao urinar, micção frequente e sangue e células pus na urina. Como os sintomas de uma infecção do trato urinário podem anunciar um tumor de bexiga, especialmente quando associados a hematúria macroscópica em pacientes idosos, é necessária a confirmação da presença de bactérias e uma atenção aguçada por parte do médico examinador. Qualquer paciente tratado para uma infecção do trato urinário que não se resolva imediatamente deve ser encaminhado a um especialista em urologia para uma avaliação mais aprofundada.

A avaliação diagnóstica do câncer de bexiga primeiro requer um pielograma intravenoso (PIV) para excluir doença do trato superior na pelve renal ou ureteres. A confirmação do câncer de bexiga requer a observação da bexiga com uma luz (cistoscópio) com múltiplas biópsias realizadas com um instrumento iluminado através da uretra para determinar se o tumor é não invasivo (ou seja, papilar ou CIS) ou invasivo. Biópsias aleatórias da bexiga e da uretra prostática ajudam a definir a cancerização de campo e as alterações de efeito de campo. Pacientes com doença não invasiva requerem monitoramento rigoroso, pois correm o risco de recorrências subsequentes, embora a progressão de estágio e grau seja incomum. Os pacientes que apresentam câncer de bexiga que já é de alto grau ou invasivo na lâmina própria têm risco igualmente alto de recorrência, mas a progressão do estágio é muito mais provável. Assim, eles geralmente recebem instilação intravesical de agentes imuno ou quimioterápicos após a ressecção transuretral. Pacientes com tumores que invadem a muscular própria ou além têm muito mais probabilidade de já ter metástase e raramente podem ser tratados por meios conservadores. No entanto, mesmo quando tratados por cistectomia total (a terapia padrão para câncer de bexiga com invasão muscular), 20 a 60% eventualmente sucumbem à doença, quase sempre devido a metástases. Quando a metástase regional ou distal está presente ao diagnóstico, as taxas de sobrevida em 5 anos caem para 35 e 9%, respectivamente, apesar do tratamento agressivo. A quimioterapia sistêmica para câncer de bexiga metastático está melhorando, com taxas de resposta completa relatadas em 30%. Estudos recentes sugerem que a quimioterapia antes da cistectomia pode melhorar a sobrevida em pacientes selecionados.

O estadiamento do câncer de bexiga é preditivo do potencial biológico de progressão, metástase ou recorrência em 70% dos casos. O estadiamento do câncer de bexiga geralmente requer tomografia computadorizada para descartar metástase hepática, cintilografia óssea com radioisótopo para excluir disseminação para o osso e radiografia de tórax ou tomografia computadorizada para excluir metástase pulmonar. Uma busca continua por biomarcadores no tumor e no campo do câncer de bexiga que irão prever quais tumores irão metastatizar ou recorrer. A acessibilidade das células da bexiga esfoliadas em amostras anuladas mostra-se promissora para o uso de biomarcadores para monitorar a recorrência e para a prevenção do câncer.

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