Domingo, enero 16 2011 18: 35

Inmunotoxicología

Valora este artículo
(2 votos)

Las funciones del sistema inmunitario son proteger el cuerpo de agentes infecciosos invasores y proporcionar vigilancia inmunitaria contra las células tumorales que surgen. Tiene una primera línea de defensa que es inespecífica y que puede iniciar reacciones efectoras por sí mismo, y una rama específica adquirida, en la que los linfocitos y los anticuerpos llevan la especificidad de reconocimiento y posterior reactividad hacia el antígeno.

La inmunotoxicología ha sido definida como “la disciplina que se ocupa del estudio de los eventos que pueden conducir a efectos no deseados como resultado de la interacción de los xenobióticos con el sistema inmunológico. Estos eventos no deseados pueden resultar como consecuencia de (1) un efecto directo y/o indirecto del xenobiótico (y/o su producto de biotransformación) en el sistema inmunológico, o (2) una respuesta inmunológica del huésped al compuesto y/o su(s) metabolito(s), o antígenos del huésped modificados por el compuesto o sus metabolitos” (Berlin et al. 1987).

Cuando el sistema inmunitario actúa como un objetivo pasivo de las agresiones químicas, el resultado puede ser una disminución de la resistencia a la infección y ciertas formas de neoplasia, o una desregulación/estimulación inmunitaria que puede exacerbar la alergia o la autoinmunidad. En el caso de que el sistema inmunitario responda a la especificidad antigénica del xenobiótico o antígeno del huésped modificado por el compuesto, la toxicidad puede manifestarse como alergias o enfermedades autoinmunes.

Se han desarrollado modelos animales para investigar la supresión inmunitaria inducida por sustancias químicas y varios de estos métodos están validados (Burleson, Munson y Dean 1995; IPCS 1996). Para fines de prueba, se sigue un enfoque escalonado para hacer una selección adecuada de la abrumadora cantidad de ensayos disponibles. Generalmente, el objetivo del primer nivel es identificar posibles inmunotóxicos. Si se identifica una inmunotoxicidad potencial, se realiza un segundo nivel de análisis para confirmar y caracterizar aún más los cambios observados. Las investigaciones de tercer nivel incluyen estudios especiales sobre el mecanismo de acción del compuesto. Se han identificado varios xenobióticos como inmunotóxicos que causan inmunosupresión en tales estudios con animales de laboratorio.

La base de datos sobre alteraciones de la función inmunitaria en seres humanos por sustancias químicas ambientales es limitada (Descotes 1986; NRC Subcommittee on Immunotoxicology 1992). El uso de marcadores de inmunotoxicidad ha recibido poca atención en estudios clínicos y epidemiológicos para investigar el efecto de estos químicos en la salud humana. Dichos estudios no se han realizado con frecuencia, y su interpretación a menudo no permite sacar conclusiones inequívocas, debido, por ejemplo, a la naturaleza no controlada de la exposición. Por lo tanto, en la actualidad, la evaluación de la inmunotoxicidad en roedores, con su posterior extrapolación al hombre, constituye la base de las decisiones sobre peligros y riesgos.

Las reacciones de hipersensibilidad, en particular el asma alérgica y la dermatitis de contacto, son importantes problemas de salud ocupacional en los países industrializados (Vos, Younes y Smith 1995). El fenómeno de la sensibilización por contacto se investigó primero en el conejillo de indias (Andersen y Maibach 1985). Hasta hace poco, esta ha sido la especie de elección para las pruebas predictivas. Se encuentran disponibles muchos métodos de prueba con cobayas, siendo los más empleados la prueba de maximización con cobayas y la prueba del parche ocluido de Buehler. Las pruebas con conejillos de Indias y los enfoques más nuevos desarrollados en ratones, como las pruebas de hinchazón de oídos y el ensayo de ganglios linfáticos locales, brindan al toxicólogo las herramientas para evaluar el riesgo de sensibilización de la piel. La situación con respecto a la sensibilización de las vías respiratorias es muy diferente. Todavía no existen métodos bien validados o ampliamente aceptados disponibles para la identificación de alérgenos respiratorios químicos, aunque se han logrado avances en el desarrollo de modelos animales para la investigación de la alergia respiratoria química en cobayas y ratones.

Los datos humanos muestran que los agentes químicos, en particular las drogas, pueden causar enfermedades autoinmunes (Kammüller, Bloksma y Seinen 1989). Hay una serie de modelos animales experimentales de enfermedades autoinmunes humanas. Estos comprenden tanto patología espontánea (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico en ratones negros de Nueva Zelanda) como fenómenos autoinmunes inducidos por inmunización experimental con un autoantígeno de reacción cruzada (por ejemplo, artritis inducida por adyuvante H37Ra en ratas de la cepa Lewis). Estos modelos se aplican en la evaluación preclínica de fármacos inmunosupresores. Muy pocos estudios han abordado el potencial de estos modelos para evaluar si un xenobiótico exacerba la autoinmunidad inducida o congénita. Prácticamente faltan modelos animales que sean adecuados para investigar la capacidad de los productos químicos para inducir enfermedades autoinmunes. Un modelo que se utiliza de forma limitada es el ensayo del nódulo linfático poplíteo en ratones. Al igual que la situación en humanos, los factores genéticos juegan un papel crucial en el desarrollo de enfermedades autoinmunes (EA) en animales de laboratorio, lo que limitará el valor predictivo de dichas pruebas.

El sistema inmune

La función principal del sistema inmunológico es la defensa contra bacterias, virus, parásitos, hongos y células neoplásicas. Esto se logra mediante las acciones de varios tipos de células y sus mediadores solubles en un concierto finamente afinado. La defensa del huésped se puede dividir aproximadamente en resistencia no específica o innata e inmunidad específica o adquirida mediada por linfocitos (Roitt, Brostoff y Male 1989).

Los componentes del sistema inmunológico están presentes en todo el cuerpo (Jones et al. 1990). El compartimento de los linfocitos se encuentra dentro de los órganos linfoides (figura 1). La médula ósea y el timo se clasifican como órganos linfoides primarios o centrales; los órganos linfoides secundarios o periféricos incluyen ganglios linfáticos, bazo y tejido linfoide a lo largo de superficies secretoras tales como los tractos gastrointestinal y respiratorio, el llamado tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). Aproximadamente la mitad de los linfocitos del cuerpo se encuentran en cualquier momento en MALT. Además, la piel es un órgano importante para la inducción de respuestas inmunitarias a los antígenos presentes en la piel. Importantes en este proceso son las células epidérmicas de Langerhans que tienen una función presentadora de antígenos.

Figura 1. Órganos y tejidos linfoides primarios y secundarios

TOX110F1

Las células fagocíticas del linaje monocito/macrófago, denominado sistema fagocítico mononuclear (MPS), se encuentran en los órganos linfoides y también en sitios extraganglionares; los fagocitos extraganglionares incluyen células de Kupffer en el hígado, macrófagos alveolares en el pulmón, macrófagos mesangiales en el riñón y células gliales en el cerebro. Los leucocitos polimorfonucleares (PMN) están presentes principalmente en la sangre y la médula ósea, pero se acumulan en los sitios de inflamación.

 

 

 

 

 

 

 

Defensa no específica

Una primera línea de defensa a los microorganismos es ejecutada por una barrera física y química, como en la piel, el tracto respiratorio y el tracto alimentario. Esta barrera se ve favorecida por mecanismos de protección no específicos que incluyen células fagocíticas, como macrófagos y leucocitos polimorfonucleares, que pueden matar patógenos, y células asesinas naturales, que pueden lisar células tumorales y células infectadas por virus. El sistema del complemento y ciertos inhibidores microbianos (p. ej., lisozima) también participan en la respuesta no específica.

inmunidad específica

Después del contacto inicial del huésped con el patógeno, se inducen respuestas inmunitarias específicas. El sello distintivo de esta segunda línea de defensa es el reconocimiento específico de los determinantes, los llamados antígenos o epítopos, de los patógenos por parte de los receptores en la superficie celular de los linfocitos B y T. Después de la interacción con el antígeno específico, la célula portadora del receptor es estimulada para que prolifere y se diferencie, produciendo un clon de células de progenie que son específicas para el antígeno desencadenante. Las respuestas inmunitarias específicas ayudan a la defensa no específica presentada a los patógenos estimulando la eficacia de las respuestas no específicas. Una característica fundamental de la inmunidad específica es que se desarrolla la memoria. El contacto secundario con el mismo antígeno provoca una respuesta más rápida y vigorosa pero bien regulada.

El genoma no tiene la capacidad de transportar los códigos de una serie de receptores de antígenos suficientes para reconocer el número de antígenos que se pueden encontrar. El repertorio de especificidad se desarrolla mediante un proceso de reordenamientos genéticos. Este es un proceso aleatorio, durante el cual se producen diversas especificidades. Esto incluye especificidades para componentes propios, que son indeseables. Un proceso de selección que tiene lugar en el timo (células T) o en la médula ósea (células B) opera para eliminar estas especificidades indeseables.

La función efectora inmunitaria normal y la regulación homeostática de la respuesta inmunitaria dependen de una variedad de productos solubles, conocidos colectivamente como citoquinas, que son sintetizados y secretados por los linfocitos y por otros tipos de células. Las citocinas tienen efectos pleiotrópicos sobre las respuestas inmunitarias e inflamatorias. Se requiere la cooperación entre diferentes poblaciones celulares para la respuesta inmunitaria: la regulación de las respuestas de anticuerpos, la acumulación de células y moléculas inmunitarias en los sitios inflamatorios, el inicio de las respuestas de fase aguda, el control de la función citotóxica de los macrófagos y muchos otros procesos fundamentales para la resistencia del huésped. . Estos están influenciados por, y en muchos casos dependen de, las citocinas que actúan individualmente o en concierto.

Se reconocen dos ramas de la inmunidad específica: la inmunidad humoral y la inmunidad mediada por células o celular:

Inmunidad humoral. En el brazo humoral, los linfocitos B se estimulan tras el reconocimiento del antígeno por parte de los receptores de la superficie celular. Los receptores de antígenos en los linfocitos B son inmunoglobulinas (Ig). Las células B maduras (células plasmáticas) comienzan la producción de inmunoglobulinas específicas de antígeno que actúan como anticuerpos en el suero o a lo largo de las superficies mucosas. Hay cinco clases principales de inmunoglobulinas: (1) IgM, Ig pentamérica con capacidad aglutinante óptima, que se produce primero después de la estimulación antigénica; (2) IgG, la principal Ig en circulación, que puede atravesar la placenta; (3) IgA, Ig secretora para la protección de superficies mucosas; (4) IgE, fijación de Ig a mastocitos o granulocitos basófilos involucrados en reacciones de hipersensibilidad inmediata y (5) IgD, cuya función principal es como receptor de linfocitos B.

Inmunidad mediada por células. El brazo celular del sistema inmunitario específico está mediado por linfocitos T. Estas células también tienen receptores de antígenos en sus membranas. Reconocen antígenos si son presentados por células presentadoras de antígenos en el contexto de antígenos de histocompatibilidad. Por lo tanto, estas células tienen una restricción además de la especificidad del antígeno. Las células T funcionan como células auxiliares para varias respuestas inmunitarias (incluida la humoral), median el reclutamiento de células inflamatorias y pueden, como células T citotóxicas, matar células diana después del reconocimiento específico del antígeno.

Mecanismos de inmunotoxicidad

La inmunosupresión

La resistencia eficaz del huésped depende de la integridad funcional del sistema inmunitario, que a su vez requiere que las células y moléculas componentes que orquestan las respuestas inmunitarias estén disponibles en cantidades suficientes y en forma operativa. Las inmunodeficiencias congénitas en humanos a menudo se caracterizan por defectos en ciertas líneas de células madre, lo que da como resultado una producción deficiente o nula de células inmunitarias. Por analogía con las inmunodeficiencias humanas congénitas y adquiridas, la inmunosupresión inducida por sustancias químicas puede resultar simplemente de un número reducido de células funcionales (IPCS 1996). La ausencia o el número reducido de linfocitos puede tener efectos más o menos profundos sobre el estado inmunitario. Algunos estados de inmunodeficiencia e inmunosupresión severa, como puede ocurrir en el trasplante o la terapia citostática, se han asociado en particular con una mayor incidencia de infecciones oportunistas y de ciertas enfermedades neoplásicas. Las infecciones pueden ser bacterianas, virales, fúngicas o protozoarias, y el tipo de infección predominante depende de la inmunodeficiencia asociada. Se puede esperar que la exposición a sustancias químicas ambientales inmunosupresoras produzca formas más sutiles de inmunosupresión, que pueden ser difíciles de detectar. Estos pueden conducir, por ejemplo, a una mayor incidencia de infecciones como la gripe o el resfriado común.

En vista de la complejidad del sistema inmune, con la gran variedad de células, mediadores y funciones que forman una red complicada e interactiva, los compuestos inmunotóxicos tienen numerosas oportunidades para ejercer un efecto. Aunque la naturaleza de las lesiones iniciales inducidas por muchos productos químicos inmunotóxicos aún no se ha dilucidado, cada vez hay más información disponible, en su mayoría derivada de estudios en animales de laboratorio, con respecto a los cambios inmunobiológicos que resultan en la depresión de la función inmunológica (Dean et al. 1994) . Los efectos tóxicos pueden ocurrir en las siguientes funciones críticas (y se dan algunos ejemplos de compuestos inmunotóxicos que afectan estas funciones):

  •  desarrollo y expansión de diferentes poblaciones de células madre (el benceno ejerce efectos inmunotóxicos a nivel de células madre, causando linfocitopenia)
  •  proliferación de diversas células linfoides y mieloides, así como tejidos de soporte en los que estas células maduran y funcionan (los compuestos organoestánnicos inmunotóxicos suprimen la actividad proliferativa de los linfocitos en la corteza tímica a través de la citotoxicidad directa; la acción timotóxica del 2,3,7,8-tetracloro -dibenzo-p-dioxina (TCDD) y compuestos relacionados probablemente se deba a una función alterada de las células epiteliales del timo, más que a una toxicidad directa para los timocitos)
  •  captación, procesamiento y presentación de antígenos por macrófagos y otras células presentadoras de antígenos (uno de los objetivos del 7,12-dimetilbenz(a)antraceno (DMBA) y del plomo es la presentación de antígenos por macrófagos; un objetivo de la radiación ultravioleta es el antígeno- presentación de células de Langerhans)
  •  función reguladora de las células T auxiliares y T supresoras (la función de las células T auxiliares se ve afectada por los organoestaños, el aldicarb, los bifenilos policlorados (PCB), TCDD y DMBA; la función de las células T supresoras se reduce con el tratamiento con dosis bajas de ciclofosfamida)
  •  producción de diversas citocinas o interleucinas (el benzo(a)pireno (BP) suprime la producción de interleucina-1; la radiación ultravioleta altera la producción de citocinas por parte de los queratinocitos)
  •  la síntesis de varias clases de inmunoglobulinas IgM e IgG se suprime después del tratamiento con PCB y óxido de tributilestaño (TBT), y aumenta después de la exposición al hexaclorobenceno (HCB).
  •  regulación y activación del complemento (afectado por TCDD)
  •  función de las células T citotóxicas (3-metilcolantreno (3-MC), DMBA y TCDD suprimen la actividad de las células T citotóxicas)
  •  función de las células asesinas naturales (NK) (la actividad de las NK pulmonares es suprimida por el ozono; la actividad de las NK esplénicas se ve afectada por el níquel)
  •  quimiotaxis de macrófagos y leucocitos polimorfonucleares y funciones citotóxicas (el ozono y el dióxido de nitrógeno alteran la actividad fagocítica de los macrófagos alveolares).

 

Alergia

Alergia puede definirse como los efectos adversos para la salud que resultan de la inducción y provocación de respuestas inmunitarias específicas. Cuando se producen reacciones de hipersensibilidad sin implicación del sistema inmunitario, el término pseudo-alergia se usa En el contexto de la inmunotoxicología, la alergia es el resultado de una respuesta inmunitaria específica a sustancias químicas y fármacos de interés. La capacidad de una sustancia química para sensibilizar a las personas generalmente está relacionada con su capacidad para unirse covalentemente a las proteínas del cuerpo. Las reacciones alérgicas pueden tomar una variedad de formas y estas difieren con respecto a los mecanismos inmunológicos subyacentes y la velocidad de la reacción. Se han reconocido cuatro tipos principales de reacciones alérgicas: Reacciones de hipersensibilidad de tipo I, que son provocadas por anticuerpos IgE y en las que los síntomas se manifiestan a los pocos minutos de la exposición del individuo sensibilizado. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II resultan del daño o la destrucción de las células huésped por parte de los anticuerpos. En este caso, los síntomas se hacen evidentes en cuestión de horas. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III, o de Arthus, también están mediadas por anticuerpos, pero contra antígenos solubles, y son el resultado de la acción local o sistémica de complejos inmunitarios. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV, o de tipo retardado, son provocadas por los linfocitos T y normalmente los síntomas se desarrollan de 24 a 48 horas después de la exposición del individuo sensibilizado.

Los dos tipos de alergia química de mayor relevancia para la salud laboral son la sensibilidad de contacto o alergia cutánea y la alergia de las vías respiratorias.

Hipersensibilidad de contacto. Una gran cantidad de productos químicos pueden causar sensibilización de la piel. Después de la exposición tópica de un individuo susceptible a un alérgeno químico, se induce una respuesta de linfocitos T en los ganglios linfáticos que drenan. En la piel, el alérgeno interactúa directa o indirectamente con las células epidérmicas de Langerhans, que transportan la sustancia química a los ganglios linfáticos y la presentan en forma inmunogénica a los linfocitos T sensibles. Los linfocitos T activados por alérgenos proliferan, lo que da como resultado una expansión clonal. El individuo ahora está sensibilizado y responderá a una segunda exposición dérmica al mismo químico con una respuesta inmunitaria más agresiva, lo que resultará en una dermatitis alérgica de contacto. La reacción inflamatoria cutánea que caracteriza a la dermatitis alérgica de contacto es secundaria al reconocimiento del alérgeno en la piel por parte de linfocitos T específicos. Estos linfocitos se activan, liberan citocinas y provocan la acumulación local de otros leucocitos mononucleares. Los síntomas se desarrollan entre 24 y 48 horas después de la exposición del individuo sensibilizado y, por lo tanto, la dermatitis alérgica de contacto representa una forma de hipersensibilidad de tipo retardado. Las causas comunes de la dermatitis alérgica de contacto incluyen productos químicos orgánicos (como el 2,4-dinitroclorobenceno), metales (como el níquel y el cromo) y productos vegetales (como el urushiol de la hiedra venenosa).

Hipersensibilidad respiratoria. La hipersensibilidad respiratoria generalmente se considera una reacción de hipersensibilidad de tipo I. Sin embargo, las reacciones de fase tardía y los síntomas más crónicos asociados con el asma pueden involucrar procesos inmunitarios mediados por células (Tipo IV). Los síntomas agudos asociados con la alergia respiratoria se ven afectados por el anticuerpo IgE, cuya producción se provoca después de la exposición del individuo susceptible al alérgeno químico inductor. El anticuerpo IgE se distribuye sistémicamente y se une, a través de receptores de membrana, a los mastocitos que se encuentran en los tejidos vascularizados, incluido el tracto respiratorio. Después de la inhalación de la misma sustancia química, se provocará una reacción de hipersensibilidad respiratoria. El alérgeno se asocia con la proteína y se une y entrecruza el anticuerpo IgE unido a los mastocitos. Esto a su vez provoca la desgranulación de los mastocitos y la liberación de mediadores inflamatorios como la histamina y los leucotrienos. Estos mediadores provocan broncoconstricción y vasodilatación, lo que da lugar a síntomas de alergia respiratoria; asma y/o rinitis. Los productos químicos que se sabe que causan hipersensibilidad respiratoria en el hombre incluyen anhídridos de ácido (como el anhídrido trimelítico), algunos diisocianatos (como el diisocianato de tolueno), sales de platino y algunos colorantes reactivos. Además, se sabe que la exposición crónica al berilio causa enfermedad pulmonar por hipersensibilidad.

Autoimmunity

Autoimmunity se puede definir como la estimulación de respuestas inmunitarias específicas dirigidas contra antígenos "propios" endógenos. La autoinmunidad inducida puede resultar de alteraciones en el equilibrio de los linfocitos T reguladores o de la asociación de un xenobiótico con componentes tisulares normales para volverlos inmunogénicos (“autoalterado”). Los fármacos y productos químicos que se sabe que inducen o exacerban incidentalmente efectos como los de la enfermedad autoinmune (EA) en individuos susceptibles son compuestos de bajo peso molecular (peso molecular de 100 a 500) que generalmente se consideran no inmunogénicos. El mecanismo de la DA por exposición química es mayormente desconocido. La enfermedad se puede producir directamente por medio de anticuerpos circulantes, indirectamente a través de la formación de complejos inmunitarios o como consecuencia de la inmunidad mediada por células, pero es probable que se produzca a través de una combinación de mecanismos. La patogenia es más conocida en los trastornos hemolíticos inmunitarios inducidos por fármacos:

  •  El fármaco puede adherirse a la membrana de los glóbulos rojos e interactuar con un anticuerpo específico del fármaco.
  •  El fármaco puede alterar la membrana de los glóbulos rojos para que el sistema inmunitario considere a la célula como extraña.
  •  El fármaco y su anticuerpo específico forman complejos inmunitarios que se adhieren a la membrana de los glóbulos rojos para producir lesiones.
  •  La sensibilización de glóbulos rojos ocurre debido a la producción de autoanticuerpos de glóbulos rojos.

 

Se ha descubierto que una variedad de productos químicos y fármacos, en particular los últimos, inducen respuestas similares a las autoinmunes (Kamüller, Bloksma y Seinen 1989). La exposición ocupacional a productos químicos puede conducir incidentalmente a síndromes similares a los de la EA. La exposición a cloruro de vinilo monomérico, tricloroetileno, percloroetileno, resinas epoxi y polvo de sílice puede inducir síndromes similares a la esclerodermia. Se ha descrito un síndrome similar al lupus eritematoso sistémico (LES) después de la exposición a la hidracina. La exposición al diisocianato de tolueno se ha asociado con la inducción de púrpura trombocitopénica. Los metales pesados, como el mercurio, se han implicado en algunos casos de glomerulonefritis por complejos inmunitarios.

Evaluación de riesgos humanos

La evaluación del estado inmunitario humano se realiza principalmente utilizando sangre periférica para el análisis de sustancias humorales como inmunoglobulinas y complemento, y de leucocitos sanguíneos para la composición de subconjuntos y la funcionalidad de subpoblaciones. Estos métodos suelen ser los mismos que se utilizan para investigar la inmunidad humoral y mediada por células, así como la resistencia inespecífica de pacientes con sospecha de enfermedad de inmunodeficiencia congénita. Para estudios epidemiológicos (p. ej., de poblaciones expuestas ocupacionalmente), los parámetros deben seleccionarse sobre la base de su valor predictivo en poblaciones humanas, modelos animales validados y la biología subyacente de los marcadores (consulte la tabla 1). La estrategia de detección de efectos inmunotóxicos después de la exposición (accidental) a contaminantes ambientales u otras sustancias tóxicas depende en gran medida de las circunstancias, como el tipo de inmunodeficiencia esperable, el tiempo entre la exposición y la evaluación del estado inmunitario, el grado de exposición y el número de personas expuestas. El proceso de evaluación del riesgo inmunotóxico de un xenobiótico particular en humanos es extremadamente difícil y, a menudo, imposible, debido en gran parte a la presencia de varios factores de confusión de origen endógeno o exógeno que influyen en la respuesta de los individuos al daño tóxico. Esto es particularmente cierto para los estudios que investigan el papel de la exposición química en las enfermedades autoinmunes, donde los factores genéticos juegan un papel crucial.

Tabla 1. Clasificación de las pruebas para marcadores inmunes

Categoría de prueba Características Ensayos específicos
Básico-general
Debe incluirse con los paneles generales		 Indicadores de salud general y estado del sistema de órganos Nitrógeno ureico en sangre, glucosa en sangre, etc.
Básico-inmune
Debe incluirse con los paneles generales		 Indicadores generales del estado inmunitario
Costo relativamente bajo
Los métodos de ensayo están estandarizados entre los laboratorios.
Los resultados fuera de los rangos de referencia son clínicamente interpretables		 Conteos sanguíneos completos
Niveles séricos de IgG, IgA, IgM
Fenotipos de marcadores de superficie para los principales subconjuntos de linfocitos
Enfocado/reflejo
Debe incluirse cuando lo indiquen los hallazgos clínicos, las exposiciones sospechosas o los resultados de pruebas anteriores.		 Indicadores de funciones/eventos inmunitarios específicos
El costo varía
Los métodos de ensayo están estandarizados entre los laboratorios.
Los resultados fuera de los rangos de referencia son clínicamente interpretables		 Genotipo de histocompatibilidad
Anticuerpos contra agentes infecciosos
IgE sérica total
IgE específica de alérgeno
Autoanticuerpos
Pruebas cutáneas de hipersensibilidad
Explosión oxidativa de granulocitos
Histopatología (biopsia de tejido)
Investigación
Debe incluirse solo con poblaciones de control y un diseño de estudio cuidadoso		 Indicadores de funciones/eventos inmunitarios generales o específicos
El costo varía; a menudo caro
Los métodos de ensayo generalmente no están estandarizados entre los laboratorios.
Los resultados fuera de los rangos de referencia a menudo no son clínicamente interpretables		 Ensayos de estimulación in vitro
Marcadores de superficie de activación celular
Concentraciones séricas de citoquinas
Ensayos de clonalidad (anticuerpo, celular, genético)
Pruebas de citotoxicidad

 

Dado que rara vez se dispone de datos humanos adecuados, la evaluación del riesgo de inmunosupresión inducida por productos químicos en humanos se basa en la mayoría de los casos en estudios con animales. La identificación de xenobióticos inmunotóxicos potenciales se lleva a cabo principalmente en estudios controlados en roedores. Los estudios de exposición in vivo presentan, en este sentido, el enfoque óptimo para estimar el potencial inmunotóxico de un compuesto. Esto se debe a la naturaleza multifactorial y compleja del sistema inmunitario y de las respuestas inmunitarias. Los estudios in vitro tienen un valor creciente en la aclaración de los mecanismos de inmunotoxicidad. Además, al investigar los efectos del compuesto utilizando células de origen animal y humano, se pueden generar datos para la comparación de especies, que se pueden utilizar en el enfoque de “paralelogramo” para mejorar el proceso de evaluación de riesgos. Si hay datos disponibles para los tres pilares del paralelogramo (animal in vivo y animal y humano in vitro), puede ser más fácil predecir el resultado en el pilar restante, es decir, el riesgo en humanos.

Cuando la evaluación del riesgo de inmunosupresión inducida por productos químicos tiene que basarse únicamente en datos de estudios en animales, se puede seguir un enfoque en la extrapolación al hombre mediante la aplicación de factores de incertidumbre al nivel sin efecto adverso observado (NOAEL). Este nivel puede basarse en parámetros determinados en modelos relevantes, como ensayos de resistencia del huésped y evaluación in vivo de reacciones de hipersensibilidad y producción de anticuerpos. Idealmente, la relevancia de este enfoque para la evaluación de riesgos requiere confirmación mediante estudios en humanos. Dichos estudios deben combinar la identificación y medición del tóxico, los datos epidemiológicos y las evaluaciones del estado inmunitario.

Para predecir la hipersensibilidad por contacto, se dispone de modelos de conejillos de indias que se han utilizado en la evaluación de riesgos desde la década de 1970. Aunque sensibles y reproducibles, estas pruebas tienen limitaciones ya que dependen de la evaluación subjetiva; esto se puede superar con métodos más nuevos y cuantitativos desarrollados en el ratón. Con respecto a la hipersensibilidad inducida por sustancias químicas inducida por la inhalación o ingestión de alérgenos, las pruebas deben desarrollarse y evaluarse en términos de su valor predictivo en el hombre. Cuando se trata de establecer niveles seguros de exposición ocupacional de alérgenos potenciales, se debe tener en cuenta la naturaleza bifásica de la alergia: la fase de sensibilización y la fase de provocación. La concentración requerida para provocar una reacción alérgica en un individuo previamente sensibilizado es considerablemente más baja que la concentración necesaria para inducir la sensibilización en el individuo inmunológicamente inexperto pero susceptible.

Dado que prácticamente no existen modelos animales para predecir la autoinmunidad inducida por sustancias químicas, se debe hacer hincapié en el desarrollo de tales modelos. Para el desarrollo de dichos modelos, nuestro conocimiento de la autoinmunidad inducida por sustancias químicas en humanos debe avanzar, incluido el estudio de marcadores genéticos y del sistema inmunitario para identificar individuos susceptibles. Los seres humanos que están expuestos a fármacos que inducen la autoinmunidad ofrecen esa oportunidad.

 

Atrás

Leer 11454 veces Ultima modificacion el Viernes, noviembre 15 2019 17: 10
Publicado en Mecanismos de Toxicidad
Más en esta categoría: « Toxicología genética Toxicología de órganos diana »
Volver arriba

" EXENCIÓN DE RESPONSABILIDAD: La OIT no se responsabiliza por el contenido presentado en este portal web que se presente en un idioma que no sea el inglés, que es el idioma utilizado para la producción inicial y la revisión por pares del contenido original. Ciertas estadísticas no se han actualizado desde la producción de la 4ª edición de la Enciclopedia (1998)."

Contenido

Referencias de toxicología

Andersen, KE y HI Maibach. 1985. Pruebas predictivas de alergia de contacto en conejillos de indias. Cap. 14 en Problemas Actuales en Dermatología. Basilea: Karger.

Ashby, J y RW Tennant. 1991. Relaciones definitivas entre estructura química, carcinogenicidad y mutagenicidad para 301 sustancias químicas probadas por el NTP de EE. UU. Resolución mutacional 257: 229-306.

Barlow, S y F Sullivan. mil novecientos ochenta y dos. Peligros reproductivos de los productos químicos industriales. Londres: Prensa académica.

Barret, JC. 1993a. Mecanismos de acción de carcinógenos humanos conocidos. En Mecanismos de carcinogénesis en la identificación de riesgos, editado por H Vainio, PN Magee, DB McGregor y AJ McMichael. Lyon: Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC).

—. 1993b. Mecanismos de carcinogénesis en varios pasos y evaluación del riesgo carcinógeno. Medio Ambiente Salud Persp 100: 9-20.

Bernstein, ME. 1984. Agentes que afectan el sistema reproductivo masculino: Efectos de la estructura sobre la actividad. Drug Metab Rev 15: 941-996.

Beutler, E. 1992. La biología molecular de las variantes de G6PD y otros defectos de glóbulos rojos. Annu Rev Med 43: 47-59.

Bloom, AD. 1981. Directrices para estudios reproductivos en poblaciones humanas expuestas. White Plains, Nueva York: Fundación March of Dimes.

Borghoff, S, B Short y J Swenberg. 1990. Mecanismos bioquímicos y patobiología de la nefropatía a-2-globulina. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30: 349.

Burchell, B, DW Nebert, DR Nelson, KW Bock, T Iyanagi, PLM Jansen, D Lancet, GJ Mulder, JR Chowdhury, G Siest, TR Tephly y PI Mackenzie. 1991. La superfamilia de genes UPD-glucuronosiltransferasa: nomenclatura sugerida basada en la divergencia evolutiva. Biol de células de ADN 10: 487-494.

Burleson, G, A Munson y J Dean. 1995. Métodos modernos en inmunotoxicología. Nueva York: Wiley.

Capecchi, M. 1994. Reemplazo de genes dirigidos. Sci Am 270: 52-59.

Carney, EW. 1994. Una perspectiva integrada sobre la toxicidad del etilenglicol para el desarrollo. Rep Toxicol 8: 99-113.

Dean, JH, MI Lustre, AE Munson y yo Kimber. 1994. Inmunotoxicología e Inmunofarmacología. Nueva York: Raven Press.

Escotes, J. 1986. Inmunotoxicología de Fármacos y Químicos. Ámsterdam: Elsevier.

Devary, Y, C Rosette, JA DiDonato y M Karin. 1993. Activación de NFkB por luz ultravioleta no dependiente de una señal nuclear. Ciencia: 261: 1442-1445.

Dixon, RL. 1985. Toxicología reproductiva. Nueva York: Raven Press.

Duffus, JH. 1993. Glosario para químicos de términos usados ​​en toxicología. Química de aplicación pura 65: 2003-2122.

Elsenhans, B, K Schuemann y W Forth. 1991. Metales tóxicos: Interacciones con metales esenciales. En Nutrición, Toxicidad y Cáncer, editado por IR Rowland. Boca-Ratón: CRC Press.

Agencia de Protección Ambiental (EPA). 1992. Directrices para la evaluación de la exposición. registro federal 57: 22888-22938.

—. 1993. Principios de evaluación del riesgo de neurotoxicidad. registro federal 58: 41556-41598.

—. 1994. Directrices para la Evaluación de la Toxicidad Reproductiva. Washington, DC: EPA de EE. UU.: Oficina de Investigación y Desarrollo.

Fergusson, JE. 1990. Los elementos pesados. Cap. 15 en Química, Impacto Ambiental y Efectos sobre la Salud. Oxford: Pérgamo.

Gehring, PJ, PG Watanabe y GE Blau. 1976. Estudios farmacocinéticos en la evaluación del peligro toxicológico y ambiental de los productos químicos. Evaluación segura de nuevos conceptos 1 (Parte 1, Capítulo 8): 195-270.

Goldstein, JA y SMF de Morais. 1994. Bioquímica y biología molecular del ser humano. CYP2C subfamilia. Farmacogenética 4: 285-299.

González, FJ. 1992. Citocromos humanos P450: Problemas y perspectivas. Tendencias Pharmacol Sci 13: 346-352.

González, FJ, CL Crespi y HV Gelboin. 1991. Citocromo P450 humano expresado por ADNc: una nueva era en toxicología molecular y evaluación de riesgos humanos. Resolución mutacional 247: 113-127.

González, FJ y DW Nebert. 1990. Evolución de la superfamilia de genes P450: "guerra" animal-planta, impulso molecular y diferencias genéticas humanas en la oxidación de fármacos. Tendencias Genet 6: 182-186.

Subvención, DM. 1993. Genética molecular de las N-acetiltransferasas. Farmacogenética 3: 45-50.

Gray, LE, J Ostby, R Sigmon, J Ferrel, R Linder, R Cooper, J Goldman y J Laskey. 1988. El desarrollo de un protocolo para evaluar los efectos reproductivos de los tóxicos en la rata. Rep Toxicol 2: 281-287.

Guengerich, FP. 1989. Polimorfismo del citocromo P450 en humanos. Tendencias Pharmacol Sci 10: 107-109.

—. 1993. Enzimas del citocromo P450. Soy ciencia 81: 440-447.

Hansch, C y A Leo. 1979. Constantes de Sustituyentes para Análisis de Correlación en Química y Biología. Nueva York: Wiley.

Hansch, C y L Zhang. 1993. Relaciones cuantitativas estructura-actividad del citocromo P450. Drug Metab Rev 25: 1-48.

Hayes A.W. 1988. Principios y Métodos de Toxicología. 2ª ed. Nueva York: Raven Press.

Heindell, JJ y RE Chapin. 1993. Métodos en Toxicología: Toxicología Reproductiva Masculina y Femenina. vol. 1 y 2. San Diego, California: Academic Press.

Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC). 1992. Radiación solar y ultravioleta. Lyon: IARC.

—. 1993. Exposición ocupacional de peluqueros y barberos y uso personal de colorantes para el cabello: algunos tintes para el cabello, colorantes cosméticos, colorantes industriales y aminas aromáticas. Lyon: IARC.

—. 1994a. Preámbulo. Lyon: IARC.

—. 1994b. Algunos productos químicos industriales. Lyon: IARC.

Comisión Internacional de Protección Radiológica (ICRP). 1965. Principios de Vigilancia Ambiental Relacionados con el Manejo de Materiales Radiactivos. Informe del Comité IV de la Comisión Internacional de Protección Radiológica. Oxford: Pérgamo.

Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS). 1991. Principios y métodos para la evaluación de la nefrotoxicidad asociada con la exposición a sustancias químicas, EHC 119. Ginebra: OMS.

—. 1996. Principios y métodos para evaluar Inmunotoxicidad directa asociada con la exposición a sustancias químicas, EHC 180. Ginebra: OMS.

Johanson, G y PH Naslund. 1988. Programación de hoja de cálculo: un nuevo enfoque en el modelado basado en la fisiología de la toxicocinética de solventes. Letras de toxicol 41: 115-127.

Johnson, BL. 1978. Prevención de Enfermedades Neurotóxicas en Poblaciones Trabajadoras. Nueva York: Wiley.

Jones, JC, JM Ward, U Mohr y RD Hunt. 1990. Sistema Hemopoyético, Monografía ILSI, Berlín: Springer Verlag.

Kalow, W. 1962. Farmacogenética: Herencia y la Respuesta a las Drogas. Filadelfia: WB Saunders.

—. 1992. Farmacogenética del Metabolismo de Fármacos. Nueva York: Pérgamo.

Kammüller, ME, N Bloksma y W Seinen. 1989. Autoinmunidad y Toxicología. Desregulación inmune inducida por drogas y productos químicos. Ámsterdam: Elsevier Sciences.

Kawajiri, K, J Watanabe y SI Hayashi. 1994. Polimorfismo genético de P450 y cáncer humano. En Citocromo P450: Bioquímica, Biofísica y Biología Molecular, editado por MC Lechner. París: John Libbey Eurotext.

Kehrer, JP. 1993. Los radicales libres como mediadores de lesiones y enfermedades tisulares. Toxicol Rev Crítico 23: 21-48.

Kellerman, G, CR Shaw y M Luyten-Kellerman. 1973. Inducibilidad de aril hidrocarburo hidroxilasa y carcinoma broncogénico. Nueva Engl J Med 289: 934-937.

Khera, KS. 1991. Alteraciones químicamente inducidas, homeostasis materna e histología del concepto: su significado etiológico en anomalías fetales de rata. Teratología 44: 259-297.

Kimmel, CA, GL Kimmel y V Frankos. 1986. Taller del Grupo de enlace regulatorio interinstitucional sobre evaluación del riesgo de toxicidad para la reproducción. Medio Ambiente Salud Persp 66: 193-221.

Klaassen, CD, MO Amdur y J Doull (eds.). 1991. Toxicología de Casarett y Doull. Nueva York: Pergamon Press.

Kramer, HJ, EJHM Jansen, MJ Zeilmaker, HJ van Kranen y ED Kroese. 1995. Métodos cuantitativos en toxicología para la evaluación de la respuesta a la dosis humana. RIVM-informe nr. 659101004.

Kress, S, C Sutter, PT Strickland, H Mukhtar, J Schweizer y M Schwarz. 1992. Patrón mutacional específico de carcinógeno en el gen p53 en carcinomas de células escamosas de piel de ratón inducidos por radiación ultravioleta B. Res Cáncer 52: 6400-6403.

Krewski, D, D Gaylor, M Szyazkowicz. 1991. Un enfoque sin modelo para la extrapolación de dosis bajas. Env H Pers. 90: 270-285.

Lawton, MP, T Cresteil, AA Elfarra, E Hodgson, J Ozols, RM Philpot, AE Rettie, DE Williams, JR Cashman, CT Dolphin, RN Hines, T Kimura, IR Phillips, LL Poulsen, EA Shephare y DM Ziegler. 1994. Una nomenclatura para la familia de genes de monooxigenasa que contiene flavina de mamíferos basada en identidades de secuencias de aminoácidos. Biochis de arco biochem 308: 254-257.

Lewalter, J y U Korallus. 1985. Conjugados de proteína sanguínea y acetilación de aminas aromáticas. Nuevos hallazgos en el monitoreo biológico. Int Arch Occup Salud Ambiental 56: 179-196.

Majno, G y I Joris. 1995. Apoptosis, oncosis y necrosis: una descripción general de la muerte celular. Soy J Pathol 146: 3-15.

Mattison, DR y PJ Thomford. 1989. El mecanismo de acción de los tóxicos reproductivos. Toxicol Patol 17: 364-376.

Meyer, UA. 1994. Polimorfismos del citocromo P450 CYP2D6 como factor de riesgo en la carcinogénesis. En Citocromo P450: Bioquímica, Biofísica y Biología Molecular, editado por MC Lechner. París: John Libbey Eurotext.

Moller, H, H Vainio y E Heseltine. 1994. Estimación cuantitativa y predicción de riesgo en la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Cáncer Res 54:3625-3627.

Moolenaar, RJ. 1994. Supuestos predeterminados en la evaluación del riesgo de carcinógenos utilizados por las agencias reguladoras. Regul Toxicol Pharmacol 20: 135-141.

Moser, VC. 1990. Enfoques de detección de la neurotoxicidad: una batería de observación funcional. J Am Coll Toxicol 1: 85-93.

Consejo Nacional de Investigación (NRC). 1983. Evaluación de Riesgos en el Gobierno Federal: Gestión del Proceso. Washington, DC: Prensa de NAS.

—. 1989. Marcadores Biológicos en Toxicidad Reproductiva. Washington, DC: Prensa de NAS.

—. 1992. Marcadores biológicos en inmunotoxicología. Subcomité de Toxicología. Washington, DC: Prensa de NAS.

Nebert, DW. 1988. Genes que codifican enzimas que metabolizan fármacos: posible papel en las enfermedades humanas. En Variación fenotípica en poblaciones, editado por AD Woodhead, MA Bender y RC Leonard. Nueva York: Plenum Publishing.

—. 1994. Enzimas metabolizadoras de fármacos en la transcripción modulada por ligandos. Biochem Pharmacol 47: 25-37.

Nebert, DW y WW Weber. 1990. Farmacogenética. En Principios de Acción de los Medicamentos. La base de la farmacología, editado por WB Pratt y PW Taylor. Nueva York: Churchill-Livingstone.

Nebert, DW y DR Nelson. 1991. Nomenclatura del gen P450 basada en la evolución. En Métodos de Enzimología. Citocromo P450, editado por MR Waterman y EF Johnson. Orlando, Florida: Prensa académica.

Nebert, DW y RA McKinnon. 1994. Citocromo P450: Evolución y diversidad funcional. Prog Liv Dis 12: 63-97.

Nebert, DW, M Adesnik, MJ Coon, RW Estabrook, FJ Gonzalez, FP Guengerich, IC Gunsalus, EF Johnson, B Kemper, W Levin, IR Phillips, R Sato y MR Waterman. 1987. La superfamilia de genes P450: nomenclatura recomendada. Biol de células de ADN 6: 1-11.

Nebert, DW, DR Nelson, MJ Coon, RW Estabrook, R Feyereisen, Y Fujii-Kuriyama, FJ Gonzalez, FP Guengerich, IC Gunsalas, EF Johnson, JC Loper, R Sato, MR Waterman y DJ Waxman. 1991. La superfamilia P450: Actualización sobre nuevas secuencias, mapeo de genes y nomenclatura recomendada. Biol de células de ADN 10: 1-14.

Nebert, DW, DD Petersen y A Puga. 1991. Polimorfismo y cáncer del locus AH humano: Inducibilidad de CYP1A1 y otros genes por productos de combustión y dioxina. Farmacogenética 1: 68-78.

Nebert, DW, A Puga y V Vasiliou. 1993. Papel del receptor Ah y la batería de genes [Ah] inducibles por dioxina en la toxicidad, el cáncer y la transducción de señales. Ann NY Acad Sci 685: 624-640.

Nelson, DR, T Kamataki, DJ Waxman, FP Guengerich, RW Estabrook, R Feyereisen, FJ Gonzalez, MJ Coon, IC Gunsalus, O Gotoh, DW Nebert y K Okuda. 1993. La superfamilia P450: actualización de nuevas secuencias, mapeo de genes, números de acceso, primeros nombres triviales de enzimas y nomenclatura. Biol de células de ADN 12: 1-51.

Nicholson, DW, A All, NA Thornberry, JP Vaillancourt, CK Ding, M Gallant, Y Gareau, PR Griffin, M Labelle, YA Lazebnik, NA Munday, SM Raju, ME Smulson, TT Yamin, VL Yu y DK Miller. 1995. Identificación e inhibición de la proteasa ICE/CED-3 necesaria para la apoptosis de los mamíferos. Naturaleza 376: 37-43.

Nolan, RJ, WT Stott y PG Watanabe. 1995. Datos toxicológicos en evaluación de seguridad química. Cap. 2 en Higiene Industrial y Toxicología de Patty, editado por LJ Cralley, LV Cralley y JS Bus. Nueva York: John Wiley & Sons.

Nordberg, GF. 1976. Efecto y relaciones dosis-respuesta de metales tóxicos. Ámsterdam: Elsevier.

Oficina de Evaluación de Tecnología (OTA). 1985. Riesgos reproductivos en el lugar de trabajo. Documento No. OTA-BA-266. Washington, DC: Imprenta del Gobierno.

—. 1990. Neurotoxicidad: identificación y control de venenos del sistema nervioso. Documento No. OTA-BA-436. Washington, DC: Imprenta del Gobierno.

Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE). 1993. Proyecto conjunto US EPA/EC sobre la evaluación de las relaciones estructura-actividad (cuantitativas). París: OCDE.

Parque, CN y NC Hawkins. 1993. Revisión de tecnología; una descripción general de la evaluación del riesgo de cáncer. Métodos de toxicol 3: 63-86.

Pease, W, J Vandenberg y WK Hooper. 1991. Comparación de enfoques alternativos para establecer niveles regulatorios para tóxicos reproductivos: DBCP como estudio de caso. Medio Ambiente Salud Persp 91: 141-155.

pipi ƒ -Maji ƒ , D, S Telišman y S Kezi ƒ . 6.5. Estudio in vitro sobre la interacción del plomo y el alcohol y la inhibición de la deshidratasa del ácido delta-aminolevulínico eritrocitario en el hombre. Scand J Trabajo Medio Ambiente Salud 10: 235-238.

Reitz, RH, RJ Nolan y AM Schumann. 1987. Desarrollo de modelos farmacocinéticos de múltiples especies y múltiples vías para el cloruro de metileno y el 1,1,1-tricloroetano. En Farmacocinética y Evaluación de Riesgos, Agua Potable y Salud. Washington, DC: Prensa de la Academia Nacional.

Roitt, I, J Brostoff y D Male. 1989. Inmunología. Londres: Gower Medical Publishing.

Sato, A. 1991. El efecto de los factores ambientales en el comportamiento farmacocinético de los vapores de solventes orgánicos. Ann Ocupar Higiene 35: 525-541.

Silbergeld, EK. 1990. Desarrollo de métodos formales de evaluación de riesgos para neurotóxicos: una evaluación del estado del arte. En Avances en Toxicología Neuroconductual, editado por BL Johnson, WK Anger, A Durao y C Xintaras. Chelsea, Michigan: Lewis.

Spencer, PS y HH Schaumberg. 1980. Neurotoxicología Experimental y Clínica. Baltimore: Williams & Wilkins.

Sweeney, AM, MR Meyer, JH Aarons, JL Mills y RE LePorte. 1988. Evaluación de métodos para la identificación prospectiva de pérdidas fetales tempranas en estudios de epidemiología ambiental. Soy J Epidemiol 127: 843-850.

Taylor, BA, HJ Heiniger y H Meier. 1973. Análisis genético de la resistencia al daño testicular inducido por cadmio en ratones. Proc Soc Exp Biol Med 143: 629-633.

Telišman, S. 1995. Interacciones de metales y metaloides esenciales y/o tóxicos con respecto a las diferencias interindividuales en la susceptibilidad a varios tóxicos y enfermedades crónicas en el hombre. Arh plataforma rada toksikol 46: 459-476.

Telišman, S, A Pinent y D Prpi ƒ -Maji ƒ . 6.5. La interferencia del plomo en el metabolismo del zinc y la interacción entre el plomo y el zinc en humanos como posible explicación de la aparente susceptibilidad individual al plomo. En Metales Pesados ​​en el Medio Ambiente, editado por RJ Allan y JO Nriagu. Edimburgo: CEP Consultants.

Telišman, S, D Prpi ƒ -Maji ƒ y S Kezi ƒ . 6.5. Estudio in vivo sobre la interacción del plomo y el alcohol y la inhibición de la deshidratasa del ácido delta-aminolevulínico eritrocitario en el hombre. Scand J Trabajo Medio Ambiente Salud 10: 239-244.

Tilson, HA y PA Cabe. 1978. Estrategias para la evaluación de las consecuencias neuroconductuales de los factores ambientales. Medio Ambiente Salud Persp 26: 287-299.

Trump, BF y AU Arstila. 1971. Lesión celular y muerte celular. En Principios de patobiología, editado por MF LaVia y RB Hill Jr. Nueva York: Oxford Univ. Presionar.

Trump, BF e IK Berezesky. 1992. El papel del Ca2 citosólico + en daño celular, necrosis y apoptosis. Curr Opin Cell Biol 4: 227-232.

—. 1995. Lesión celular mediada por calcio y muerte celular. FASEB J 9: 219-228.

Trump, BF, IK Berezesky y A Osornio-Vargas. 1981. La muerte celular y el proceso de la enfermedad. El papel del calcio celular. En Muerte Celular en Biología y Patología, editado por ID Bowen y RA Lockshin. Londres: Chapman & Hall.

Vos, JG, M Younes y E Smith. 1995. Hipersensibilidades alérgicas inducidas por sustancias químicas: recomendaciones para la prevención publicadas en nombre de la Oficina Regional para Europa de la Organización Mundial de la Salud. Boca Ratón, FL: CRC Press.

Weber, WW. 1987. Los genes acetiladores y la respuesta a fármacos. Nueva York: Universidad de Oxford. Presionar.

Organización Mundial de la Salud (OMS). 1980. Límites recomendados basados ​​en la salud en la exposición ocupacional a metales pesados. Serie de Informes Técnicos, No. 647. Ginebra: OMS.

—. 1986. Principios y métodos para la evaluación de la neurotoxicidad asociada con la exposición a sustancias químicas. Criterios de Salud Ambiental, No.60. Ginebra: OMS.

—. 1987. Directrices de calidad del aire para Europa. European Series, No. 23. Copenhague: Publicaciones regionales de la OMS.

—. 1989. Glosario de términos sobre seguridad química para uso en publicaciones del IPCS. Ginebra: OMS.

—. 1993. La derivación de los valores guía para los límites de exposición basados ​​en la salud. Criterios de Salud Ambiental, borrador sin editar. Ginebra: OMS.

Wyllie, AH, JFR Kerr y AR Currie. 1980. Muerte celular: La importancia de la apoptosis. Int Rev Citol 68: 251-306.

@REFS LABEL = Otras lecturas relevantes

Alberto, RE. 1994. Evaluación del riesgo carcinógeno en la Agencia de Protección Ambiental de EE.UU. crítico Rev. Toxicol 24: 75-85.

Alberts, B, D Bray, J Lewis, M Raff, K Roberts y JD Watson. 1988. Biología molecular de la célula. Nueva York: Garland Publishing.

Ariens, EJ. 1964. Farmacología Molecular. Volúmen 1. Nueva York: Prensa Académica.

Ariens, EJ, E Mutschler y AM Simonis. 1978. Allgemeine Toxicologie [Toxicología general]. Stuttgart: Georg Thieme Verlag.

Ashby, J y RW Tennant. 1994. Predicción de carcinogenicidad en roedores para 44 químicos: Resultados. Mutagénesis 9: 7-15.

Ashford, NA, CJ Spadafor, DB Hattis y CC Caldart. 1990. Vigilancia del trabajador por exposición y enfermedad. Baltimore: Universidad Johns Hopkins. Presionar.

Balabuha, NS y GE Fradkin. 1958. Nakoplenie radioaktivnih elementov v organizme I ih vivedenie [Acumulación de elementos radiactivos en el organismo y su excreción]. Moscú: Medgiz.

Balls, M, J Bridges y J Southee. 1991. Animales y Alternativas en Toxicología Estado Actual y Perspectivas Futuras. Nottingham, Reino Unido: El Fondo para el Reemplazo de Animales en Experimentos Médicos.

Berlin, A, J Dean, MH Draper, EMB Smith y F Spreafico. 1987. Inmunotoxicología. Dordrecht: Martinus Nijhoff.

Boyhous, A. 1974. Respiración. Nueva York: Grune & Stratton.

Brandau, R y BH Lippold. mil novecientos ochenta y dos. Absorción dérmica y transdérmica. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft.

Brusick, DJ. 1994. Métodos para la Evaluación del Riesgo Genético. Boca Ratón: Lewis Publishers.

Burrell, R. 1993. Toxicidad inmunológica humana. Mol Aspectos Med 14: 1-81.

Castell, JV y MJ Gómez-Lechón. 1992. Alternativas in vitro a la farmacotoxicología animal. Madrid, España: Farmaindustria.

Chapman, G. 1967. Líquidos corporales y sus funciones. Londres: Edward Arnold.

Comité de Marcadores Biológicos del Consejo Nacional de Investigaciones. 1987. Marcadores biológicos en la investigación de salud ambiental. Medio Ambiente Salud Persp 74: 3-9.

Cralley, LJ, LV Cralley y JS Bus (eds.). 1978. Higiene Industrial y Toxicología de Patty. Nueva York: Witey.

Dayan, AD, RF Hertel, E Heseltine, G Kazantis, EM Smith y MT Van der Venne. 1990. Inmunotoxicidad de los Metales e Inmunotoxicología. Nueva York: Plenum Press.

Djuric, D. 1987. Aspectos moleculares y celulares de la exposición ocupacional a sustancias químicas tóxicas. En Parte 1 Toxicocinética. Ginebra: OMS.

Duffus, JH. 1980. Toxicología Ambiental. Londres: Edward Arnold.

ECOTOC. 1986. Relación Estructura-Actividad en Toxicología y Ecotoxicología, Monografía No. 8. Bruselas: ECOTOC.

Forth, W, D Henschler y W Rummel. 1983. Farmakologie und Toxikologie. Mannheim: Bibliographische Institut.

Frazier, JM. 1990. Criterios científicos para la Validación de Pruebas de Toxicidad in Vitro. Monografía ambiental de la OCDE, no. 36. París: OCDE.

—. 1992. Toxicidad in vitro: aplicaciones a la evaluación de la seguridad. Nueva York: Marcel Dekker.

Gad, Carolina del Sur. 1994. Toxicología in vitro. Nueva York: Raven Press.

Gadaskina, ID. 1970. Zhiroraya tkan I yadi [Tejidos grasos y sustancias tóxicas]. En Aktualnie Vaprosi promishlenoi toksikolgii [Problemas Actuales en Toxicología Ocupacional], editado por NV Lazarev. Leningrado: Ministerio de Salud RSFSR.

Gaylor, DW. 1983. El uso de factores de seguridad para controlar el riesgo. J Toxicol Salud Ambiental 11: 329-336.

Gibson, GG, R Hubbard y DV Parke. 1983. Inmunotoxicología. Londres: Prensa académica.

Goldberg, AM. 1983-1995. Alternativas en Toxicología. vol. 1-12. Nueva York: Mary Ann Liebert.

Grandjean, P. 1992. Susceptibilidad individual a la toxicidad. Letras de toxicol 64 / 65: 43-51.

Hanke, J y JK Piotrowski. 1984. Biochemyczne podstawy toksikologii [Bases bioquímicas de la toxicología]. Varsovia: PZWL.

Escotilla, T y P Bruto. 1954. Depósito Pulmonar y Retención de Aerosoles Inhalados. Nueva York: Academic Press.

Consejo de Salud de los Países Bajos: Comité de Evaluación de la Carcinogenicidad de Sustancias Químicas. 1994. Evaluación de riesgos de sustancias químicas cancerígenas en los Países Bajos. Regul Toxicol Pharmacol 19: 14-30.

Holland, WC, RL Klein y AH Briggs. 1967. Farmacología Molekulaere.

Huff, JE. 1993. Sustancias químicas y cáncer en humanos: Primera evidencia en animales de experimentación. Medio Ambiente Salud Persp 100: 201-210.

Klaassen, CD y DL Eaton. 1991. Principios de toxicología. Cap. 2 en Toxicología de Casarett y Doull, editado por CD Klaassen, MO Amdur y J Doull. Nueva York: Pergamon Press.

Kossover, EM. 1962. Bioquímica Molecular. Nueva York: McGraw-Hill.

Kundiev, YI. 1975.Vssavanie pesticidav cherez kozsu I profilaktika otravlenii [Absorción de plaguicidas a través de la piel y prevención de la intoxicación]. Kiev: Zdorovia.

Kustov, VV, LA Tiunov y JA Vasiljev. 1975. Komvinovanie deistvie promishlenih yadov [Efectos combinados de tóxicos industriales]. Moscú: Medicina.

Lauwerys, R. 1982. Toxicología industrial y intoxicaciones profesionales. París: Masson.

Li, AP y RH Heflich. 1991. Toxicología genética. Boca Ratón: CRC Press.

Loewey, AG y P Siekewitz. 1969. Estructura y funciones celulares. Nueva York: Holt, Reinhart y Winston.

Loomis, TA. 1976. Fundamentos de Toxicología. Filadelfia: Lea & Febiger.

Mendelsohn, ML y RJ Albertini. 1990. Mutación y Medio Ambiente, Partes AE. Nueva York: Wiley Liss.

Mettzler, DE. 1977. Bioquímica. Nueva York: Academic Press.

Miller, K, JL Turk y S. Nicklin. 1992. Principios y Práctica de la Inmunotoxicología. Oxford: Blackwells científico.

Ministerio de Industria y Comercio Internacional. 1981. Manual de Sustancias Químicas Existentes. Tokio: Chemical Daily Press.

—. 1987. Solicitud de Aprobación de Sustancias Químicas por Ley de Control de Sustancias Químicas. (En japonés y en inglés). Tokio: Kagaku Kogyo Nippo Press.

Montaña, W. 1956. La estructura y función de la piel. Nueva York: Academic Press.

Moolenaar, RJ. 1994. Evaluación del riesgo carcinógeno: comparación internacional. REgul Toxicol Pharmacol 20: 302-336.

Consejo nacional de investigación. 1989. Marcadores biológicos en toxicidad reproductiva. Washington, DC: Prensa de NAS.

Neuman, WG y M Neuman. 1958. La dinámica química de los minerales óseos. Chicago: La Universidad. de Prensa de Chicago.

Newcombe, DS, NR Rose y JC Bloom. 1992. Inmunotoxicología clínica. Nueva York: Raven Press.

Pacheco, H. 1973. La farmacologie moleculaire. París: Presse Universitaire.

Piotrowski, JK. 1971. La aplicación de la cinética metabólica y excretora a problemas de toxicología industrial.. Washington, DC: Departamento de Salud, Educación y Bienestar de EE. UU.

—. 1983. Interacciones bioquímicas de metales pesados: Metalotioneína. En Efectos sobre la salud de la exposición combinada a sustancias químicas. Copenhague: Oficina Regional de la OMS para Europa.

Actas de la Conferencia de Arnold O. Beckman/IFCC sobre biomarcadores de toxicología ambiental de exposición química. 1994. Clin Chem. 40(7B).

Russell, WMS y RL Burch. 1959. Los principios de la técnica experimental humanitaria. Londres: Methuen & Co. Reimpreso por la Federación de Universidades para el Bienestar Animal, 1993.

Rycroft, RJG, T Menné, PJ Frosch y C Benezra. 1992. Libro de texto de dermatitis de contacto. Berlín: Springer-Verlag.

Schubert, J. 1951. Estimación de radioelementos en individuos expuestos. nucleónica 8: 13-28.

Shelby, MD y E Zeiger. 1990. Actividad de carcinógenos humanos en las pruebas citogenéticas de Salmonella y médula ósea de roedores. Resolución mutacional 234: 257-261.

Stone, R. 1995. Un enfoque molecular del riesgo de cáncer. Ciencia: 268: 356-357.

Teisinger, J. 1984. Prueba de exposición en der Industrietoxikologie [Pruebas de Exposición en Toxicología Industrial]. Berlín: VEB Verlag Volk und Gesundheit.

Congreso de Estados Unidos. 1990. Monitoreo y detección genética en el lugar de trabajo, OTA-BA-455. Washington, DC: Imprenta del Gobierno de los Estados Unidos.

VEB. 1981. Kleine Enzyklopaedie: Leben [Vida]. Leipzig: VEB Bibliographische Institut.

Weil, E. 1975. Elementos de toxicología industrial [Elementos de Toxicología Industrial]. París: Masson et Cie.

Organización Mundial de la Salud (OMS). 1975. Métodos utilizados en la URSS para establecer niveles seguros de sustancias tóxicas. Ginebra: OMS.

1978. Principios y métodos para evaluar la toxicidad de los productos químicos, Parte 1. Criterios de Salud Ambiental, nº6. Ginebra: OMS.

—. 1981. Exposición Combinada a Productos Químicos, Documento Provisional n.º 11. Copenhague: Oficina Regional de la OMS para Europa.

—. 1986. Principios de estudios toxicocinéticos. Criterios de Salud Ambiental, núm. 57. Ginebra: OMS.

Yoftrey, JM y FC Courtice. 1956. Linfáticos, linfa y tejido linfoide. Cambridge: Universidad de Harvard. Presionar.

Zakutinsky, DI. 1959. Voprosi toksikologii radioaktivnih veshchestv [Problemas de toxicología de materiales radiactivos]. Moscú: Medguiz.

Zurlo, J, D Rudacille y AM Goldberg. 1993. Animales y Alternativas en las Pruebas: Historia, Ciencia y Ética. Nueva York: Mary Ann Liebert.