Glóbulos Vermelhos Circulantes
Interferência no fornecimento de oxigênio da hemoglobina através da alteração do heme
A principal função do glóbulo vermelho é fornecer oxigênio ao tecido e remover o dióxido de carbono. A ligação do oxigênio no pulmão e sua liberação conforme necessário no nível do tecido depende de uma série cuidadosamente balanceada de reações físico-químicas. O resultado é uma curva de dissociação complexa que serve em um indivíduo saudável para saturar ao máximo os glóbulos vermelhos com oxigênio sob condições atmosféricas padrão e liberar esse oxigênio para os tecidos com base no nível de oxigênio, pH e outros indicadores de atividade metabólica. O fornecimento de oxigênio também depende da taxa de fluxo das hemácias oxigenadas, uma função da viscosidade e da integridade vascular. Dentro da faixa do hematócrito normal (o volume de glóbulos vermelhos concentrados), o equilíbrio é tal que qualquer diminuição no hemograma é compensada pela diminuição na viscosidade, permitindo um fluxo melhorado. Uma diminuição no fornecimento de oxigênio na medida em que alguém é sintomático geralmente não é observada até que o hematócrito caia para 30% ou menos; por outro lado, um aumento no hematócrito acima da faixa normal, como observado na policitemia, pode diminuir a oferta de oxigênio devido aos efeitos do aumento da viscosidade no fluxo sanguíneo. Uma exceção é a deficiência de ferro, na qual aparecem sintomas de fraqueza e lassidão, principalmente devido à falta de ferro e não a qualquer anemia associada (Beutler, Larsh e Gurney 1960).
O monóxido de carbono é um gás onipresente que pode ter efeitos graves, possivelmente fatais, na capacidade da hemoglobina de transportar oxigênio. O monóxido de carbono é discutido em detalhes na seção de produtos químicos deste enciclopédia.
Compostos produtores de metahemoglobina. A metahemoglobina é outra forma de hemoglobina incapaz de fornecer oxigênio aos tecidos. Na hemoglobina, o átomo de ferro no centro da porção heme da molécula deve estar em seu estado ferroso quimicamente reduzido para participar do transporte de oxigênio. Uma certa quantidade de ferro na hemoglobina é continuamente oxidada ao seu estado férrico. Assim, aproximadamente 0.5% da hemoglobina total no sangue é metahemoglobina, que é a forma quimicamente oxidada da hemoglobina que não pode transportar oxigênio. Uma enzima dependente de NADH, metahemoglobina redutase, reduz o ferro férrico de volta à hemoglobina ferrosa.
Vários produtos químicos no local de trabalho podem induzir níveis de metahemoglobina clinicamente significativos, como, por exemplo, em indústrias que usam corantes de anilina. Outros produtos químicos que frequentemente causam metahemoglobinemia no local de trabalho são os nitrobenzenos, outros nitratos e nitritos orgânicos e inorgânicos, hidrazinas e uma variedade de quinonas (Kiese 1974). Alguns desses produtos químicos estão listados na Tabela 1 e são discutidos com mais detalhes na seção de produtos químicos deste enciclopédia. Cianose, confusão e outros sinais de hipóxia são os sintomas habituais da metahemoglobinemia. Indivíduos cronicamente expostos a tais produtos químicos podem apresentar lábios azulados quando os níveis de metahemoglobina são de aproximadamente 10% ou mais. Eles podem não ter outros efeitos evidentes. O sangue tem uma cor marrom chocolate característica com metahemoglobinemia. O tratamento consiste em evitar maior exposição. Sintomas significativos podem estar presentes, geralmente em níveis de metahemoglobina superiores a 40%. A terapia com azul de metileno ou ácido ascórbico pode acelerar a redução do nível de metahemoglobina. Indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase podem ter hemólise acelerada quando tratados com azul de metileno (veja abaixo a discussão sobre deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase).
Existem distúrbios hereditários que levam à metahemoglobinemia persistente, devido à heterozigose para uma hemoglobina anormal ou à homozigose para deficiência de metahemoglobina redutase dependente de NADH das hemácias. Indivíduos que são heterozigotos para essa deficiência enzimática não serão capazes de diminuir os níveis elevados de metahemoglobina causados por exposições químicas tão rapidamente quanto os indivíduos com níveis enzimáticos normais.
Além de oxidar o componente de ferro da hemoglobina, muitos dos produtos químicos que causam metahemoglobinemia, ou seus metabólitos, também são agentes oxidantes relativamente inespecíficos, que em níveis elevados podem causar anemia hemolítica de corpos de Heinz. Esse processo é caracterizado pela desnaturação oxidativa da hemoglobina, levando à formação de inclusões eritrocitárias pontuadas ligadas à membrana, conhecidas como corpúsculos de Heinz, que podem ser identificadas com colorações especiais. Danos oxidativos à membrana dos glóbulos vermelhos também ocorrem. Embora isso possa levar a hemólise significativa, os compostos listados na Tabela 1 produzem principalmente seus efeitos adversos por meio da formação de metahemoglobina, que pode ser fatal, em vez de por hemólise, que geralmente é um processo limitado.
Em essência, duas diferentes vias de defesa das hemácias estão envolvidas: (1) a meta-hemoglobina redutase dependente de NADH necessária para reduzir a meta-hemoglobina à hemoglobina normal; e (2) o processo dependente de NADPH através do shunt de hexose monofosfato (HMP), levando à manutenção da glutationa reduzida como meio de defesa contra espécies oxidantes capazes de produzir anemia hemolítica de corpos de Heinz (figura 1). A hemólise de corpos de Heinz pode ser exacerbada pelo tratamento de pacientes metahemoglobinêmicos com azul de metileno, porque requer NADPH para seus efeitos redutores de metahemoglobina. A hemólise também será uma parte mais proeminente do quadro clínico em indivíduos com (1) deficiências em uma das enzimas da via de defesa oxidante NADPH ou (2) uma hemoglobina instável hereditária. Com exceção da deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), descrita posteriormente neste capítulo, esses distúrbios são relativamente raros.
Figura 1. Enzimas dos glóbulos vermelhos de defesa oxidante e reações relacionadas
GSH + GSH + (O) ←-Glutationa peroxidase-→ GSSG + H2O
GSSG + 2NADPH ←-Glutationa peroxidase-→ 2GSH + 2NADP
Glicose-6-Fosfato + NADP ←-G6PD-→ 6-Fosfogluconato + NADPH
Fe+++·Hemoglobina (Metaemoglobina) + NADH ←-Metemoglobina redutase-→ Fe++·Hemoglobina
Outra forma de alteração da hemoglobina produzida por agentes oxidantes é uma espécie desnaturada conhecida como sulfemoglobina. Este produto irreversível pode ser detectado no sangue de indivíduos com metahemoglobinemia significativa produzida por produtos químicos oxidantes. Sulfemoglobina é o nome também dado, e mais apropriadamente, a um produto específico formado durante o envenenamento por sulfeto de hidrogênio.
Agentes hemolíticos: Há uma variedade de agentes hemolíticos no local de trabalho. Para muitos, a toxicidade preocupante é a metahemoglobinemia. Outros agentes hemolíticos incluem naftaleno e seus derivados. Além disso, certos metais, como o cobre, e organometais, como o tributil estanho, reduzem a sobrevida das hemácias, pelo menos em modelos animais. Hemólise leve também pode ocorrer durante esforço físico traumático (hemoglobinúria de março); uma observação mais moderna é a contagem elevada de glóbulos brancos com esforço prolongado (leucocitose do corredor). O mais importante dos metais que afeta a formação dos glóbulos vermelhos e a sobrevivência dos trabalhadores é o chumbo, descrito em detalhes na seção de produtos químicos deste livro. Enciclopédia.
Arsina: O glóbulo vermelho normal sobrevive na circulação por 120 dias. O encurtamento dessa sobrevida pode levar à anemia se não for compensado por um aumento na produção de hemácias pela medula óssea. Existem essencialmente dois tipos de hemólise: (1) hemólise intravascular, na qual há liberação imediata de hemoglobina na circulação; e (2) hemólise extravascular, na qual os eritrócitos são destruídos no baço ou no fígado.
Uma das hemolisinas intravasculares mais potentes é o gás arsina (AsH3). A inalação de uma quantidade relativamente pequena desse agente leva ao inchaço e à eventual explosão dos glóbulos vermelhos na circulação. Pode ser difícil detectar a relação causal da exposição à arsina no local de trabalho com um episódio hemolítico agudo (Fowler e Wiessberg 1974). Isso ocorre em parte porque há frequentemente um atraso entre a exposição e o início dos sintomas, mas principalmente porque a fonte de exposição geralmente não é evidente. O gás arsina é feito e usado comercialmente, muitas vezes agora na indústria eletrônica. No entanto, a maioria dos relatos publicados de episódios hemolíticos agudos ocorreu por meio da liberação inesperada de gás arsina como um subproduto indesejado de um processo industrial - por exemplo, se ácido for adicionado a um recipiente feito de metal contaminado com arsênico. Qualquer processo que reduza quimicamente o arsênico, como a acidificação, pode levar à liberação do gás arsênio. Como o arsênico pode ser um contaminante de muitos metais e materiais orgânicos, como o carvão, a exposição ao arsênio pode ser inesperada. A estibina, o hidreto do antimônio, parece produzir um efeito hemolítico semelhante ao da arsina.
A morte pode ocorrer diretamente devido à perda completa de glóbulos vermelhos. (Foi relatado um hematócrito de zero.) No entanto, uma grande preocupação em níveis de arsina inferiores aos que produzem hemólise completa é a insuficiência renal aguda devido à liberação maciça de hemoglobina na circulação. Em níveis muito mais elevados, a arsina pode produzir edema pulmonar agudo e possivelmente efeitos renais diretos. A hipotensão pode acompanhar o episódio agudo. Geralmente, há um atraso de pelo menos algumas horas entre a inalação de arsina e o início dos sintomas. Além da urina vermelha devido à hemoglobinúria, o paciente frequentemente se queixa de dor abdominal e náusea, sintomas que ocorrem concomitantemente com a hemólise intravascular aguda de várias causas (Neilsen 1969).
O tratamento visa a manutenção da perfusão renal e transfusão de sangue normal. Como os glóbulos vermelhos circulantes afetados pela arsina parecem, até certo ponto, estar fadados à hemólise intravascular, uma transfusão de troca na qual os glóbulos vermelhos expostos à arsina são substituídos por células não expostas parece ser a terapia ideal. Como na hemorragia grave com risco de vida, é importante que os glóbulos vermelhos de reposição tenham níveis adequados de ácido 2,3-difosfoglicérico (DPG) para poder fornecer oxigênio ao tecido.
Outros distúrbios hematológicos
Os glóbulos brancos
Há uma variedade de drogas, como a propiltioureia (PTU), que são conhecidas por afetar a produção ou sobrevivência de leucócitos polimorfonucleares circulantes de forma relativamente seletiva. Em contraste, as toxinas inespecíficas da medula óssea também afetam os precursores dos glóbulos vermelhos e das plaquetas. Os trabalhadores envolvidos na preparação ou administração de tais drogas devem ser considerados em risco. Há um relato de granulocitopenia completa em um trabalhador envenenado com dinitrofenol. A alteração no número e função dos linfócitos, e particularmente na distribuição dos subtipos, está recebendo mais atenção como um possível mecanismo sutil de efeitos devido a uma variedade de produtos químicos no local de trabalho ou ambiente geral, particularmente hidrocarbonetos clorados, dioxinas e compostos relacionados. A validação das implicações para a saúde de tais mudanças é necessária.
Coagulação
Semelhante à leucopenia, existem muitos medicamentos que diminuem seletivamente a produção ou a sobrevivência das plaquetas circulantes, o que pode ser um problema para os trabalhadores envolvidos na preparação ou administração de tais agentes. Caso contrário, existem apenas relatos dispersos de trombocitopenia em trabalhadores. Um estudo implica o diisocianato de tolueno (TDI) como causa da púrpura trombocitopênica. Anormalidades nos vários fatores sanguíneos envolvidos na coagulação geralmente não são observadas como consequência do trabalho. Indivíduos com anormalidades de coagulação pré-existentes, como hemofilia, muitas vezes têm dificuldade em entrar no mercado de trabalho. No entanto, embora uma exclusão cuidadosamente considerada de alguns empregos selecionados seja razoável, esses indivíduos geralmente são capazes de funcionar normalmente no trabalho.
Triagem e Vigilância Hematológica no Local de Trabalho
Marcadores de suscetibilidade
Devido, em parte, à facilidade de obtenção de amostras, sabe-se mais sobre as variações hereditárias nos componentes do sangue humano do que em qualquer outro órgão. Extensos estudos desencadeados pelo reconhecimento de anemias familiares levaram ao conhecimento fundamental sobre as implicações estruturais e funcionais das alterações genéticas. De pertinência para a saúde ocupacional são as variações herdadas que podem levar a um aumento da suscetibilidade aos riscos no local de trabalho. Existem várias dessas variações testáveis que foram consideradas ou realmente usadas para a triagem de trabalhadores. O rápido aumento do conhecimento sobre a genética humana torna certo que teremos uma melhor compreensão da base hereditária da variação na resposta humana e seremos mais capazes de prever a extensão da suscetibilidade individual por meio de testes laboratoriais.
Antes de discutir o valor potencial dos marcadores de suscetibilidade atualmente disponíveis, as principais considerações éticas no uso de tais testes em trabalhadores devem ser enfatizadas. Tem sido questionado se tais testes favorecem a exclusão de trabalhadores de um local, em vez de um foco na melhoria do local de trabalho para o benefício dos trabalhadores. No mínimo, antes de iniciar o uso de um marcador de suscetibilidade no local de trabalho, os objetivos do teste e as consequências dos resultados devem ser claros para todas as partes.
Os dois marcadores de suscetibilidade hematológica para os quais a triagem ocorreu com mais frequência são o traço falciforme e a deficiência de G6PD. A primeira tem no máximo valor marginal em raras situações, e a segunda não tem valor algum na maioria das situações para as quais foi defendida (Goldstein, Amoruso e Witz 1985).
A doença falciforme, em que há homozigose para a hemoglobina S (HbS), é um distúrbio bastante comum entre os afrodescendentes. É uma doença relativamente grave que muitas vezes, mas nem sempre, impede a entrada no mercado de trabalho. O gene HbS pode ser herdado com outros genes, como HbC, o que pode reduzir a gravidade de seus efeitos. O defeito básico em indivíduos com doença falciforme é a polimerização da HbS, levando ao microinfarto. O microinfarto pode ocorrer em episódios, conhecidos como crises falciformes, e pode ser precipitado por fatores externos, principalmente aqueles que levam à hipóxia e, em menor grau, à desidratação. Com uma variação razoavelmente ampla no curso clínico e no bem-estar das pessoas com doença falciforme, a avaliação do emprego deve se concentrar no histórico do caso individual. Trabalhos que têm a possibilidade de exposições hipóxicas, como aqueles que exigem viagens aéreas frequentes ou aqueles com probabilidade de desidratação significativa, não são apropriados.
Muito mais comum do que a doença falciforme é o traço falciforme, a condição heterozigótica na qual há herança de um gene para HbS e outro para HbA. Relatou-se que indivíduos com esse padrão genético sofrem crises falciformes em condições extremas de hipóxia. Algumas considerações têm sido feitas para excluir indivíduos com traço falciforme de locais de trabalho onde a hipóxia é um risco comum, provavelmente limitado aos trabalhos em aeronaves militares ou submarinos, e talvez em aeronaves comerciais. No entanto, deve-se enfatizar que indivíduos com traço falciforme se saem muito bem em quase todas as outras situações. Por exemplo, atletas com traço falciforme não tiveram efeitos adversos ao competir na altitude da Cidade do México (2,200m, ou 7,200 pés) durante os Jogos Olímpicos de Verão de 1968. Assim, com as poucas exceções descritas acima, não há razão para considerar a exclusão ou modificação dos horários de trabalho para aqueles com traço falciforme.
Outra variante genética comum de um componente dos glóbulos vermelhos é o A- forma de deficiência de G6PD. É herdado no cromossomo X como um gene recessivo ligado ao sexo e está presente em aproximadamente um em cada sete homens negros e uma em cada 50 mulheres negras nos Estados Unidos. Na África, o gene é particularmente prevalente em áreas de alto risco de malária. Tal como acontece com o traço falciforme, a deficiência de G6PD oferece uma vantagem protetora contra a malária. Em circunstâncias normais, os indivíduos com esta forma de deficiência de G6PD têm contagens de glóbulos vermelhos e índices dentro da faixa normal. No entanto, devido à incapacidade de regenerar glutationa reduzida, seus glóbulos vermelhos são suscetíveis à hemólise após a ingestão de drogas oxidantes e em certos estados de doença. Essa suscetibilidade a agentes oxidantes levou à triagem no local de trabalho com base na suposição errônea de que indivíduos com o vírus comum A- variante da deficiência de G6PD estará em risco pela inalação de gases oxidantes. Na verdade, seria necessária a exposição a níveis muitas vezes superiores aos níveis em que tais gases causariam edema pulmonar fatal antes que os glóbulos vermelhos de indivíduos com deficiência de G6PD recebessem estresse oxidativo suficiente para ser motivo de preocupação (Goldstein, Amoruso e Witz 1985). . A deficiência de G6PD aumentará a probabilidade de hemólise evidente de corpos de Heinz em indivíduos expostos a corantes de anilina e outros agentes provocadores de metahemoglobina (Tabela 1), mas nesses casos o problema clínico primário continua sendo a metahemoglobinemia com risco de vida. Embora o conhecimento do status de G6PD possa ser útil nesses casos, principalmente para orientar a terapia, esse conhecimento não deve ser usado para excluir trabalhadores do local de trabalho.
Existem muitas outras formas de deficiência familiar de G6PD, todas muito menos comuns do que a A- variante (Beutler 1990). Algumas dessas variantes, particularmente em indivíduos da bacia do Mediterrâneo e da Ásia Central, têm níveis muito mais baixos de atividade de G6PD em seus glóbulos vermelhos. Consequentemente, o indivíduo afetado pode ser gravemente comprometido por anemia hemolítica em curso. Deficiências em outras enzimas ativas na defesa contra oxidantes também foram relatadas, assim como hemoglobinas instáveis que tornam as hemácias mais suscetíveis ao estresse oxidativo da mesma maneira que na deficiência de G6PD.
Vigilância
A vigilância difere substancialmente dos testes clínicos tanto na avaliação de pacientes doentes quanto na triagem regular de indivíduos presumivelmente saudáveis. Em um programa de vigilância adequadamente projetado, o objetivo é prevenir a doença manifesta, detectando mudanças precoces sutis por meio do uso de testes laboratoriais. Portanto, um achado ligeiramente anormal deve desencadear automaticamente uma resposta – ou pelo menos uma revisão completa – pelos médicos.
Na revisão inicial dos dados de vigilância hematológica em uma força de trabalho potencialmente exposta a uma hematotoxina como o benzeno, existem duas abordagens principais que são particularmente úteis para distinguir falsos positivos. O primeiro é o grau de diferença do normal. À medida que a contagem se afasta do intervalo normal, há uma rápida queda na probabilidade de representar apenas uma anomalia estatística. Em segundo lugar, deve-se aproveitar a totalidade dos dados desse indivíduo, incluindo os valores normais, tendo em vista a ampla gama de efeitos produzidos pelo benzeno. Por exemplo, há uma probabilidade muito maior de um efeito de benzeno se uma contagem de plaquetas ligeiramente baixa for acompanhada por uma contagem de glóbulos brancos normal baixa, uma contagem de glóbulos vermelhos normal baixa e um volume corpuscular médio de glóbulos vermelhos normal alto ( VCM). Por outro lado, a relevância dessa mesma contagem de plaquetas para a hematotoxicidade do benzeno pode ser descartada se as outras contagens sanguíneas estiverem no extremo oposto do espectro normal. Essas mesmas duas considerações podem ser usadas para julgar se o indivíduo deve ser removido da força de trabalho enquanto aguarda mais testes e se o teste adicional deve consistir apenas na repetição do hemograma completo (CBC).
Se houver qualquer dúvida quanto à causa da contagem baixa, todo o hemograma deve ser repetido. Se a baixa contagem for devida à variabilidade laboratorial ou alguma variabilidade biológica de curto prazo dentro do indivíduo, é menos provável que a contagem sanguínea volte a ser baixa. A comparação com hemogramas pré-colocação ou outros hemogramas disponíveis deve ajudar a distinguir aqueles indivíduos que têm uma tendência inerente de estar na extremidade inferior da distribuição. A detecção de um trabalhador individual com um efeito devido a uma toxina hematológica deve ser considerada um evento de saúde sentinela, levando a uma investigação cuidadosa das condições de trabalho e dos colegas de trabalho (Goldstein 1988).
A ampla gama de valores laboratoriais normais para hemogramas pode representar um desafio ainda maior, pois pode haver um efeito substancial enquanto as contagens ainda estão dentro do intervalo normal. Por exemplo, é possível que um trabalhador exposto ao benzeno ou à radiação ionizante tenha uma queda do hematócrito de 50 a 40%, uma queda na contagem de glóbulos brancos de 10,000 a 5,000 por milímetro cúbico e uma queda na contagem de plaquetas de 350,000 a 150,000 por milímetro cúbico - ou seja, uma redução de mais de 50% nas plaquetas; ainda assim, todos esses valores estão dentro da faixa “normal” de hemogramas. Conseqüentemente, um programa de vigilância que analisa apenas contagens sanguíneas “anormais” pode perder efeitos significativos. Portanto, as contagens sanguíneas que diminuem com o tempo enquanto permanecem na faixa normal precisam de atenção especial.
Outro problema desafiador na vigilância do local de trabalho é a detecção de uma ligeira diminuição na contagem sanguínea média de toda uma população exposta - por exemplo, uma diminuição na contagem média de glóbulos brancos de 7,500 para 7,000 por milímetro cúbico devido a uma exposição generalizada a benzeno ou radiação ionizante. A detecção e avaliação apropriada de qualquer observação requer atenção meticulosa à padronização dos procedimentos de teste de laboratório, a disponibilidade de um grupo de controle apropriado e análise estatística cuidadosa.