El análisis de las relaciones estructura-actividad (SAR) es la utilización de información sobre la estructura molecular de los productos químicos para predecir características importantes relacionadas con la persistencia, la distribución, la absorción y la toxicidad. SAR es un método alternativo para identificar posibles productos químicos peligrosos, que promete ayudar a las industrias y los gobiernos a priorizar sustancias para una evaluación adicional o para la toma de decisiones en la etapa inicial de nuevos productos químicos. La toxicología es una tarea cada vez más costosa y que requiere muchos recursos. Las crecientes preocupaciones sobre el potencial de los productos químicos para causar efectos adversos en las poblaciones humanas expuestas han llevado a las agencias reguladoras y de salud a ampliar el rango y la sensibilidad de las pruebas para detectar peligros toxicológicos. Al mismo tiempo, las cargas reales y percibidas de la regulación sobre la industria han provocado preocupaciones sobre la practicidad de los métodos de prueba de toxicidad y el análisis de datos. En la actualidad, la determinación de la carcinogenicidad química depende de las pruebas de por vida de al menos dos especies, ambos sexos, en varias dosis, con un análisis histopatológico cuidadoso de múltiples órganos, así como la detección de cambios preneoplásicos en células y órganos diana. En los Estados Unidos, se estima que el bioensayo del cáncer cuesta más de $3 millones (dólares de 1995).
Incluso con recursos financieros ilimitados, la carga de probar los aproximadamente 70,000 1984 productos químicos existentes producidos en el mundo actualmente excedería los recursos disponibles de toxicólogos capacitados. Se necesitarían siglos para completar incluso una evaluación de primer nivel de estos productos químicos (NRC 1993). En muchos países han aumentado las preocupaciones éticas sobre el uso de animales en las pruebas de toxicidad, lo que genera presiones adicionales sobre el uso de métodos estándar de pruebas de toxicidad. SAR ha sido ampliamente utilizado en la industria farmacéutica para identificar moléculas con potencial para uso beneficioso en el tratamiento (Hansch y Zhang 1979). En la política de salud ambiental y ocupacional, SAR se utiliza para predecir la dispersión de compuestos en el entorno físico-químico y para detectar nuevos productos químicos para una evaluación adicional de la toxicidad potencial. Bajo la Ley de Control de Sustancias Tóxicas (TSCA) de los EE. UU., la EPA ha utilizado desde 5 un enfoque SAR como una "primera selección" de nuevos productos químicos en el proceso de notificación previa a la fabricación (PMN); Australia utiliza un enfoque similar como parte de su procedimiento de notificación de nuevos productos químicos (NICNAS). En el análisis SAR de EE. UU. es una base importante para determinar que existe una base razonable para concluir que la fabricación, el procesamiento, la distribución, el uso o la eliminación de la sustancia presentarán un riesgo irrazonable de daño a la salud humana o al medio ambiente, como lo requiere la Sección 6(f) de TSCA. Sobre la base de este hallazgo, la EPA puede entonces requerir pruebas reales de la sustancia bajo la Sección XNUMX de la TSCA.
Justificación del SAR
La justificación científica del SAR se basa en la suposición de que la estructura molecular de una sustancia química predecirá aspectos importantes de su comportamiento en los sistemas físico-químicos y biológicos (Hansch y Leo 1979).
Proceso SAR
El proceso de revisión de SAR incluye la identificación de la estructura química, incluidas las formulaciones empíricas y el compuesto puro; identificación de sustancias estructuralmente análogas; buscar bases de datos y literatura para obtener información sobre análogos estructurales; y análisis de toxicidad y otros datos sobre análogos estructurales. En algunos casos raros, la información sobre la estructura del compuesto por sí sola puede ser suficiente para respaldar algún análisis SAR, basado en mecanismos de toxicidad bien conocidos. Se han compilado varias bases de datos sobre SAR, así como métodos informáticos para la predicción de estructuras moleculares.
Con esta información, se pueden estimar los siguientes puntos finales con SAR:
- parámetros físico-químicos: punto de ebullición, presión de vapor, solubilidad en agua, coeficiente de partición octanol/agua
- parámetros de destino biológico/ambiental: biodegradación, sorción del suelo, fotodegradación, farmacocinética
- parámetros de toxicidad: toxicidad en organismos acuáticos, absorción, toxicidad aguda en mamíferos (prueba límite o LD50), irritación dérmica, pulmonar y ocular, sensibilización, toxicidad subcrónica, mutagenicidad.
Cabe señalar que no existen métodos SAR para criterios de valoración de la salud tan importantes como la carcinogenicidad, la toxicidad para el desarrollo, la toxicidad para la reproducción, la neurotoxicidad, la inmunotoxicidad u otros efectos sobre los órganos diana. Esto se debe a tres factores: la falta de una gran base de datos sobre la cual probar las hipótesis de SAR, la falta de conocimiento de los determinantes estructurales de la acción tóxica y la multiplicidad de células diana y mecanismos que están involucrados en estos criterios de valoración (ver “The United States enfoque para la evaluación de riesgos de sustancias tóxicas para la reproducción y agentes neurotóxicos”). Algunos intentos limitados de utilizar SAR para predecir la farmacocinética utilizando información sobre coeficientes de partición y solubilidad (Johanson y Naslund 1988). Se ha realizado un SAR cuantitativo más extenso para predecir el metabolismo dependiente de P450 de una variedad de compuestos y la unión de moléculas similares a dioxinas y PCB al receptor citosólico de "dioxinas" (Hansch y Zhang 1993).
Se ha demostrado que SAR tiene una previsibilidad variable para algunos de los puntos finales enumerados anteriormente, como se muestra en la tabla 1. Esta tabla presenta datos de dos comparaciones de actividad prevista con resultados reales obtenidos por medición empírica o prueba de toxicidad. El SAR realizado por los expertos de la EPA de EE. UU. funcionó peor para predecir las propiedades físico-químicas que para predecir la actividad biológica, incluida la biodegradación. Para los puntos finales de toxicidad, SAR funcionó mejor para predecir la mutagenicidad. Ashby y Tennant (1991) en un estudio más extenso también encontraron una buena previsibilidad de la genotoxicidad a corto plazo en su análisis de las sustancias químicas NTP. Estos hallazgos no son sorprendentes, dada la comprensión actual de los mecanismos moleculares de la genotoxicidad (ver "Toxicología genética") y el papel de la electrofilia en la unión al ADN. Por el contrario, el SAR tendía a subestimar la toxicidad sistémica y subcrónica en los mamíferos ya sobreestimar la toxicidad aguda en los organismos acuáticos.
Tabla 1. Comparación de SAR y datos de prueba: análisis OECD/NTP
| Punto final | Convenio (%) | Desacuerdo (%) | Número |
| Punto de ebullición | 50 | 50 | 30 |
| Presión de vapor | 63 | 37 | 113 |
| Solubilidad del agua | 68 | 32 | 133 |
| Coeficiente de partición | 61 | 39 | 82 |
| Biodegradacion | 93 | 7 | 107 |
| Toxicidad en peces | 77 | 22 | 130 |
| Toxicidad de la dafnia | 67 | 33 | 127 |
| Toxicidad aguda en mamíferos (LD50 ) | 80 | 201 | 142 |
| Irritación de la piel | 82 | 18 | 144 |
| Irritación de ojo | 78 | 22 | 144 |
| sensibilización de la piel | 84 | 16 | 144 |
| Toxicidad subcrónica | 57 | 32 | 143 |
| Mutagenicidad2 | 88 | 12 | 139 |
| Mutagenicidad3 | 82-944 | 1-10 | 301 |
| Carcinogenicidad3 : Bioensayo de dos años | 72-954 | - | 301 |
Fuente: Datos de la OCDE, comunicación personal C. Auer, US EPA. Solo se utilizaron en este análisis aquellos criterios de valoración para los que se disponía de predicciones de SAR comparables y datos de pruebas reales. Los datos de NTP son de Ashby y Tennant 1991.
1 Preocupante fue el fracaso de SAR para predecir la toxicidad aguda en el 12% de los productos químicos probados.
2 Datos de la OCDE, basados en la concordancia de la prueba de Ames con SAR
3 Datos NTP, basados en ensayos genetox comparados con predicciones SAR para varias clases de "sustancias químicas de alerta estructural".
4 La concordancia varía con la clase; la concordancia más alta fue con compuestos amino/nitro aromáticos; más bajo con estructuras "misceláneas".
Para otros puntos finales tóxicos, como se señaló anteriormente, SAR tiene una utilidad menos demostrable. Las predicciones de toxicidad en mamíferos se complican por la falta de SAR para la toxicocinética de moléculas complejas. No obstante, se han hecho algunos intentos de proponer principios SAR para criterios de valoración complejos de toxicidad en mamíferos (por ejemplo, véase Bernstein (1984) para un análisis SAR de posibles sustancias tóxicas para la reproducción masculina). En la mayoría de los casos, la base de datos es demasiado pequeña para permitir pruebas rigurosas de predicciones basadas en estructuras.
En este punto, se puede concluir que SAR puede ser útil principalmente para priorizar la inversión en recursos de pruebas de toxicidad o para plantear inquietudes tempranas sobre peligros potenciales. Solo en el caso de la mutagenicidad es probable que el análisis SAR por sí mismo pueda utilizarse con fiabilidad para informar otras decisiones. Para ningún punto final es probable que el SAR pueda proporcionar el tipo de información cuantitativa necesaria para fines de evaluación de riesgos, como se analiza en otra parte de este capítulo y Enciclopedia.