O estudo e caracterização de produtos químicos e outros agentes para propriedades tóxicas é frequentemente realizado com base em órgãos e sistemas de órgãos específicos. Neste capítulo, dois alvos foram selecionados para uma discussão aprofundada: o sistema imunológico e o gene. Esses exemplos foram escolhidos para representar um sistema de órgão alvo complexo e um alvo molecular dentro das células. Para uma discussão mais abrangente da toxicologia dos órgãos-alvo, o leitor deve consultar os textos de toxicologia padrão, como Casarett e Doull e Hayes. O Programa Internacional de Segurança Química (IPCS) também publicou vários documentos de critérios sobre toxicologia de órgãos-alvo, por sistema de órgãos.
Os estudos de toxicologia de órgãos-alvo são geralmente realizados com base em informações que indicam o potencial de efeitos tóxicos específicos de uma substância, seja de dados epidemiológicos ou de estudos gerais de toxicidade aguda ou crônica, ou com base em preocupações especiais para proteger certas funções de órgãos, como como reprodução ou desenvolvimento fetal. Em alguns casos, testes específicos de toxicidade de órgãos-alvo são expressamente exigidos por autoridades estatutárias, como testes de neurotoxicidade sob a lei de pesticidas dos EUA (consulte “A abordagem dos Estados Unidos para avaliação de risco de tóxicos reprodutivos e agentes neurotóxicos” e testes de mutagenicidade sob a Norma Japonesa de Produtos Químicos). Lei de Controle de Substâncias (consulte “Princípios de identificação de perigos: A abordagem japonesa”).
Conforme discutido em “órgão-alvo e efeitos críticos”, a identificação de um órgão crítico é baseada na detecção do órgão ou sistema de órgãos que primeiro responde adversamente ou às doses ou exposições mais baixas. Esta informação é então usada para projetar investigações toxicológicas específicas ou testes de toxicidade mais definidos que são projetados para obter indicações mais sensíveis de intoxicação no órgão-alvo. Estudos de toxicologia de órgãos-alvo também podem ser usados para determinar mecanismos de ação, de uso na avaliação de risco (consulte “A abordagem dos Estados Unidos para avaliação de risco de tóxicos reprodutivos e agentes neurotóxicos”).
Métodos de estudos de toxicidade de órgãos-alvo
Os órgãos-alvo podem ser estudados pela exposição de organismos intactos e análise detalhada da função e histopatologia no órgão-alvo, ou pela exposição in vitro de células, fatias de tecido ou órgãos inteiros mantidos por períodos curtos ou longos em cultura (consulte “Mecanismos de toxicologia: Introdução e conceitos”). Em alguns casos, tecidos de seres humanos também podem estar disponíveis para estudos de toxicidade de órgãos-alvo, e isso pode fornecer oportunidades para validar suposições de extrapolação entre espécies. No entanto, deve-se ter em mente que tais estudos não fornecem informações sobre a toxicocinética relativa.
Em geral, os estudos de toxicidade de órgãos-alvo compartilham as seguintes características comuns: exame histopatológico detalhado do órgão-alvo, incluindo exame post mortem, peso do tecido e exame de tecidos fixados; estudos bioquímicos de vias críticas no órgão-alvo, como sistemas enzimáticos importantes; estudos funcionais da capacidade do órgão e constituintes celulares para realizar funções metabólicas esperadas e outras; e análise de biomarcadores de exposição e efeitos precoces em células de órgãos-alvo.
O conhecimento detalhado da fisiologia, bioquímica e biologia molecular dos órgãos-alvo pode ser incorporado aos estudos dos órgãos-alvo. Por exemplo, como a síntese e secreção de proteínas de baixo peso molecular é um aspecto importante da função renal, os estudos de nefrotoxicidade geralmente incluem atenção especial a esses parâmetros (IPCS 1991). Como a comunicação célula a célula é um processo fundamental da função do sistema nervoso, os estudos de órgãos-alvo na neurotoxicidade podem incluir medições neuroquímicas e biofísicas detalhadas da síntese, captação, armazenamento, liberação e ligação do receptor de neurotransmissores, bem como medições eletrofisiológicas de alterações na membrana potencial associado a esses eventos.
Um alto grau de ênfase está sendo colocado no desenvolvimento de métodos in vitro para toxicidade de órgãos-alvo, para substituir ou reduzir o uso de animais inteiros. Avanços substanciais nesses métodos foram alcançados para tóxicos reprodutivos (Heindel e Chapin 1993).
Em resumo, os estudos de toxicidade de órgãos-alvo são geralmente realizados como um teste de ordem superior para determinar a toxicidade. A seleção de órgãos-alvo específicos para avaliação posterior depende dos resultados dos testes de nível de triagem, como os testes agudos ou subcrônicos usados pela OCDE e pela União Européia; alguns órgãos-alvo e sistemas de órgãos podem ser candidatos a priori para investigação especial devido a preocupações de prevenir certos tipos de efeitos adversos à saúde.