Выявление канцерогенных рисков для человека было целью Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека с 1971 г. На сегодняшний день издано или находится в печати 69 томов монографий с оценками канцерогенности 836 агентов или обстоятельств воздействия (см. Приложение).
Эти качественные оценки канцерогенного риска для человека эквивалентны фазе идентификации опасности в общепринятой в настоящее время схеме оценки риска, которая включает идентификацию опасности, оценку доза-реакция (включая экстраполяцию за пределы наблюдений), оценку воздействия и характеристику риска. .
Цель IARC Монографии Программа заключалась в публикации критических качественных оценок канцерогенности для человека агентов (химикатов, групп химических веществ, сложных смесей, физических или биологических факторов) или обстоятельств воздействия (профессиональные воздействия, культурные привычки) посредством международного сотрудничества в форме экспертных рабочих групп. . Рабочие группы готовят монографии по ряду отдельных агентов или воздействий, и каждый том публикуется и широко распространяется. Каждая монография состоит из краткого описания физико-химических свойств возбудителя; методы его анализа; описание того, как он производится, сколько производится и как он используется; данные о возникновении и воздействии на человека; резюме историй болезни и эпидемиологических исследований рака у людей; резюме экспериментальных тестов на канцерогенность; краткое описание других соответствующих биологических данных, таких как токсичность и генетические эффекты, которые могут указывать на его возможный механизм действия; и оценка его канцерогенности. Первая часть этой общей схемы соответствующим образом корректируется при работе с агентами, отличными от химикатов или химических смесей.
Руководящие принципы оценки канцерогенов были разработаны различными специальными группами экспертов и изложены в Преамбуле к Монографии (МАИР 1994а).
Инструменты качественной идентификации канцерогенного риска (опасности)
Ассоциации устанавливаются путем изучения имеющихся данных исследований подвергавшихся воздействию людей, результатов биологических анализов на экспериментальных животных и исследований воздействия, метаболизма, токсичности и генетических эффектов как у людей, так и у животных.
Исследования рака у людей
Три типа эпидемиологических исследований способствуют оценке канцерогенности: когортные исследования, исследования случай-контроль и корреляционные (или экологические) исследования. Сообщения о случаях рака также могут быть рассмотрены.
Когортные исследования и исследования случай-контроль связывают изучаемое индивидуальное воздействие с возникновением рака у отдельных лиц и дают оценку относительного риска (отношение заболеваемости среди тех, кто подвергся воздействию, к заболеваемости среди тех, кто не подвергался воздействию) в качестве основного показателя ассоциации.
В корреляционных исследованиях единицей исследования обычно является целая популяция (например, определенные географические районы), а частота рака связана с суммарной мерой воздействия агента на популяцию. Поскольку индивидуальное воздействие не документировано, причинно-следственную связь из таких исследований установить труднее, чем из когортных исследований и исследований случай-контроль. Сообщения о случаях заболевания обычно возникают из-за подозрения, основанного на клиническом опыте, что совпадение двух событий, то есть конкретного облучения и возникновения рака, происходило гораздо чаще, чем можно было бы ожидать случайно. Неопределенности, связанные с интерпретацией сообщений о случаях заболевания и корреляционных исследований, делают их неадекватными, за исключением редких случаев, для создания единственной основы для вывода о причинно-следственной связи.
При интерпретации эпидемиологических исследований необходимо учитывать возможную роль предвзятости и смешения. Под предвзятостью понимается действие факторов в дизайне или проведении исследования, которые ошибочно приводят к более сильной или более слабой связи между болезнью и возбудителем, чем она существует на самом деле. Под смешением подразумевается ситуация, в которой связь с болезнью кажется сильнее или слабее, чем она есть на самом деле, в результате связи между очевидным причинным фактором и другим фактором, связанным либо с увеличением, либо со снижением заболеваемости. болезнь.
При оценке эпидемиологических исследований сильная связь (т. е. большой относительный риск) с большей вероятностью указывает на причинно-следственную связь, чем слабая связь, хотя признано, что относительные риски небольшой величины не означают отсутствия причинно-следственной связи и могут иметь важное значение. если болезнь распространена. Связи, воспроизведенные в нескольких исследованиях с одинаковым дизайном или с использованием разных эпидемиологических подходов или при различных обстоятельствах воздействия, с большей вероятностью представляют собой причинно-следственную связь, чем отдельные наблюдения из отдельных исследований. Увеличение риска развития рака при увеличении дозы облучения считается убедительным признаком причинно-следственной связи, хотя отсутствие дифференцированного ответа не обязательно является доказательством против причинно-следственной связи. Демонстрация снижения риска после прекращения или уменьшения воздействия у отдельных лиц или целых групп населения также поддерживает причинно-следственную интерпретацию результатов.
Когда несколько эпидемиологических исследований показывают мало или вообще не указывают на связь между воздействием и раком, можно сделать вывод, что в совокупности они демонстрируют доказательства, свидетельствующие об отсутствии канцерогенности. Возможность того, что систематическая ошибка, смешение или неправильная классификация воздействия или результата могут объяснить наблюдаемые результаты, должна быть рассмотрена и исключена с разумной уверенностью. Доказательства, свидетельствующие об отсутствии канцерогенности, полученные в результате нескольких эпидемиологических исследований, могут относиться только к тем типам рака, уровням доз и интервалам между первым воздействием и наблюдением заболевания, которые были изучены. Для некоторых видов рака человека период между первым воздействием и развитием клинического заболевания редко бывает меньше 20 лет; латентные периоды, значительно короче 30 лет, не могут свидетельствовать об отсутствии канцерогенности.
Доказательства, относящиеся к канцерогенности, полученные в результате исследований на людях, классифицируются по одной из следующих категорий:
Достаточные доказательства канцерогенности. Установлена причинно-следственная связь между воздействием агента, смеси или обстоятельствами воздействия и раком человека. То есть положительная взаимосвязь между воздействием и раком наблюдалась в исследованиях, в которых можно было с достаточной уверенностью исключить случайность, предвзятость и искажение.
Ограниченные доказательства канцерогенности. Наблюдалась положительная связь между воздействием агента, смеси или обстоятельствами воздействия и раком, для которого причинно-следственная интерпретация считается достоверной, но нельзя с достаточной уверенностью исключать случайность, предвзятость или смешение.
Неадекватные доказательства канцерогенности. Имеющиеся исследования имеют недостаточное качество, последовательность или статистическую мощность, чтобы сделать вывод о наличии или отсутствии причинно-следственной связи, или отсутствуют данные о раке у людей.
Доказательства, свидетельствующие об отсутствии канцерогенности. Существует несколько адекватных исследований, охватывающих весь диапазон уровней воздействия, с которыми, как известно, сталкиваются люди, которые взаимно согласуются в том, что не показывают положительной связи между воздействием агента и изучаемым раком при любом наблюдаемом уровне воздействия. Вывод о «доказательствах, свидетельствующих об отсутствии канцерогенности» неизбежно ограничивается локализацией рака, условиями и уровнями воздействия, а также продолжительностью наблюдения, охватываемых доступными исследованиями.
Применимость оценки канцерогенности смеси, процесса, профессии или отрасли на основе данных эпидемиологических исследований зависит от времени и места. Следует искать конкретное воздействие, процесс или деятельность, которые, как считается, наиболее вероятно ответственны за какой-либо избыточный риск, и проводить оценку как можно более узко. Длительный латентный период рака человека усложняет интерпретацию эпидемиологических исследований. Еще одним осложнением является тот факт, что люди одновременно подвергаются воздействию различных химических веществ, которые могут взаимодействовать друг с другом, увеличивая или уменьшая риск неоплазии.
Исследования канцерогенности на экспериментальных животных
Исследования, в которых экспериментальные животные (обычно мыши и крысы) подвергаются воздействию потенциальных канцерогенов и исследуются на наличие признаков рака, были введены около 50 лет назад с целью внедрения научного подхода к изучению химического канцерогенеза и устранения некоторых недостатков используя только эпидемиологические данные у людей. в IARC Монографии все доступные опубликованные исследования канцерогенности у животных обобщаются, а степень доказательства канцерогенности затем классифицируется по одной из следующих категорий:
Достаточные доказательства канцерогенности. Установлена причинно-следственная связь между возбудителем или смесью и повышенной частотой злокачественных новообразований или соответствующей комбинации доброкачественных и злокачественных новообразований у двух или более видов животных или в двух или более независимых исследованиях у одного вида, проведенных в разное время. или в разных лабораториях или по разным протоколам. В исключительных случаях одно исследование на одном виде может считаться достаточным доказательством канцерогенности, когда злокачественные новообразования возникают в необычной степени в отношении заболеваемости, локализации, типа опухоли или возраста на момент возникновения.
Ограниченные доказательства канцерогенности. Данные свидетельствуют о канцерогенном эффекте, но ограничены для проведения окончательной оценки, поскольку, например, (а) доказательства канцерогенности ограничиваются одним экспериментом; или (b) есть некоторые нерешенные вопросы относительно адекватности плана, проведения или интерпретации исследования; или (c) агент или смесь увеличивают частоту только доброкачественных новообразований или поражений с неопределенным неопластическим потенциалом, или некоторых новообразований, которые могут возникать спонтанно в высокой частоте у определенных штаммов.
Неадекватные доказательства канцерогенности. Исследования не могут быть интерпретированы как показывающие наличие или отсутствие канцерогенного эффекта из-за серьезных качественных или количественных ограничений, либо отсутствуют данные о раке у экспериментальных животных.
Доказательства, свидетельствующие об отсутствии канцерогенности. Доступны адекватные исследования с участием как минимум двух видов, которые показывают, что в рамках используемых тестов агент или смесь не являются канцерогенными. Вывод о доказательствах, предполагающих отсутствие канцерогенности, неизбежно ограничивается изученными видами, местами расположения опухолей и уровнями воздействия.
Другие данные, относящиеся к оценке канцерогенности
Данные о биологическом воздействии на человека, которые имеют особое значение, включают токсикологические, кинетические и метаболические аспекты, а также данные о связывании ДНК, сохранении повреждений ДНК или генетическом повреждении у подвергавшихся воздействию людей. Токсикологическая информация, такая как информация о цитотоксичности и регенерации, связывании с рецепторами и гормональном и иммунологическом действии, а также данные о кинетике и метаболизме у экспериментальных животных, обобщаются, если они считаются относящимися к возможному механизму канцерогенного действия агента. Результаты испытаний на генетические и родственные эффекты суммированы для целых млекопитающих, включая человека, культивируемых клеток млекопитающих и систем, не относящихся к млекопитающим. Отношения структура-деятельность упоминаются там, где это уместно.
Для оцениваемого агента, смеси или обстоятельств воздействия имеющиеся данные о конечных точках или других явлениях, имеющих отношение к механизмам канцерогенеза, полученные в исследованиях на людях, экспериментальных животных и тканевых и клеточных тест-системах, обобщаются в одном или нескольких из следующих описательных параметров. :
- свидетельство генотоксичности (т. е. структурных изменений на уровне гена): например, соображения структура-активность, образование аддуктов, мутагенность (воздействие на определенные гены), хромосомная мутация или анеуплоидия
- доказательства влияния на экспрессию соответствующих генов (т. е. функциональные изменения на внутриклеточном уровне): например, изменения структуры или количества продукта протоонкогена или гена-супрессора опухоли, изменения метаболической активации, инактивации или ДНК ремонт
- доказательства соответствующих эффектов на поведение клеток (т.е. морфологические или поведенческие изменения на клеточном или тканевом уровне): например, индукция митогенеза, компенсаторная пролиферация клеток, преднеоплазия и гиперплазия, выживание предраковых или злокачественных клеток (иммортализация, иммуносупрессия), эффекты на метастатический потенциал
- доказательства дозовых и временных зависимостей канцерогенных эффектов и взаимодействий между агентами: например, ранняя или поздняя стадия, как установлено эпидемиологическими исследованиями; инициация, стимулирование, прогрессирование или злокачественная конверсия, как определено в экспериментах по канцерогенности на животных; токсикокинетика.
Эти измерения не являются взаимоисключающими, и агент может подпадать более чем под одно из них. Так, например, действие агента на экспрессию соответствующих генов может быть обобщено как по первому, так и по второму измерению, даже если с достаточной уверенностью известно, что эти эффекты являются результатом генотоксичности.
Общие оценки
Наконец, совокупность доказательств рассматривается как единое целое, чтобы дать общую оценку канцерогенности для человека агента, смеси или обстоятельств воздействия. Оценка может быть сделана для группы химических веществ, когда подтверждающие данные указывают на то, что другие родственные соединения, для которых нет прямых доказательств способности вызывать рак у людей или животных, также могут быть канцерогенными. добавлено к описательной части оценки.
Агент, смесь или обстоятельства воздействия описываются в соответствии с формулировкой одной из следующих категорий, и указывается обозначенная группа. Категоризация агента, смеси или обстоятельств воздействия является предметом научного суждения, отражающего убедительность доказательств, полученных в результате исследований на людях и экспериментальных животных, а также других соответствующих данных.
Группа 1
Агент (смесь) является канцерогенным для человека. Обстоятельство воздействия влечет за собой воздействие, которое является канцерогенным для человека.
Эта категория используется при наличии достаточных доказательств канцерогенности для человека. В исключительных случаях агент (смесь) может быть отнесен к этой категории, если данных о людях меньше, чем достаточно, но имеются достаточные доказательства канцерогенности у экспериментальных животных и убедительные доказательства того, что агент (смесь) действует через соответствующий механизм канцерогенности у подвергшихся воздействию людей. .
Группа 2
В эту категорию входят агенты, смеси и обстоятельства воздействия, для которых, с одной стороны, степень доказательства канцерогенности для человека почти достаточна, а с другой стороны, для которых нет данных о людях, но для которых имеются доказательства канцерогенности у экспериментальных животных. Агенты, смеси и обстоятельства воздействия относятся либо к группе 2А (вероятно канцерогенные для человека), либо к группе 2В (возможно, канцерогенные для человека) на основании эпидемиологических и экспериментальных данных о канцерогенности и других соответствующих данных.
Группа 2А. Агент (смесь), вероятно, является канцерогенным для человека. Обстоятельства воздействия влекут за собой воздействия, которые, вероятно, являются канцерогенными для человека. Эта категория используется, когда имеются ограниченные доказательства канцерогенности для человека и достаточные доказательства канцерогенности для экспериментальных животных. В некоторых случаях агент (смесь) может быть отнесен к этой категории при наличии недостаточных доказательств канцерогенности у людей и достаточных доказательств канцерогенности у экспериментальных животных, а также убедительных доказательств того, что канцерогенез опосредован механизмом, который также действует у людей. В исключительных случаях агент, смесь или обстоятельства воздействия могут быть отнесены к этой категории исключительно на основании ограниченных данных о канцерогенности для человека.
Группа 2Б. Агент (смесь) возможно канцерогенен для человека. Обстоятельства воздействия влекут за собой воздействия, которые могут быть канцерогенными для человека. Эта категория используется для агентов, смесей и обстоятельств воздействия, для которых имеются ограниченные доказательства канцерогенности для человека и менее чем достаточные доказательства канцерогенности для экспериментальных животных. Его также можно использовать, когда нет достаточных доказательств канцерогенности для людей, но есть достаточные доказательства канцерогенности для экспериментальных животных. В некоторых случаях в эту группу могут быть отнесены агент, смесь или обстоятельства воздействия, для которых нет достаточных доказательств канцерогенности у людей, но ограниченные доказательства канцерогенности у экспериментальных животных вместе с подтверждающими доказательствами из других соответствующих данных.
Группа 3
Агент (смесь или обстоятельства воздействия) не поддается классификации в отношении его канцерогенности для человека. Эта категория чаще всего используется для агентов, смесей и обстоятельств воздействия, для которых доказательства канцерогенности неадекватны для людей и недостаточны или ограничены для экспериментальных животных.
В исключительных случаях агенты (смеси), канцерогенность которых для человека недостаточна, но достаточна для экспериментальных животных, могут быть отнесены к этой категории, если имеются убедительные доказательства того, что механизм канцерогенности для экспериментальных животных не действует на людей.
Группа 4
Агент (смесь), вероятно, не является канцерогенным для человека. Эта категория используется для агентов или смесей, для которых есть данные, свидетельствующие об отсутствии канцерогенности у людей и экспериментальных животных. В некоторых случаях в эту группу могут быть отнесены агенты или смеси, для которых нет достаточных доказательств канцерогенности для человека, но данные, свидетельствующие об отсутствии канцерогенности у экспериментальных животных, постоянно и убедительно подтверждаются широким спектром других соответствующих данных.
Системы классификации, созданные людьми, недостаточно совершенны, чтобы охватить все сложные объекты биологии. Однако они полезны в качестве руководящих принципов и могут быть изменены по мере того, как новые знания о канцерогенезе становятся более прочными. При классификации агента, смеси или обстоятельств воздействия важно полагаться на научные суждения, сформулированные группой экспертов.
Результаты на сегодняшний день
На сегодняшний день вышло 69 томов IARC Монографии были опубликованы или находятся в печати, в которых оценки канцерогенности для человека были сделаны для 836 агентов или обстоятельств воздействия. Семьдесят четыре агента или воздействия были оценены как канцерогенные для человека (группа 1), 56 как вероятно канцерогенные для человека (группа 2А), 225 как возможно канцерогенные для человека (группа 2В) и один как вероятно не канцерогенный для человека (группа 4). ). Для 480 агентов или воздействий имеющиеся эпидемиологические и экспериментальные данные не позволили оценить их канцерогенность для человека (группа 3).
Важность механистических данных
Пересмотренная Преамбула, впервые появившаяся в томе 54 Монографии МАИР, допускает возможность того, что агент, для которого эпидемиологических данных о раке недостаточно, может быть отнесен к группе 1, когда имеются достаточные доказательства канцерогенности у экспериментальных животных и убедительные доказательства того, что агент действует через соответствующий механизм канцерогенности у подвергшихся воздействию людей. И наоборот, агент, для которого нет достаточных доказательств канцерогенности для человека вместе с достаточными доказательствами для экспериментальных животных и убедительными доказательствами того, что механизм канцерогенеза не работает у людей, может быть помещен в группу 3 вместо обычно отнесенной к группе 2B (возможно, канцерогенный). для людей — категория.
Использование таких данных о механизмах обсуждалось в трех недавних случаях:
Хотя общепризнано, что солнечное излучение является канцерогенным для человека (группа 1), эпидемиологические исследования рака у людей на предмет УФ-А и УФ-В излучения солнечных ламп предоставляют лишь ограниченные доказательства канцерогенности. Особые замены тандемных оснований (GCTTT) наблюдались в генах супрессии опухолей p53 в плоскоклеточных опухолях на участках, подверженных воздействию солнца, у людей. Хотя ультрафиолетовое излучение может вызывать аналогичные переходы в некоторых экспериментальных системах, а ультрафиолетовое излучение В, ультрафиолетовое излучение А и ультрафиолетовое излучение спектра С являются канцерогенными для экспериментальных животных, имеющиеся данные о механизмах не были сочтены достаточно убедительными, чтобы рабочая группа могла классифицировать ультрафиолетовое излучение спектра В, ультрафиолетовое излучение А и ультрафиолетовое излучение C выше группы 2А (IARC 1992). ). В исследовании, опубликованном после встречи (Kress et al., 1992), переходы CCTTT в p53 были продемонстрированы в вызванных УФ-В опухолях кожи у мышей, что может свидетельствовать о том, что УФ-В также следует классифицировать как канцерогенные для человека (группа 1).
Вторым случаем, в котором рассматривалась возможность отнесения возбудителя к группе 1 при отсутствии достаточных эпидемиологических данных, был 4,4´-метилен-бис(2-хлоранилин) (МОКА). МОКА является канцерогенным для собак и грызунов и всесторонне генотоксичен. Он связывается с ДНК в результате реакции с N-гидрокси МОКА, и те же аддукты, которые образуются в тканях-мишенях для канцерогенности у животных, были обнаружены в уротелиальных клетках небольшого числа людей, подвергшихся воздействию. После продолжительных дискуссий о возможности модернизации рабочая группа наконец сделала общую оценку группы 2А, которая, вероятно, канцерогенна для человека (IARC 1993).
Во время недавней оценки этиленоксида (IARC 1994b) доступные эпидемиологические исследования предоставили ограниченные доказательства канцерогенности для людей, а исследования на экспериментальных животных предоставили достаточные доказательства канцерогенности. Принимая во внимание другие соответствующие данные о том, что (1) этиленоксид вызывает чувствительное, стойкое, дозозависимое увеличение частоты хромосомных аберраций и обменов сестринских хроматид в периферических лимфоцитах и микроядрах в клетках костного мозга у подвергшихся воздействию рабочих; (2) это было связано со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной систем как у людей, так и у экспериментальных животных; (3) он вызывает дозозависимое увеличение частоты аддуктов гемоглобина у подвергшихся воздействию людей и дозозависимое увеличение числа аддуктов как в ДНК, так и в гемоглобине у подвергшихся воздействию грызунов; (4) вызывает генные мутации и наследуемые транслокации в зародышевых клетках грызунов, подвергшихся воздействию; и (5) это мощный мутаген и кластоген на всех филогенетических уровнях; Окись этилена была классифицирована как канцерогенная для человека (Группа 1).
В случае, когда преамбула допускает возможность того, что агент, для которого имеются достаточные доказательства канцерогенности у животных, может быть помещен в группу 3 (вместо группы 2В, к которой он обычно относится), когда имеются убедительные доказательства того, что механизм канцерогенности у животных не действует у человека, эта возможность еще не использовалась ни одной рабочей группой. Такая возможность могла бы быть предусмотрена в случае d-лимонена, если бы имелись достаточные доказательства его канцерогенности у животных, поскольку имеются данные, свидетельствующие о том, что α2-продукция микроглобулина в почках самцов крыс связана с наблюдаемыми почечными опухолями.
Среди многих химических веществ, назначенных специальной рабочей группой в качестве приоритетных в декабре 1993 г., появились некоторые общие постулированные внутренние механизмы действия или были идентифицированы определенные классы агентов, основанные на их биологических свойствах. Рабочая группа рекомендовала, чтобы перед проведением оценки таких агентов, как пролифераторы пероксисом, волокна, пыль и тиреостатические агенты в пределах Монографии программы, должны быть созваны специальные специальные группы для обсуждения последних достижений в области их конкретных механизмов действия.