Le sindromi neurotossiche, provocate da sostanze che influiscono negativamente sul tessuto nervoso, costituiscono uno dei dieci principali disturbi professionali negli Stati Uniti. Gli effetti neurotossici costituiscono la base per stabilire criteri limite di esposizione per circa il 40% degli agenti considerati pericolosi dall'Istituto nazionale per la sicurezza e la salute sul lavoro (NIOSH) degli Stati Uniti.

Una neurotossina è qualsiasi sostanza in grado di interferire con la normale funzione del tessuto nervoso, provocando un danno cellulare irreversibile e/o determinando la morte cellulare. A seconda delle sue particolari proprietà, una determinata neurotossina attaccherà siti selezionati o specifici elementi cellulari del sistema nervoso. Questi composti, che sono apolari, hanno una maggiore solubilità nei lipidi e quindi hanno un maggiore accesso al tessuto nervoso rispetto alle sostanze chimiche altamente polari e meno solubili nei lipidi. Il tipo e la dimensione delle cellule e i vari sistemi di neurotrasmettitori colpiti in diverse regioni del cervello, i meccanismi di disintossicazione protettivi innati, così come l'integrità delle membrane cellulari e degli organelli intracellulari influenzano tutti le risposte neurotossiche.

I neuroni (l'unità cellulare funzionale del sistema nervoso) hanno un alto tasso metabolico e sono a maggior rischio di danni neurotossici, seguiti da oligodendrociti, astrociti, microglia e cellule dell'endotelio capillare. I cambiamenti nella struttura della membrana cellulare compromettono l'eccitabilità e impediscono la trasmissione degli impulsi. Gli effetti tossici alterano la forma proteica, il contenuto di fluidi e la capacità di scambio ionico delle membrane, portando al rigonfiamento di neuroni, astrociti e danni alle delicate cellule che rivestono i capillari sanguigni. L'interruzione dei meccanismi dei neurotrasmettitori blocca l'accesso ai recettori post-sinaptici, produce falsi effetti sui neurotrasmettitori e altera la sintesi, l'immagazzinamento, il rilascio, la ricaptazione o l'inattivazione enzimatica dei neurotrasmettitori naturali. Pertanto, le manifestazioni cliniche della neurotossicità sono determinate da una serie di fattori diversi: le caratteristiche fisiche della sostanza neurotossica, la dose di esposizione ad essa, la vulnerabilità del bersaglio cellulare, la capacità dell'organismo di metabolizzare ed espellere la tossina, e dalla capacità riparative delle strutture e dei meccanismi colpiti. La tabella 1 elenca varie esposizioni chimiche e le loro sindromi neurotossiche.

Tabella 1. Esposizioni chimiche e sindromi neurotossiche associate

 ¹ (a), acuto; (c), cronico.

Fonte: Modificato da Feldman 1990, con il permesso dell'editore.

Stabilire una diagnosi di sindrome neurotossica e differenziarla dalle malattie neurologiche di eziologia non neurotossica richiede una comprensione della patogenesi dei sintomi neurologici e dei segni e sintomi osservati; la consapevolezza che particolari sostanze sono in grado di agire sul tessuto nervoso; documentazione di esposizione; evidenza della presenza di neurotossina e/o metaboliti nei tessuti di un individuo affetto; e un'attenta delineazione di una relazione temporale tra l'esposizione e la comparsa dei sintomi con conseguente diminuzione dei sintomi dopo che l'esposizione è terminata.

La prova che una particolare sostanza ha raggiunto un livello di dose tossica di solito manca dopo la comparsa dei sintomi. A meno che il monitoraggio ambientale non sia in corso, è necessario un alto indice di sospetto per riconoscere i casi di danno neurotossicologico. Individuare sintomi riferibili al sistema nervoso centrale e/o periferico può aiutare il clinico a focalizzare l'attenzione su alcune sostanze, che hanno una maggiore predilezione per una parte o per l'altra del sistema nervoso, come possibili colpevoli. Convulsioni, debolezza, tremore/spasmi, anoressia (perdita di peso), disturbi dell'equilibrio, depressione del sistema nervoso centrale, narcosi (uno stato di stupore o incoscienza), disturbi della vista, disturbi del sonno, atassia (incapacità di coordinare i movimenti muscolari volontari), affaticamento e i disturbi tattili sono sintomi comunemente riportati a seguito dell'esposizione a determinate sostanze chimiche. Costellazioni di sintomi formano sindromi associate all'esposizione a sostanze neurotossiche.

Sindromi comportamentali

In alcuni lavoratori sono stati descritti disturbi con caratteristiche prevalentemente comportamentali che vanno dalla psicosi acuta, alla depressione e all'apatia cronica. È essenziale differenziare la compromissione della memoria associata ad altre malattie neurologiche, come il morbo di Alzheimer, l'arteriosclerosi o la presenza di un tumore al cervello, dai deficit cognitivi associati all'esposizione tossica a solventi organici, metalli o insetticidi. Disturbi transitori della coscienza o crisi epilettiche con o senza coinvolgimento motorio associato devono essere identificati come diagnosi primaria separata da disturbi della coscienza che si manifestano in modo simile correlati agli effetti neurotossici. Sindromi tossiche soggettive e comportamentali come mal di testa, vertigini, affaticamento e cambiamento di personalità si manifestano come lieve encefalopatia con ebbrezza e possono indicare la presenza di esposizione a monossido di carbonio, anidride carbonica, piombo, zinco, nitrati o solventi organici misti. Test neuropsicologici standardizzati sono necessari per documentare elementi di deterioramento cognitivo in pazienti sospettati di encefalopatia tossica, e questi devono essere differenziati da quelle sindromi demenziali causate da altre patologie. I test specifici utilizzati nelle batterie di test diagnostici devono includere un ampio campionamento di test della funzione cognitiva che genereranno previsioni sul funzionamento e sulla vita quotidiana del paziente, nonché test che hanno dimostrato in precedenza di essere sensibili agli effetti delle neurotossine note. Queste batterie standardizzate devono includere test che sono stati convalidati su pazienti con tipi specifici di danni cerebrali e deficit strutturali, per separare chiaramente queste condizioni dagli effetti neurotossici. Inoltre, i test devono includere misure di controllo interno per rilevare l'influenza della motivazione, dell'ipocondria, della depressione e delle difficoltà di apprendimento e devono contenere un linguaggio che tenga conto degli effetti di background culturale oltre che educativo.

Esiste un continuum da lieve a grave compromissione del sistema nervoso centrale sperimentata da pazienti esposti a sostanze tossiche:

• Sindrome affettiva organica (effetto di tipo I), in cui predominano i disturbi dell'umore lievi come disturbo principale del paziente, con caratteristiche più coerenti con quelle dei disturbi affettivi organici di tipo depressivo. Questa sindrome sembra essere reversibile dopo la cessazione dell'esposizione all'agente offensivo.
• Lieve encefalopatia tossica cronica, in cui, oltre ai disturbi dell'umore, è più evidente la compromissione del sistema nervoso centrale. I pazienti hanno evidenza di disturbi della memoria e della funzione psicomotoria che possono essere confermati da test neuropsicologici. Inoltre, si possono osservare caratteristiche di compromissione spaziale visiva e formazione di concetti astratti. Le attività della vita quotidiana e le prestazioni lavorative sono compromesse.
• Personalità sostenuta o cambiamento di umore (Effetto di tipo IIA) or compromissione della funzione intellettiva (tipo II) può essere visto. Nell'encefalopatia tossica cronica lieve, il decorso è insidioso. Le caratteristiche possono persistere dopo la cessazione dell'esposizione e scomparire gradualmente, mentre in alcuni individui si può osservare una compromissione funzionale persistente. Se l'esposizione continua, l'encefalopatia può progredire in uno stadio più grave.
• In grave encefalopatia tossica cronica (effetto di tipo III) si notano demenza con deterioramento globale della memoria e altri problemi cognitivi. Gli effetti clinici dell'encefalopatia tossica non sono specifici per un dato agente. L'encefalopatia cronica associata a toluene, piombo e arsenico non è diversa da quella di altre eziologie tossiche. La presenza di altri reperti associati, invece (disturbi visivi con alcol metilico), può aiutare a differenziare le sindromi secondo particolari eziologie chimiche.

I lavoratori esposti a solventi per lunghi periodi di tempo possono manifestare disturbi permanenti della funzione del sistema nervoso centrale. Poiché è stato segnalato un eccesso di sintomi soggettivi, tra cui mal di testa, affaticamento, disturbi della memoria, perdita di appetito e dolori al petto diffusi, è spesso difficile confermare questo effetto in ogni singolo caso. Uno studio epidemiologico che ha confrontato gli imbianchini esposti ai solventi con i lavoratori dell'industria non esposti ha mostrato, ad esempio, che gli imbianchini avevano punteggi medi significativamente più bassi nei test psicologici che misuravano la capacità intellettuale e la coordinazione psicomotoria rispetto ai soggetti di riferimento. I pittori hanno anche avuto prestazioni significativamente inferiori al previsto nei test di memoria e tempo di reazione. Erano evidenti anche le differenze tra i lavoratori esposti per diversi anni al carburante per aerei e i lavoratori non esposti, nei test che richiedevano molta attenzione e un'elevata velocità motoria sensoriale. Tra i verniciatori di automobili sono stati segnalati anche disturbi delle prestazioni psicologiche e cambiamenti di personalità. Questi includevano memoria visiva e verbale, riduzione della reattività emotiva e scarso rendimento nei test di intelligenza verbale.

Più di recente, una controversa sindrome neurotossica, sensibilità chimica multipla, è stato descritto. Tali pazienti sviluppano una varietà di caratteristiche che coinvolgono più sistemi di organi quando sono esposti a livelli anche bassi di varie sostanze chimiche presenti sul posto di lavoro e nell'ambiente. I disturbi dell'umore sono caratterizzati da depressione, affaticamento, irritabilità e scarsa concentrazione. Questi sintomi si ripresentano all'esposizione a stimoli prevedibili, per elicitazione da parte di sostanze chimiche di diverse classi strutturali e tossicologiche, ea livelli molto inferiori a quelli che causano risposte avverse nella popolazione generale. Molti dei sintomi della sensibilità chimica multipla sono condivisi da individui che mostrano solo una lieve forma di disturbo dell'umore, mal di testa, affaticamento, irritabilità e dimenticanza quando si trovano in un edificio con scarsa ventilazione e con fuoriuscita di sostanze volatili da materiali da costruzione sintetici e tappeti. I sintomi scompaiono quando lasciano questi ambienti.

Disturbi della coscienza, convulsioni e coma

Quando il cervello è privo di ossigeno - per esempio, in presenza di monossido di carbonio, anidride carbonica, metano o di agenti che bloccano la respirazione dei tessuti come l'acido cianidrico, o di quelli che causano una massiccia impregnazione del nervo come certi solventi organici - disturbi della la coscienza può risultare. La perdita di coscienza può essere preceduta da convulsioni nei lavoratori con esposizione a sostanze anticolinesterasiche come gli insetticidi organofosfati. Le convulsioni possono verificarsi anche con l'encefalopatia da piombo associata a gonfiore del cervello. Le manifestazioni di tossicità acuta a seguito di avvelenamento da organofosfati hanno manifestazioni del sistema nervoso autonomo che precedono il verificarsi di vertigini, mal di testa, visione offuscata, miosi, dolore toracico, aumento delle secrezioni bronchiali e convulsioni. Questi effetti parasimpatici si spiegano con l'azione inibitoria di queste sostanze tossiche sull'attività della colinesterasi.

Disturbi del movimento

Lentezza dei movimenti, aumento del tono muscolare e anomalie posturali sono state osservate in lavoratori esposti a manganese, monossido di carbonio, solfuro di carbonio e alla tossicità di un sottoprodotto della meperidina, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 -tetraidropiridina (MPTP). A volte, gli individui possono sembrare affetti dal morbo di Parkinson. Parkinsonismo secondario all'esposizione a sostanze tossiche ha caratteristiche di altri disturbi nervosi come la corea e l'atetosi. In questi casi non si osserva il tipico tremore "da rotolamento della pillola" e di solito i casi non rispondono bene al farmaco levodopa. La discinesia (alterazione del potere del movimento volontario) può essere un sintomo comune di avvelenamento da bromometano. Si possono osservare movimenti spasmodici delle dita, del viso, dei muscoli peribuccali e del collo, nonché spasmi alle estremità. Il tremore è comune dopo l'avvelenamento da mercurio. Il tremore più evidente associato all'atassia (mancanza di coordinazione dell'azione muscolare) si nota negli individui dopo l'inalazione di toluene.

Opsoclono è un movimento oculare anomalo che è a scatti in tutte le direzioni. Questo è spesso visto nell'encefalite del tronco cerebrale, ma può anche essere una caratteristica dopo l'esposizione al clordecone. L'anomalia consiste in scoppi irregolari di scatti improvvisi, involontari, rapidi e simultanei di entrambi gli occhi in modo coniugato, possibilmente multidirezionale in individui gravemente colpiti.

Mal di testa

Lamentele comuni di mal di testa in seguito all'esposizione a vari fumi metallici come zinco e altri vapori di solventi possono derivare dalla vasodilatazione (allargamento dei vasi sanguigni) e dall'edema cerebrale (gonfiore). L'esperienza del dolore è comune a queste condizioni, così come le condizioni di monossido di carbonio, ipossia (basso contenuto di ossigeno) o anidride carbonica. Si pensa che la “sindrome dell'edificio malato” causi mal di testa a causa dell'eccesso di anidride carbonica presente in un'area scarsamente ventilata.

Neuropatia periferica

Le fibre nervose periferiche che servono le funzioni motorie iniziano nei motoneuroni nel corno ventrale del midollo spinale. Gli assoni motori si estendono perifericamente ai muscoli che innervano. Una fibra nervosa sensoriale ha il suo corpo cellulare nervoso nel ganglio della radice dorsale o nella materia grigia dorsale del midollo spinale. Dopo aver ricevuto informazioni dalla periferia rilevate ai recettori distali, gli impulsi nervosi vengono condotti centralmente ai corpi delle cellule nervose dove si collegano con le vie del midollo spinale trasmettendo informazioni al tronco encefalico e agli emisferi cerebrali. Alcune fibre sensoriali hanno collegamenti immediati con le fibre motorie all'interno del midollo spinale, fornendo una base per l'attività riflessa e risposte motorie rapide a sensazioni nocive. Queste relazioni senso-motorie esistono in tutte le parti del corpo; i nervi cranici sono gli equivalenti dei nervi periferici che sorgono nel tronco encefalico, piuttosto che nel midollo spinale, nei neuroni. Le fibre nervose sensoriali e motorie viaggiano insieme in fasci e sono indicate come i nervi periferici.

Gli effetti tossici delle fibre nervose periferiche possono essere suddivisi in quelli che colpiscono principalmente gli assoni (assonopatie), quelli che sono coinvolti nella perdita sensitivo-motoria distale e quelli che colpiscono principalmente la guaina mielinica e le cellule di Schwann. Le assonopatie sono evidenti nelle fasi iniziali degli arti inferiori, dove gli assoni sono i più lunghi e i più lontani dal corpo delle cellule nervose. La demielinizzazione casuale si verifica in segmenti tra i nodi di Ranvier. Se si verifica un danno assonale sufficiente, segue la demielinizzazione secondaria; fintanto che gli assoni vengono preservati, possono verificarsi la rigenerazione delle cellule di Schwann e la rimielinizzazione. Un modello osservato comunemente nelle neuropatie tossiche è l'assonopatia distale con demielinizzazione segmentale secondaria. La perdita di mielina riduce la velocità di conduzione degli impulsi nervosi. Pertanto, l'insorgenza graduale di formicolio intermittente e intorpidimento che progredisce fino alla mancanza di sensibilità e sensazioni spiacevoli, debolezza muscolare e atrofia deriva da un danno alle fibre motorie e sensoriali. Riflessi tendinei ridotti o assenti e modelli anatomicamente coerenti di perdita sensoriale, che coinvolgono gli arti inferiori più di quelli superiori, sono caratteristiche della neuropatia periferica.

Si possono notare debolezze motorie nelle estremità distali e progredire verso un'andatura instabile e l'incapacità di afferrare oggetti. Le porzioni distali delle estremità sono coinvolte in misura maggiore, ma i casi più gravi possono produrre anche debolezza muscolare prossimale o atrofia. I gruppi muscolari estensori sono coinvolti prima dei flessori. I sintomi a volte possono progredire per alcune settimane anche dopo la rimozione dall'esposizione. Il deterioramento della funzione nervosa può persistere per diverse settimane dopo la rimozione dall'esposizione.

A seconda del tipo e della gravità della neuropatia, è utile un esame elettrofisiologico dei nervi periferici per documentare la funzione compromessa. Si possono osservare rallentamento della velocità di conduzione, ridotte ampiezze dei potenziali d'azione sensoriali o motori o latenze prolungate. Il rallentamento della velocità di conduzione motoria o sensoriale è generalmente associato alla demielinizzazione delle fibre nervose. La conservazione dei normali valori di velocità di conduzione in presenza di atrofia muscolare suggerisce una neuropatia assonale. Le eccezioni si verificano quando vi è una progressiva perdita di fibre nervose motorie e sensoriali nella neuropatia assonale che influisce sulla velocità massima di conduzione a causa della caduta delle fibre nervose a conduzione più rapida di diametro maggiore. Le fibre rigeneranti si verificano nelle prime fasi del recupero nelle assonopatie, in cui la conduzione è rallentata, specialmente nei segmenti distali. Lo studio elettrofisiologico dei pazienti con neuropatie tossiche dovrebbe includere misurazioni della velocità di conduzione motoria e sensoriale negli arti superiori e inferiori. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata alle caratteristiche conduttive principalmente sensoriali del nervo surale nella gamba. Questo è di grande valore quando il nervo surale viene poi utilizzato per la biopsia, fornendo una correlazione anatomica tra l'istologia delle fibre nervose prese in giro e le caratteristiche di conduzione. Uno studio elettrofisiologico differenziale delle capacità conduttive dei segmenti prossimali rispetto ai segmenti distali di un nervo è utile per identificare un'assonopatia tossica distale o per localizzare un blocco neuropatico della conduzione, probabilmente dovuto alla demielinizzazione.

Comprendere la fisiopatologia di una sospetta polineuropatia neurotossica ha un grande valore. Ad esempio, nei pazienti con neuropatia causata da n-esano e metilbutilchetone, le velocità di conduzione del nervo motorio sono ridotte, ma in alcuni casi i valori possono rientrare nell'intervallo normale se vengono stimolate e utilizzate solo le fibre di attivazione più veloci e utilizzate come risultato misurato . Poiché i solventi esacarbonici neurotossici causano la degenerazione assonale, si verificano cambiamenti secondari nella mielina e spiegano la riduzione complessiva della velocità di conduzione nonostante il valore all'interno dell'intervallo normale prodotto dalle fibre conduttrici preservate.

Le tecniche elettrofisiologiche includono test speciali diversi dagli studi di velocità di conduzione diretta, ampiezza e latenza. I potenziali evocati somatosensoriali, i potenziali evocati uditivi e i potenziali evocati visivi sono modi per studiare le caratteristiche dei sistemi di conduzione sensoriale, nonché specifici nervi cranici. I circuiti afferenti-efferenti possono essere testati utilizzando i test del riflesso ammiccante che coinvolgono le risposte del 5° nervo cranico al 7° muscolo innervato craniale; I riflessi H coinvolgono percorsi riflessi motori segmentali. La stimolazione delle vibrazioni seleziona le fibre più grandi dai coinvolgimenti delle fibre più piccole. Sono disponibili tecniche elettroniche ben controllate per misurare la soglia necessaria per suscitare una risposta, e quindi per determinare la velocità di percorrenza di tale risposta, nonché l'ampiezza della contrazione muscolare, o l'ampiezza e il modello di un potenziale d'azione sensoriale evocato . Tutti i risultati fisiologici devono essere valutati alla luce del quadro clinico e con una comprensione del processo patofisiologico sottostante.

Conclusione

La differenziazione di una sindrome neurotossica da una malattia neurologica primaria rappresenta una sfida formidabile per i medici in ambito professionale. Ottenere una buona anamnesi, mantenere un alto grado di sospetto e un adeguato follow-up di un individuo, così come di gruppi di individui, è necessario e gratificante. Il riconoscimento precoce della malattia correlata ad agenti tossici nel loro ambiente o a una particolare esposizione professionale è fondamentale, poiché una corretta diagnosi può portare alla rimozione precoce di un individuo dai pericoli dell'esposizione continua a una sostanza tossica, prevenendo possibili danni neurologici irreversibili. Inoltre, il riconoscimento dei primi casi colpiti in un contesto particolare può comportare cambiamenti che proteggeranno altri che non sono ancora stati colpiti.

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