La neurotoxicidad y la toxicidad reproductiva son áreas importantes para la evaluación de riesgos, ya que los sistemas nervioso y reproductivo son muy sensibles a los efectos de los xenobióticos. Muchos agentes han sido identificados como tóxicos para estos sistemas en humanos (Barlow y Sullivan 1982; OTA 1990). Muchos pesticidas están diseñados deliberadamente para interrumpir la reproducción y la función neurológica en los organismos objetivo, como los insectos, a través de la interferencia con la bioquímica hormonal y la neurotransmisión.

Es difícil identificar sustancias potencialmente tóxicas para estos sistemas por tres razones interrelacionadas: en primer lugar, se encuentran entre los sistemas biológicos más complejos de los seres humanos, y los modelos animales de función reproductiva y neurológica generalmente se reconocen como inadecuados para representar eventos críticos como la cognición. o desarrollo embriofetal temprano; segundo, no existen pruebas simples para identificar posibles tóxicos reproductivos o neurológicos; y tercero, estos sistemas contienen múltiples tipos de células y órganos, de modo que no se puede usar un solo conjunto de mecanismos de toxicidad para inferir relaciones dosis-respuesta o predecir relaciones estructura-actividad (SAR). Además, se sabe que la sensibilidad de los sistemas nervioso y reproductivo varía con la edad y que las exposiciones en períodos críticos pueden tener efectos mucho más graves que en otros momentos.

Evaluación del riesgo de neurotoxicidad

La neurotoxicidad es un importante problema de salud pública. Como se muestra en la tabla 1, ha habido varios episodios de neurotoxicidad humana que involucraron a miles de trabajadores y otras poblaciones expuestas a través de emisiones industriales, alimentos y agua contaminados y otros vectores. Las exposiciones ocupacionales a neurotoxinas como plomo, mercurio, insecticidas organofosforados y solventes clorados están muy extendidas en todo el mundo (OTA 1990; Johnson 1978).

Tabla 1. Principales incidentes de neurotoxicidad seleccionados

Fuente: OTA 1990.

Los productos químicos pueden afectar el sistema nervioso a través de acciones en cualquiera de varios objetivos celulares o procesos bioquímicos dentro del sistema nervioso central o periférico. Los efectos tóxicos en otros órganos también pueden afectar el sistema nervioso, como en el ejemplo de la encefalopatía hepática. Las manifestaciones de la neurotoxicidad incluyen efectos sobre el aprendizaje (incluyendo la memoria, la cognición y el rendimiento intelectual), los procesos somatosensoriales (incluyendo la sensación y la propiocepción), la función motora (incluyendo el equilibrio, la marcha y el control de los movimientos finos), el afecto (incluyendo el estado de la personalidad y la emotividad) y autonómico. función (control nervioso de la función endocrina y sistemas de órganos internos). Los efectos tóxicos de las sustancias químicas sobre el sistema nervioso a menudo varían en sensibilidad y expresión con la edad: durante el desarrollo, el sistema nervioso central puede ser especialmente susceptible a las agresiones tóxicas debido al prolongado proceso de diferenciación celular, migración y contacto entre células. que tiene lugar en los humanos (OTA 1990). Además, el daño citotóxico al sistema nervioso puede ser irreversible porque las neuronas no se reemplazan después de la embriogénesis. Si bien el sistema nervioso central (SNC) está algo protegido del contacto con los compuestos absorbidos a través de un sistema de células estrechamente unidas (la barrera hematoencefálica, compuesta de células endoteliales capilares que recubren la vasculatura del cerebro), los químicos tóxicos pueden acceder a el SNC por tres mecanismos: los solventes y los compuestos lipofílicos pueden atravesar las membranas celulares; algunos compuestos pueden unirse a proteínas transportadoras endógenas que sirven para suministrar nutrientes y biomoléculas al SNC; Si se inhalan, las pequeñas proteínas pueden ser captadas directamente por el nervio olfativo y transportadas al cerebro.

autoridades reguladoras de EE. UU.

La autoridad legal para regular las sustancias para la neurotoxicidad se asigna a cuatro agencias en los Estados Unidos: la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), la Agencia de Protección Ambiental (EPA), la Administración de Salud y Seguridad Ocupacional (OSHA) y la Comisión de Seguridad de Productos de Consumo. (CPSC). Mientras que OSHA generalmente regula las exposiciones ocupacionales a químicos neurotóxicos (y otros), la EPA tiene autoridad para regular las exposiciones ocupacionales y no ocupacionales a pesticidas bajo la Ley Federal de Insecticidas, Fungicidas y Rodenticidas (FIFRA). La EPA también regula los nuevos productos químicos antes de su fabricación y comercialización, lo que obliga a la agencia a considerar los riesgos ocupacionales y no ocupacionales.

Identificación de peligros

Los agentes que afectan adversamente la fisiología, la bioquímica o la integridad estructural del sistema nervioso o la función del sistema nervioso expresada en el comportamiento se definen como peligros neurotóxicos (EPA 1993). La determinación de la neurotoxicidad inherente es un proceso difícil, debido a la complejidad del sistema nervioso y las múltiples expresiones de la neurotoxicidad. Algunos efectos pueden tardar en aparecer, como la neurotoxicidad retardada de ciertos insecticidas organofosforados. Se requiere precaución y criterio para determinar el peligro neurotóxico, incluida la consideración de las condiciones de exposición, la dosis, la duración y el momento.

La identificación de peligros generalmente se basa en estudios toxicológicos de organismos intactos, en los que se evalúa la función conductual, cognitiva, motora y somatosensorial con una variedad de herramientas de investigación que incluyen bioquímica, electrofisiología y morfología (Tilson y Cabe 1978; Spencer y Schaumberg 1980). No se puede exagerar la importancia de la observación cuidadosa del comportamiento del organismo completo. La identificación de peligros también requiere la evaluación de la toxicidad en diferentes etapas de desarrollo, incluida la vida temprana (intrauterina y neonatal temprana) y la senescencia. En los seres humanos, la identificación de la neurotoxicidad implica la evaluación clínica utilizando métodos de evaluación neurológica de la función motora, la fluidez del habla, los reflejos, la función sensorial, la electrofisiología, las pruebas neuropsicológicas y, en algunos casos, técnicas avanzadas de imágenes cerebrales y electroencefalografía cuantitativa. La OMS ha desarrollado y validado una batería básica de pruebas neuroconductuales (NCTB, por sus siglas en inglés), que contiene pruebas de función motora, coordinación ojo-mano, tiempo de reacción, memoria inmediata, atención y estado de ánimo. Esta batería ha sido validada internacionalmente mediante un proceso coordinado (Johnson 1978).

La identificación de peligros utilizando animales también depende de métodos de observación cuidadosos. La US EPA ha desarrollado una batería de observación funcional como prueba de primer nivel diseñada para detectar y cuantificar los principales efectos neurotóxicos evidentes (Moser 1990). Este enfoque también está incorporado en los métodos de prueba de toxicidad crónica y subcrónica de la OCDE. Una batería típica incluye las siguientes medidas: postura; paso; movilidad; excitación general y reactividad; presencia o ausencia de temblor, convulsiones, lagrimeo, piloerección, salivación, exceso de orina o defecación, estereotipia, dar vueltas u otros comportamientos extraños. Los comportamientos provocados incluyen respuesta al manejo, pellizco de cola o clics; equilibrio, reflejo de enderezamiento y fuerza de agarre de las extremidades posteriores. Algunas pruebas representativas y agentes identificados con estas pruebas se muestran en la tabla 2.

Tabla 2. Ejemplos de pruebas especializadas para medir la neurotoxicidad

Fuente: EPA 1993.

Estas pruebas pueden ir seguidas de evaluaciones más complejas que normalmente se reservan para estudios mecánicos en lugar de la identificación de peligros. Los métodos in vitro para la identificación de peligros de neurotoxicidad son limitados, ya que no proporcionan indicaciones de los efectos sobre funciones complejas, como el aprendizaje, pero pueden ser muy útiles para definir los sitios objetivo de toxicidad y mejorar la precisión de los estudios de dosis-respuesta del sitio objetivo (ver OMS 1986 y EPA 1993 para discusiones integrales de principios y métodos para identificar posibles neurotóxicos).

Evaluación de dosis-respuesta

La relación entre toxicidad y dosis puede basarse en datos humanos cuando estén disponibles o en pruebas con animales, como se describe anteriormente. En los Estados Unidos, generalmente se usa un enfoque de factor de seguridad o incertidumbre para los neurotóxicos. Este proceso implica determinar un “nivel sin efecto adverso observado” (NOAEL) o un “nivel con el efecto adverso más bajo observado” (LOAEL) y luego dividir este número por la incertidumbre o los factores de seguridad (generalmente múltiplos de 10) para permitir consideraciones tales como incompletitud de datos, sensibilidad potencialmente mayor de los humanos y variabilidad de la respuesta humana debido a la edad u otros factores del huésped. El número resultante se denomina dosis de referencia (RfD) o concentración de referencia (RfC). El efecto que se produce a la dosis más baja en las especies y géneros animales más sensibles se usa generalmente para determinar el LOAEL o NOAEL. La conversión de la dosis animal a la exposición humana se realiza mediante métodos estándar de dosimetría entre especies, teniendo en cuenta las diferencias en la vida útil y la duración de la exposición.

El uso del enfoque del factor de incertidumbre supone que existe un umbral o dosis por debajo del cual no se induce ningún efecto adverso. Los umbrales para neurotóxicos específicos pueden ser difíciles de determinar experimentalmente; se basan en supuestos en cuanto al mecanismo de acción que pueden o no ser válidos para todos los neurotóxicos (Silbergeld 1990).

Asesoramiento de exposición

En esta etapa, se evalúa la información sobre fuentes, rutas, dosis y duración de la exposición al neurotóxico para poblaciones humanas, subpoblaciones o incluso individuos. Esta información puede derivarse del monitoreo de los medios ambientales o del muestreo humano, o de estimaciones basadas en escenarios estándar (como las condiciones del lugar de trabajo y las descripciones del trabajo) o modelos de dispersión y destino ambiental (consulte EPA 1992 para conocer las pautas generales sobre métodos de evaluación de la exposición). En algunos casos limitados, se pueden usar marcadores biológicos para validar las inferencias y estimaciones de exposición; sin embargo, existen relativamente pocos biomarcadores utilizables de neurotóxicos.

Caracterización del riesgo

La combinación de identificación de peligros, dosis-respuesta y evaluación de la exposición se utiliza para desarrollar la caracterización del riesgo. Este proceso implica suposiciones en cuanto a la extrapolación de dosis altas a bajas, la extrapolación de animales a humanos y la idoneidad de las suposiciones de umbral y el uso de factores de incertidumbre.

Toxicología reproductiva—Métodos de evaluación de riesgos

Los peligros reproductivos pueden afectar múltiples criterios de valoración funcionales y objetivos celulares dentro de los seres humanos, con consecuencias para la salud del individuo afectado y de las generaciones futuras. Los peligros reproductivos pueden afectar el desarrollo del sistema reproductivo en hombres o mujeres, los comportamientos reproductivos, la función hormonal, el hipotálamo y la hipófisis, las gónadas y las células germinales, la fertilidad, el embarazo y la duración de la función reproductiva (OTA 1985). Además, los productos químicos mutagénicos también pueden afectar la función reproductiva al dañar la integridad de las células germinales (Dixon 1985).

La naturaleza y el alcance de los efectos adversos de las exposiciones químicas sobre la función reproductiva en las poblaciones humanas se desconocen en gran medida. Se dispone de relativamente poca información de vigilancia sobre criterios de valoración tales como la fertilidad de hombres o mujeres, la edad de la menopausia en mujeres o el recuento de espermatozoides en hombres. Sin embargo, tanto hombres como mujeres están empleados en industrias donde pueden ocurrir exposiciones a riesgos reproductivos (OTA 1985).

Esta sección no recapitula los elementos comunes a la evaluación de riesgos de tóxicos reproductivos y neurotóxicos, sino que se centra en cuestiones específicas de la evaluación de riesgos de tóxicos reproductivos. Al igual que con los neurotóxicos, la autoridad para regular los productos químicos para la toxicidad reproductiva está establecida por ley en la EPA, OSHA, la FDA y la CPSC. De estas agencias, solo la EPA tiene un conjunto establecido de pautas para la evaluación del riesgo de toxicidad reproductiva. Además, el estado de California ha desarrollado métodos para evaluar el riesgo de toxicidad reproductiva en respuesta a una ley estatal, la Proposición 65 (Pease et al. 1991).

Los tóxicos para la reproducción, como los neurotóxicos, pueden actuar afectando a cualquiera de varios órganos diana o sitios moleculares de acción. Su evaluación tiene una complejidad adicional debido a la necesidad de evaluar tres organismos distintos por separado y en conjunto: el macho, la hembra y la descendencia (Mattison y Thomford 1989). Si bien un punto final importante de la función reproductiva es la generación de un niño sano, la biología reproductiva también juega un papel en la salud de los organismos maduros y en desarrollo, independientemente de su participación en la procreación. Por ejemplo, la pérdida de la función ovulatoria a través del agotamiento natural o la extracción quirúrgica de ovocitos tiene efectos sustanciales sobre la salud de las mujeres, lo que implica cambios en la presión arterial, el metabolismo de los lípidos y la fisiología ósea. Los cambios en la bioquímica hormonal pueden afectar la susceptibilidad al cáncer.

Identificación de peligros

La identificación de un peligro para la reproducción puede hacerse sobre la base de datos humanos o animales. En general, los datos de humanos son relativamente escasos, debido a la necesidad de una vigilancia cuidadosa para detectar alteraciones en la función reproductiva, como el recuento o la calidad de los espermatozoides, la frecuencia ovulatoria y la duración del ciclo, o la edad de la pubertad. La detección de peligros reproductivos a través de la recopilación de información sobre tasas de fertilidad o datos sobre el resultado del embarazo puede confundirse con la supresión intencional de la fertilidad ejercida por muchas parejas a través de medidas de planificación familiar. El seguimiento cuidadoso de poblaciones seleccionadas indica que las tasas de fracaso reproductivo (aborto espontáneo) pueden ser muy altas cuando se evalúan los biomarcadores de embarazo temprano (Sweeney et al. 1988).

Los protocolos de prueba que utilizan animales de experimentación se utilizan ampliamente para identificar los tóxicos para la reproducción. En la mayoría de estos diseños, desarrollados en los Estados Unidos por la FDA y la EPA e internacionalmente por el programa de pautas de prueba de la OCDE, los efectos de los agentes sospechosos se detectan en términos de fertilidad después de la exposición masculina y/o femenina; observación de comportamientos sexuales relacionados con el apareamiento; y examen histopatológico de gónadas y glándulas sexuales accesorias, como las glándulas mamarias (EPA 1994). A menudo, los estudios de toxicidad para la reproducción implican la dosificación continua de animales durante una o más generaciones para detectar efectos en el proceso reproductivo integrado, así como para estudiar los efectos en órganos específicos de reproducción. Se recomiendan estudios multigeneracionales porque permiten detectar efectos que pueden ser inducidos por la exposición durante el desarrollo del sistema reproductivo en el útero. El Programa Nacional de Toxicología ha desarrollado en los Estados Unidos un protocolo de prueba especial, la Evaluación Reproductiva por Cría Continua (RACB). Esta prueba proporciona datos sobre los cambios en el espacio temporal de los embarazos (que refleja la función ovulatoria), así como el número y tamaño de las camadas durante todo el período de prueba. Cuando se extiende a la vida de la hembra, puede arrojar información sobre fallas reproductivas tempranas. Las medidas de esperma se pueden agregar al RACB para detectar cambios en la función reproductiva masculina. Una prueba especial para detectar pérdidas antes o después de la implantación es la prueba letal dominante, diseñada para detectar efectos mutagénicos en la espermatogénesis masculina.

También se han desarrollado pruebas in vitro como pantallas para la toxicidad reproductiva (y del desarrollo) (Heindel y Chapin 1993). Estas pruebas generalmente se usan para complementar los resultados de las pruebas in vivo al proporcionar más información sobre el sitio objetivo y el mecanismo de los efectos observados.

La Tabla 3 muestra los tres tipos de criterios de valoración en la evaluación de la toxicidad reproductiva: mediada por la pareja, específica para mujeres y específica para hombres. Los puntos finales mediados por parejas incluyen aquellos detectables en estudios multigeneracionales y de un solo organismo. Por lo general, también incluyen la evaluación de la descendencia. Cabe señalar que la medición de la fertilidad en roedores generalmente es insensible, en comparación con dicha medición en humanos, y que los efectos adversos sobre la función reproductiva pueden ocurrir con dosis más bajas que las que afectan significativamente la fertilidad (EPA 1994). Los criterios de valoración específicos para hombres pueden incluir pruebas de letalidad dominante, así como evaluación histopatológica de órganos y espermatozoides, medición de hormonas y marcadores de desarrollo sexual. La función del esperma también se puede evaluar mediante métodos de fertilización in vitro para detectar las propiedades de penetración y capacitación de las células germinales; estas pruebas son valiosas porque son directamente comparables con las evaluaciones in vitro realizadas en clínicas de fertilidad humana, pero por sí mismas no brindan información sobre la respuesta a la dosis. Los criterios de valoración específicos de las hembras incluyen, además de la histopatología de los órganos y las mediciones hormonales, la evaluación de las secuelas de la reproducción, incluida la lactancia y el crecimiento de la descendencia.

Tabla 3. Criterios de valoración en toxicología reproductiva

¹ Criterios de valoración que se pueden obtener de forma relativamente no invasiva con seres humanos.

Fuente: EPA 1994.

En los Estados Unidos, la identificación del peligro concluye con una evaluación cualitativa de los datos de toxicidad mediante la cual se juzga que los productos químicos tienen evidencia suficiente o insuficiente de peligro (EPA 1994). La evidencia "suficiente" incluye datos epidemiológicos que proporcionan evidencia convincente de una relación causal (o falta de ella), basada en estudios de casos y controles o de cohortes, o series de casos bien respaldados. Se pueden combinar suficientes datos en animales con datos humanos limitados para respaldar un hallazgo de un peligro para la reproducción: para que sean suficientes, los estudios experimentales generalmente deben utilizar las pautas de prueba de dos generaciones de la EPA y deben incluir un mínimo de datos que demuestren un efecto reproductivo adverso. en un estudio apropiado y bien realizado en una especie de prueba. Los datos humanos limitados pueden o no estar disponibles; no es necesario a los efectos de la identificación de peligros. Para descartar un peligro reproductivo potencial, los datos de los animales deben incluir una serie adecuada de criterios de valoración de más de un estudio que no muestre ningún efecto reproductivo adverso a dosis mínimamente tóxicas para el animal (EPA 1994).

Evaluación de dosis-respuesta

Al igual que con la evaluación de los neurotóxicos, la demostración de los efectos relacionados con la dosis es una parte importante de la evaluación de riesgos de los tóxicos para la reproducción. Surgen dos dificultades particulares en los análisis de dosis-respuesta debido a la complicada toxicocinética durante el embarazo y la importancia de distinguir la toxicidad reproductiva específica de la toxicidad general para el organismo. Los animales debilitados o los animales con toxicidad no específica sustancial (como pérdida de peso) pueden no ovular o aparearse. La toxicidad materna puede afectar la viabilidad del embarazo o el apoyo a la lactancia. Estos efectos, si bien son evidencia de toxicidad, no son específicos de la reproducción (Kimmel et al. 1986). La evaluación de la respuesta a la dosis para un criterio de valoración específico, como la fertilidad, debe realizarse en el contexto de una evaluación general de la reproducción y el desarrollo. Las relaciones dosis-respuesta para diferentes efectos pueden diferir significativamente, pero interfieren con la detección. Por ejemplo, los agentes que reducen el tamaño de la camada pueden no tener efectos sobre el peso de la camada debido a la reducción de la competencia por la nutrición intrauterina.

Asesoramiento de exposición

Un componente importante de la evaluación de la exposición para la evaluación del riesgo reproductivo se relaciona con la información sobre el momento y la duración de las exposiciones. Las medidas de exposición acumulativa pueden ser insuficientemente precisas, dependiendo del proceso biológico que se vea afectado. Se sabe que las exposiciones en diferentes etapas de desarrollo en machos y hembras pueden tener diferentes resultados tanto en humanos como en animales de experimentación (Gray et al. 1988). La naturaleza temporal de la espermatogénesis y la ovulación también afecta el resultado. Los efectos sobre la espermatogénesis pueden ser reversibles si cesan las exposiciones; sin embargo, la toxicidad de los ovocitos no es reversible ya que las hembras tienen un conjunto fijo de células germinales a las que recurrir para la ovulación (Mattison y Thomford 1989).

Caracterización del riesgo

Al igual que con los neurotóxicos, generalmente se asume la existencia de un umbral para los tóxicos reproductivos. Sin embargo, las acciones de los compuestos mutagénicos sobre las células germinales pueden considerarse una excepción a esta suposición general. Para otros criterios de valoración, se calcula una RfD o RfC como con los neurotóxicos mediante la determinación del NOAEL o LOAEL y la aplicación de los factores de incertidumbre apropiados. El efecto utilizado para determinar el NOAEL o LOAEL es el punto final reproductivo adverso más sensible de las especies de mamíferos más apropiadas o más sensibles (EPA 1994). Los factores de incertidumbre incluyen la consideración de la variación entre especies e intraespecies, la capacidad de definir un NOAEL verdadero y la sensibilidad del criterio de valoración detectado.

Las caracterizaciones de riesgo también deben centrarse en subpoblaciones específicas en riesgo, posiblemente especificando hombres y mujeres, estado de embarazo y edad. Las personas especialmente sensibles, como las mujeres lactantes, las mujeres con un número reducido de ovocitos o los hombres con un recuento reducido de espermatozoides, y los adolescentes prepuberales también pueden ser considerados.

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La toxicología juega un papel importante en el desarrollo de regulaciones y otras políticas de salud ocupacional. Para prevenir lesiones y enfermedades ocupacionales, las decisiones se basan cada vez más en la información que se puede obtener antes o en ausencia de los tipos de exposición humana que producirían información definitiva sobre el riesgo, como los estudios epidemiológicos. Además, los estudios toxicológicos, tal como se describen en este capítulo, pueden brindar información precisa sobre la dosis y la respuesta en las condiciones controladas de la investigación de laboratorio; esta información suele ser difícil de obtener en el entorno no controlado de las exposiciones ocupacionales. Sin embargo, esta información debe evaluarse cuidadosamente para estimar la probabilidad de efectos adversos en humanos, la naturaleza de estos efectos adversos y la relación cuantitativa entre exposiciones y efectos.

Se ha prestado considerable atención en muchos países, desde la década de 1980, al desarrollo de métodos objetivos para utilizar la información toxicológica en la toma de decisiones reglamentarias. Métodos formales, frecuentemente denominados evaluación de riesgos, han sido propuestos y utilizados en estos países por entidades gubernamentales y no gubernamentales. La evaluación de riesgos se ha definido de diversas formas; fundamentalmente es un proceso evaluativo que incorpora información toxicológica, epidemiológica y de exposición para identificar y estimar la probabilidad de efectos adversos asociados con la exposición a sustancias o condiciones peligrosas. La evaluación de riesgos puede ser de naturaleza cualitativa, indicando la naturaleza de un efecto adverso y una estimación general de la probabilidad, o puede ser cuantitativa, con estimaciones del número de personas afectadas a niveles específicos de exposición. En muchos sistemas regulatorios, la evaluación de riesgos se lleva a cabo en cuatro etapas: identificación de peligros, la descripción de la naturaleza del efecto tóxico; evaluación dosis-respuesta, un análisis semicuantitativo o cuantitativo de la relación entre la exposición (o dosis) y la gravedad o probabilidad del efecto tóxico; Asesoramiento de exposición, la evaluación de la información sobre el rango de exposiciones que probablemente ocurran para las poblaciones en general o para los subgrupos dentro de las poblaciones; caracterización del riesgo, la compilación de toda la información anterior en una expresión de la magnitud del riesgo que se espera que ocurra bajo condiciones de exposición especificadas (ver NRC 1983 para una declaración de estos principios).

En esta sección, se presentan tres enfoques para la evaluación de riesgos a modo ilustrativo. Es imposible proporcionar un compendio completo de los métodos de evaluación de riesgos utilizados en todo el mundo, y estas selecciones no deben tomarse como prescriptivas. Cabe señalar que existen tendencias hacia la armonización de los métodos de evaluación de riesgos, en parte como respuesta a las disposiciones de los recientes acuerdos del GATT. Actualmente se encuentran en marcha dos procesos de armonización internacional de métodos de evaluación de riesgos, a través del Programa Internacional sobre Seguridad Química (IPCS) y la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE). Estas organizaciones también mantienen información actualizada sobre enfoques nacionales para la evaluación de riesgos.

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El análisis de las relaciones estructura-actividad (SAR) es la utilización de información sobre la estructura molecular de los productos químicos para predecir características importantes relacionadas con la persistencia, la distribución, la absorción y la toxicidad. SAR es un método alternativo para identificar posibles productos químicos peligrosos, que promete ayudar a las industrias y los gobiernos a priorizar sustancias para una evaluación adicional o para la toma de decisiones en la etapa inicial de nuevos productos químicos. La toxicología es una tarea cada vez más costosa y que requiere muchos recursos. Las crecientes preocupaciones sobre el potencial de los productos químicos para causar efectos adversos en las poblaciones humanas expuestas han llevado a las agencias reguladoras y de salud a ampliar el rango y la sensibilidad de las pruebas para detectar peligros toxicológicos. Al mismo tiempo, las cargas reales y percibidas de la regulación sobre la industria han provocado preocupaciones sobre la practicidad de los métodos de prueba de toxicidad y el análisis de datos. En la actualidad, la determinación de la carcinogenicidad química depende de las pruebas de por vida de al menos dos especies, ambos sexos, en varias dosis, con un análisis histopatológico cuidadoso de múltiples órganos, así como la detección de cambios preneoplásicos en células y órganos diana. En los Estados Unidos, se estima que el bioensayo del cáncer cuesta más de $3 millones (dólares de 1995).

Incluso con recursos financieros ilimitados, la carga de probar los aproximadamente 70,000 1984 productos químicos existentes producidos en el mundo actualmente excedería los recursos disponibles de toxicólogos capacitados. Se necesitarían siglos para completar incluso una evaluación de primer nivel de estos productos químicos (NRC 1993). En muchos países han aumentado las preocupaciones éticas sobre el uso de animales en las pruebas de toxicidad, lo que genera presiones adicionales sobre el uso de métodos estándar de pruebas de toxicidad. SAR ha sido ampliamente utilizado en la industria farmacéutica para identificar moléculas con potencial para uso beneficioso en el tratamiento (Hansch y Zhang 1979). En la política de salud ambiental y ocupacional, SAR se utiliza para predecir la dispersión de compuestos en el entorno físico-químico y para detectar nuevos productos químicos para una evaluación adicional de la toxicidad potencial. Bajo la Ley de Control de Sustancias Tóxicas (TSCA) de los EE. UU., la EPA ha utilizado desde 5 un enfoque SAR como una "primera selección" de nuevos productos químicos en el proceso de notificación previa a la fabricación (PMN); Australia utiliza un enfoque similar como parte de su procedimiento de notificación de nuevos productos químicos (NICNAS). En el análisis SAR de EE. UU. es una base importante para determinar que existe una base razonable para concluir que la fabricación, el procesamiento, la distribución, el uso o la eliminación de la sustancia presentarán un riesgo irrazonable de daño a la salud humana o al medio ambiente, como lo requiere la Sección 6(f) de TSCA. Sobre la base de este hallazgo, la EPA puede entonces requerir pruebas reales de la sustancia bajo la Sección XNUMX de la TSCA.

Justificación del SAR

La justificación científica del SAR se basa en la suposición de que la estructura molecular de una sustancia química predecirá aspectos importantes de su comportamiento en los sistemas físico-químicos y biológicos (Hansch y Leo 1979).

Proceso SAR

El proceso de revisión de SAR incluye la identificación de la estructura química, incluidas las formulaciones empíricas y el compuesto puro; identificación de sustancias estructuralmente análogas; buscar bases de datos y literatura para obtener información sobre análogos estructurales; y análisis de toxicidad y otros datos sobre análogos estructurales. En algunos casos raros, la información sobre la estructura del compuesto por sí sola puede ser suficiente para respaldar algún análisis SAR, basado en mecanismos de toxicidad bien conocidos. Se han compilado varias bases de datos sobre SAR, así como métodos informáticos para la predicción de estructuras moleculares.

Con esta información, se pueden estimar los siguientes puntos finales con SAR:

• parámetros físico-químicos: punto de ebullición, presión de vapor, solubilidad en agua, coeficiente de partición octanol/agua
• parámetros de destino biológico/ambiental: biodegradación, sorción del suelo, fotodegradación, farmacocinética
• parámetros de toxicidad: toxicidad en organismos acuáticos, absorción, toxicidad aguda en mamíferos (prueba límite o LD₅₀), irritación dérmica, pulmonar y ocular, sensibilización, toxicidad subcrónica, mutagenicidad.

Cabe señalar que no existen métodos SAR para criterios de valoración de la salud tan importantes como la carcinogenicidad, la toxicidad para el desarrollo, la toxicidad para la reproducción, la neurotoxicidad, la inmunotoxicidad u otros efectos sobre los órganos diana. Esto se debe a tres factores: la falta de una gran base de datos sobre la cual probar las hipótesis de SAR, la falta de conocimiento de los determinantes estructurales de la acción tóxica y la multiplicidad de células diana y mecanismos que están involucrados en estos criterios de valoración (ver “The United States enfoque para la evaluación de riesgos de sustancias tóxicas para la reproducción y agentes neurotóxicos”). Algunos intentos limitados de utilizar SAR para predecir la farmacocinética utilizando información sobre coeficientes de partición y solubilidad (Johanson y Naslund 1988). Se ha realizado un SAR cuantitativo más extenso para predecir el metabolismo dependiente de P450 de una variedad de compuestos y la unión de moléculas similares a dioxinas y PCB al receptor citosólico de "dioxinas" (Hansch y Zhang 1993).

Se ha demostrado que SAR tiene una previsibilidad variable para algunos de los puntos finales enumerados anteriormente, como se muestra en la tabla 1. Esta tabla presenta datos de dos comparaciones de actividad prevista con resultados reales obtenidos por medición empírica o prueba de toxicidad. El SAR realizado por los expertos de la EPA de EE. UU. funcionó peor para predecir las propiedades físico-químicas que para predecir la actividad biológica, incluida la biodegradación. Para los puntos finales de toxicidad, SAR funcionó mejor para predecir la mutagenicidad. Ashby y Tennant (1991) en un estudio más extenso también encontraron una buena previsibilidad de la genotoxicidad a corto plazo en su análisis de las sustancias químicas NTP. Estos hallazgos no son sorprendentes, dada la comprensión actual de los mecanismos moleculares de la genotoxicidad (ver "Toxicología genética") y el papel de la electrofilia en la unión al ADN. Por el contrario, el SAR tendía a subestimar la toxicidad sistémica y subcrónica en los mamíferos ya sobreestimar la toxicidad aguda en los organismos acuáticos.

Tabla 1. Comparación de SAR y datos de prueba: análisis OECD/NTP

Fuente: Datos de la OCDE, comunicación personal C. Auer, US EPA. Solo se utilizaron en este análisis aquellos criterios de valoración para los que se disponía de predicciones de SAR comparables y datos de pruebas reales. Los datos de NTP son de Ashby y Tennant 1991.

¹ Preocupante fue el fracaso de SAR para predecir la toxicidad aguda en el 12% de los productos químicos probados.

² Datos de la OCDE, basados ​​en la concordancia de la prueba de Ames con SAR

³ Datos NTP, basados ​​en ensayos genetox comparados con predicciones SAR para varias clases de "sustancias químicas de alerta estructural".

⁴ La concordancia varía con la clase; la concordancia más alta fue con compuestos amino/nitro aromáticos; más bajo con estructuras "misceláneas".

Para otros puntos finales tóxicos, como se señaló anteriormente, SAR tiene una utilidad menos demostrable. Las predicciones de toxicidad en mamíferos se complican por la falta de SAR para la toxicocinética de moléculas complejas. No obstante, se han hecho algunos intentos de proponer principios SAR para criterios de valoración complejos de toxicidad en mamíferos (por ejemplo, véase Bernstein (1984) para un análisis SAR de posibles sustancias tóxicas para la reproducción masculina). En la mayoría de los casos, la base de datos es demasiado pequeña para permitir pruebas rigurosas de predicciones basadas en estructuras.

En este punto, se puede concluir que SAR puede ser útil principalmente para priorizar la inversión en recursos de pruebas de toxicidad o para plantear inquietudes tempranas sobre peligros potenciales. Solo en el caso de la mutagenicidad es probable que el análisis SAR por sí mismo pueda utilizarse con fiabilidad para informar otras decisiones. Para ningún punto final es probable que el SAR pueda proporcionar el tipo de información cuantitativa necesaria para fines de evaluación de riesgos, como se analiza en otra parte de este capítulo y Enciclopedia.

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El estudio y la caracterización de sustancias químicas y otros agentes en cuanto a propiedades tóxicas a menudo se lleva a cabo sobre la base de órganos y sistemas de órganos específicos. En este capítulo, se han seleccionado dos objetivos para una discusión en profundidad: el sistema inmunitario y el gen. Estos ejemplos se eligieron para representar un sistema de órganos diana complejo y una diana molecular dentro de las células. Para una discusión más completa de la toxicología de los órganos diana, se remite al lector a los textos de toxicología estándar como Casarett y Doull, y Hayes. El Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS) también ha publicado varios documentos de criterios sobre toxicología de órganos diana, por sistema de órganos.

Los estudios de toxicología de órganos diana suelen emprenderse sobre la base de información que indica el potencial de efectos tóxicos específicos de una sustancia, ya sea a partir de datos epidemiológicos o de estudios generales de toxicidad aguda o crónica, o sobre la base de preocupaciones especiales para proteger ciertas funciones de órganos, como como la reproducción o el desarrollo fetal. En algunos casos, las pruebas de toxicidad específica de órganos diana están expresamente exigidas por las autoridades legales, como las pruebas de neurotoxicidad bajo la ley de pesticidas de los EE. UU. Ley de Control de Sustancias (ver “Principios de identificación de peligros: El enfoque japonés”).

Como se discutió en "Órgano objetivo y efectos críticos", la identificación de un órgano crítico se basa en la detección del órgano o sistema de órganos que primero responde de manera adversa o a las dosis o exposiciones más bajas. Esta información luego se usa para diseñar investigaciones toxicológicas específicas o pruebas de toxicidad más definidas que están diseñadas para obtener indicaciones más sensibles de intoxicación en el órgano objetivo. Los estudios de toxicología de órganos diana también se pueden utilizar para determinar los mecanismos de acción, de uso en la evaluación de riesgos (consulte “El enfoque de los Estados Unidos para la evaluación de riesgos de sustancias tóxicas para la reproducción y agentes neurotóxicos”).

Métodos de estudios de toxicidad en órganos diana

Los órganos diana pueden estudiarse mediante la exposición de organismos intactos y un análisis detallado de la función y la histopatología en el órgano diana, o mediante la exposición in vitro de células, cortes de tejido u órganos completos mantenidos durante períodos cortos o largos en cultivo (consulte “Mecanismos de toxicología: Introducción y conceptos”). En algunos casos, los tejidos de sujetos humanos también pueden estar disponibles para estudios de toxicidad en órganos diana, y estos pueden brindar oportunidades para validar los supuestos de extrapolación entre especies. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que dichos estudios no proporcionan información sobre la toxicocinética relativa.

En general, los estudios de toxicidad en órganos diana comparten las siguientes características comunes: examen histopatológico detallado del órgano diana, incluido el examen post mortem, el peso del tejido y el examen de tejidos fijados; estudios bioquímicos de vías críticas en el órgano diana, como importantes sistemas enzimáticos; estudios funcionales de la capacidad del órgano y los constituyentes celulares para realizar las funciones metabólicas y de otro tipo esperadas; y análisis de biomarcadores de exposición y efectos tempranos en células de órganos diana.

El conocimiento detallado de la fisiología, bioquímica y biología molecular de los órganos diana puede incorporarse en los estudios de órganos diana. Por ejemplo, debido a que la síntesis y secreción de proteínas de bajo peso molecular es un aspecto importante de la función renal, los estudios de nefrotoxicidad suelen prestar especial atención a estos parámetros (IPCS 1991). Debido a que la comunicación de célula a célula es un proceso fundamental de la función del sistema nervioso, los estudios de neurotoxicidad en órganos diana pueden incluir mediciones neuroquímicas y biofísicas detalladas de la síntesis, captación, almacenamiento, liberación y unión del receptor de neurotransmisores, así como mediciones electrofisiológicas de los cambios en la membrana. potencial asociado con estos eventos.

Se está poniendo un alto grado de énfasis en el desarrollo de métodos in vitro para la toxicidad de órganos diana, para reemplazar o reducir el uso de animales enteros. Se han logrado avances sustanciales en estos métodos para los tóxicos reproductivos (Heindel y Chapin 1993).

En resumen, los estudios de toxicidad en órganos diana se realizan generalmente como una prueba de orden superior para determinar la toxicidad. La selección de órganos objetivo específicos para una evaluación adicional depende de los resultados de las pruebas de nivel de detección, como las pruebas agudas o subcrónicas utilizadas por la OCDE y la Unión Europea; algunos órganos y sistemas de órganos diana pueden ser candidatos a priori para una investigación especial debido a la preocupación por prevenir ciertos tipos de efectos adversos para la salud.

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La toxicología es el estudio de los venenos o, de manera más integral, la identificación y cuantificación de los resultados adversos asociados con la exposición a agentes físicos, sustancias químicas y otras condiciones. Como tal, la toxicología se basa en la mayoría de las ciencias biológicas básicas, las disciplinas médicas, la epidemiología y algunas áreas de la química y la física para obtener información, diseños y métodos de investigación. La toxicología abarca desde investigaciones de investigación básica sobre el mecanismo de acción de los agentes tóxicos hasta el desarrollo e interpretación de pruebas estándar que caracterizan las propiedades tóxicas de los agentes. La toxicología proporciona información importante tanto para la medicina como para la epidemiología al comprender la etiología y proporcionar información sobre la plausibilidad de las asociaciones observadas entre las exposiciones, incluidas las ocupaciones, y la enfermedad. La toxicología se puede dividir en disciplinas estándar, como toxicología clínica, forense, de investigación y reglamentaria; la toxicología se puede considerar por sistema o proceso de órganos diana, como la inmunotoxicología o la toxicología genética; la toxicología se puede presentar en términos funcionales, como investigación, pruebas y evaluación de riesgos.

Es un desafío proponer una presentación comprensiva de la toxicología en este Enciclopedia. Este capítulo no presenta un compendio de información sobre toxicología o efectos adversos de agentes específicos. Esta última información se obtiene mejor de bases de datos que se actualizan continuamente, como se describe en la última sección de este capítulo. Además, el capítulo no intenta establecer la toxicología dentro de subdisciplinas específicas, como la toxicología forense. La premisa del capítulo es que la información proporcionada es relevante para todo tipo de actividades toxicológicas y para el uso de la toxicología en diversas especialidades y campos médicos. En este capítulo, los temas se basan principalmente en una orientación práctica y la integración con la intención y el propósito de la Enciclopedia como un todo. Los temas también se seleccionan para facilitar la referencia cruzada dentro del Enciclopedia.

En la sociedad moderna, la toxicología se ha convertido en un elemento importante en la salud ambiental y ocupacional. Esto se debe a que muchas organizaciones, gubernamentales y no gubernamentales, utilizan información de toxicología para evaluar y regular los peligros en el lugar de trabajo y en el entorno no laboral. Como parte de las estrategias de prevención, la toxicología es invaluable, ya que es la fuente de información sobre peligros potenciales en ausencia de exposiciones humanas generalizadas. Los métodos toxicológicos también son ampliamente utilizados por la industria en el desarrollo de productos, para proporcionar información útil en el diseño de moléculas específicas o formulaciones de productos.

El capítulo comienza con cinco artículos sobre principios generales de toxicología, que son importantes para la consideración de la mayoría de los temas en el campo. Los primeros principios generales se relacionan con la comprensión de las relaciones entre la exposición externa y la dosis interna. En la terminología moderna, “exposición” se refiere a las concentraciones o cantidad de una sustancia presentada a individuos o poblaciones, cantidades que se encuentran en volúmenes específicos de aire o agua, o en masas de suelo. “Dosis” se refiere a la concentración o cantidad de una sustancia dentro de una persona u organismo expuesto. En salud ocupacional, los estándares y las pautas a menudo se establecen en términos de exposición o límites permisibles de concentraciones en situaciones específicas, como en el aire en el lugar de trabajo. Estos límites de exposición se basan en suposiciones o información sobre las relaciones entre exposición y dosis; sin embargo, a menudo no se dispone de información sobre la dosis interna. Por lo tanto, en muchos estudios de salud ocupacional, las asociaciones solo pueden establecerse entre exposición y respuesta o efecto. En algunos casos, los estándares se han establecido en función de la dosis (p. ej., niveles permisibles de plomo en la sangre o mercurio en la orina). Si bien estas medidas se correlacionan más directamente con la toxicidad, aún es necesario retrocalcular los niveles de exposición asociados con estos niveles para controlar los riesgos.

El siguiente artículo se refiere a los factores y eventos que determinan las relaciones entre exposición, dosis y respuesta. Los primeros factores se relacionan con la captación, la absorción y la distribución: los procesos que determinan el transporte real de sustancias al cuerpo desde el entorno externo a través de las puertas de entrada, como la piel, los pulmones y el intestino. Estos procesos se encuentran en la interfaz entre los humanos y sus entornos. Los segundos factores, del metabolismo, se relacionan con la comprensión de cómo el cuerpo maneja las sustancias absorbidas. Algunas sustancias son transformadas por procesos celulares de metabolismo, que pueden aumentar o disminuir su actividad biológica.

Los conceptos de órgano diana y efecto crítico se han desarrollado para ayudar en la interpretación de los datos toxicológicos. Según la dosis, la duración y la vía de exposición, así como los factores del huésped, como la edad, muchos agentes tóxicos pueden inducir una serie de efectos en los órganos y organismos. Un papel importante de la toxicología es identificar el efecto importante o conjuntos de efectos para prevenir enfermedades irreversibles o debilitantes. Una parte importante de esta tarea es la identificación del órgano primero o más afectado por un agente tóxico; este órgano se define como el “órgano diana”. Dentro del órgano diana, es importante identificar el evento o eventos importantes que indican intoxicación o daño, para asegurarse de que el órgano ha sido afectado más allá del rango de variación normal. Esto se conoce como el “efecto crítico”; puede representar el primer evento en una progresión de etapas fisiopatológicas (como la excreción de proteínas de bajo peso molecular como un efecto crítico en la nefrotoxicidad), o puede representar el primer y potencialmente irreversible efecto en el proceso de una enfermedad (como la formación de de un aducto de ADN en la carcinogénesis). Estos conceptos son importantes en salud ocupacional porque definen los tipos de toxicidad y enfermedad clínica asociados con exposiciones específicas y, en la mayoría de los casos, la reducción de la exposición tiene como objetivo la prevención de efectos críticos en los órganos objetivo, en lugar de todos los efectos en todos o cualquier otro. Organo.

Los siguientes dos artículos se refieren a factores importantes del huésped que afectan muchos tipos de respuestas a muchos tipos de agentes tóxicos. Estos son: determinantes genéticos o factores de susceptibilidad/resistencia heredados; y la edad, el sexo y otros factores como la dieta o la coexistencia de enfermedades infecciosas. Estos factores también pueden afectar la exposición y la dosis modificando la captación, la absorción, la distribución y el metabolismo. Debido a que las poblaciones de trabajadores en todo el mundo varían con respecto a muchos de estos factores, es fundamental que los especialistas en salud ocupacional y los encargados de formular políticas comprendan la forma en que estos factores pueden contribuir a las variaciones en la respuesta entre las poblaciones y los individuos dentro de las poblaciones. En sociedades con poblaciones heterogéneas, estas consideraciones son particularmente importantes. La variabilidad de las poblaciones humanas debe tenerse en cuenta al evaluar los riesgos de las exposiciones ocupacionales y al llegar a conclusiones racionales del estudio de organismos no humanos en investigaciones o pruebas toxicológicas.

Luego, la sección proporciona dos resúmenes generales sobre toxicología a nivel mecanicista. Mecanicistamente, los toxicólogos modernos consideran que todos los efectos tóxicos manifiestan sus primeras acciones a nivel celular; por lo tanto, las respuestas celulares representan los primeros indicios de los encuentros del cuerpo con un agente tóxico. Además, se supone que estas respuestas representan un espectro de eventos, desde lesiones hasta la muerte. La lesión celular se refiere a procesos específicos utilizados por las células, la unidad más pequeña de organización biológica dentro de los órganos, para responder al desafío. Estas respuestas implican cambios en la función de los procesos dentro de la célula, incluida la membrana y su capacidad para absorber, liberar o excluir sustancias; la síntesis dirigida de proteínas a partir de aminoácidos; y la renovación de los componentes celulares. Estas respuestas pueden ser comunes a todas las células lesionadas o pueden ser específicas de ciertos tipos de células dentro de ciertos sistemas de órganos. La muerte celular es la destrucción de células dentro de un sistema de órganos, como consecuencia de una lesión celular irreversible o no compensada. Los agentes tóxicos pueden causar la muerte celular de forma aguda debido a ciertas acciones, como el envenenamiento de la transferencia de oxígeno, o la muerte celular puede ser consecuencia de una intoxicación crónica. La muerte celular puede ser seguida por reemplazo en algunos, pero no en todos, los sistemas de órganos, pero en algunas condiciones, la proliferación celular inducida por la muerte celular puede considerarse una respuesta tóxica. Incluso en ausencia de muerte celular, la lesión celular repetida puede inducir estrés dentro de los órganos que compromete su función y afecta a su progenie.

Luego, el capítulo se divide en temas más específicos, que se agrupan en las siguientes categorías: mecanismo, métodos de prueba, regulación y evaluación de riesgos. Los artículos del mecanismo se centran principalmente en los sistemas de destino en lugar de los órganos. Esto refleja la práctica de la toxicología y la medicina modernas, que estudia los sistemas de órganos en lugar de órganos aislados. Así, por ejemplo, la discusión de la toxicología genética no se centra en los efectos tóxicos de los agentes dentro de un órgano específico, sino más bien en el material genético como objetivo de la acción tóxica. Asimismo, el artículo sobre inmunotoxicología analiza los diversos órganos y células del sistema inmunitario como dianas de los agentes tóxicos. Los artículos sobre métodos están diseñados para ser altamente operativos; describen los métodos actuales en uso en muchos países para la identificación de peligros, es decir, el desarrollo de información relacionada con las propiedades biológicas de los agentes.

El capítulo continúa con cinco artículos sobre la aplicación de la toxicología en la regulación y formulación de políticas, desde la identificación de peligros hasta la evaluación de riesgos. Se presenta la práctica actual en varios países, así como en IARC. Estos artículos deben permitir al lector comprender cómo la información derivada de las pruebas de toxicología se integra con las inferencias básicas y mecanicistas para obtener información cuantitativa utilizada para establecer los niveles de exposición y otros enfoques para controlar los peligros en el lugar de trabajo y el medio ambiente en general.

Un resumen de las bases de datos de toxicología disponibles, a las que los lectores de esta enciclopedia pueden consultar para obtener información detallada sobre agentes tóxicos específicos y exposiciones, se puede encontrar en el Volumen III (consulte “Bases de datos de toxicología” en el capítulo Manipulación segura de productos químicos, que proporciona información sobre muchas de estas bases de datos, sus fuentes de información, métodos de evaluación e interpretación, y medios de acceso). Estas bases de datos, junto con las Enciclopedia, proporcionar al especialista en salud ocupacional, al trabajador y al empleador la capacidad de obtener y utilizar información actualizada sobre toxicología y evaluación de agentes tóxicos por parte de organismos nacionales e internacionales.

Este capítulo se centra en aquellos aspectos de la toxicología relevantes para la seguridad y la salud en el trabajo. Por esa razón, la toxicología clínica y la toxicología forense no se abordan específicamente como subdisciplinas del campo. Muchos de los mismos principios y enfoques descritos aquí se utilizan en estas subdisciplinas, así como en la salud ambiental. También son aplicables a la evaluación de los impactos de los agentes tóxicos en las poblaciones no humanas, una de las principales preocupaciones de las políticas ambientales en muchos países. Se ha hecho un intento decidido de obtener las perspectivas y experiencias de expertos y profesionales de todos los sectores y de muchos países; sin embargo, el lector puede notar cierto sesgo hacia los científicos académicos en el mundo desarrollado. Aunque el editor y los colaboradores creen que los principios y la práctica de la toxicología son internacionales, los problemas del sesgo cultural y la estrechez de la experiencia bien pueden ser evidentes en este capítulo. El editor del capítulo espera que los lectores de este Enciclopedia ayudará a garantizar la perspectiva más amplia posible a medida que esta importante referencia continúa actualizándose y ampliándose.

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