Циркулишуће црвене крвне ћелије

Интерференција у испоруци кисеоника хемоглобина кроз промену хема

Главна функција црвених крвних зрнаца је да испоручује кисеоник у ткиво и уклања угљен-диоксид. Везивање кисеоника у плућима и његово ослобађање по потреби на нивоу ткива зависи од пажљиво избалансираног низа физичко-хемијских реакција. Резултат је сложена крива дисоцијације која код здраве особе служи за максимално засићење црвених крвних зрнаца кисеоником у стандардним атмосферским условима и за ослобађање овог кисеоника у ткива на основу нивоа кисеоника, пХ и других показатеља метаболичке активности. Испорука кисеоника такође зависи од брзине протока црвених крвних зрнаца са кисеоником, функције вискозитета и васкуларног интегритета. У опсегу нормалног хематокрита (волумен збијених црвених крвних зрнаца), равнотежа је таква да се свако смањење крвне слике надокнађује смањењем вискозитета, омогућавајући бољи проток. Смањење испоруке кисеоника до те мере да неко има симптоме се обично не примећује све док хематокрит не падне на 30% или мање; обрнуто, повећање хематокрита изнад нормалног опсега, као што се види код полицитемије, може смањити испоруку кисеоника због ефеката повећаног вискозитета на проток крви. Изузетак је недостатак гвожђа, код кога се јављају симптоми слабости и малаксалости, пре свега због недостатка гвожђа, а не због било које повезане анемије (Беутлер, Ларсх и Гурнеи 1960).

Угљенмоноксид је свеприсутни гас који може имати озбиљне, вероватно фаталне, ефекте на способност хемоглобина да преноси кисеоник. Угљенмоноксид је детаљно размотрен у одељку о хемикалијама Енциклопедија.

Једињења која производе метхемоглобин. Метхемоглобин је још један облик хемоглобина који није у стању да испоручи кисеоник у ткива. У хемоглобину, атом гвожђа у центру хеме дела молекула мора бити у свом хемијски редукованом стању гвожђа да би учествовао у транспорту кисеоника. Одређена количина гвожђа у хемоглобину се континуирано оксидује до свог гвожђа. Дакле, отприлике 0.5% укупног хемоглобина у крви чини метхемоглобин, који је хемијски оксидовани облик хемоглобина који не може да преноси кисеоник. Ензим зависан од НАДХ, метхемоглобин редуктаза, редукује фери гвожђе назад у феро хемоглобин.

Бројне хемикалије на радном месту могу да изазову нивое метхемоглобина који су клинички значајни, као на пример у индустријама које користе анилинске боје. Друге хемикалије за које је откривено да често изазивају метхемоглобинемију на радном месту су нитробензени, други органски и неоргански нитрати и нитрити, хидразини и различити кинони (Киесе 1974). Неке од ових хемикалија су наведене у табели 1 и о њима се детаљније говори у одељку о хемикалијама овог Енциклопедија. Цијаноза, конфузија и други знаци хипоксије су уобичајени симптоми метхемоглобинемије. Појединци који су хронично изложени таквим хемикалијама могу имати плаветнило на уснама када је ниво метхемоглобина приближно 10% или већи. Они можда немају друге очигледне ефекте. Крв има карактеристичну чоколадно браон боју са метхемоглобинемијом. Лечење се састоји у избегавању даљег излагања. Могу бити присутни значајни симптоми, обично при нивоима метхемоглобина већим од 40%. Терапија метилен плавим или аскорбинском киселином може убрзати смањење нивоа метхемоглобина. Појединци са недостатком глукоза-6-фосфат дехидрогеназе могу имати убрзану хемолизу када се лече метилен плавим (види доле за дискусију о недостатку глукоза-6-фосфат дехидрогеназе).

Постоје наследни поремећаји који доводе до упорне метхемоглобинемије, било због хетерозиготности за абнормални хемоглобин, или због хомозиготности због недостатка НАДХ-зависне метхемоглобин редуктазе црвених крвних зрнаца. Појединци који су хетерозиготни за овај ензимски недостатак неће моћи тако брзо да смање повишене нивое метхемоглобина узроковане излагањем хемикалијама као што ће то бити случај код особа са нормалним нивоима ензима.

Поред оксидације гвожђа компоненте хемоглобина, многе хемикалије које изазивају метхемоглобинемију, или њихови метаболити, су такође релативно неспецифични оксиданти, који на високим нивоима могу изазвати хемолитичку анемију Хајнцовог тела. Овај процес карактерише оксидативна денатурација хемоглобина, што доводи до формирања тачкастих инклузија црвених ћелија везаних за мембрану познатих као Хајнцова тела, која се могу идентификовати посебним мрљама. Такође се јавља оксидативно оштећење мембране црвених крвних зрнаца. Иако ово може довести до значајне хемолизе, једињења наведена у табели 1 првенствено производе своје штетне ефекте кроз формирање метхемоглобина, који може бити опасан по живот, а не кроз хемолизу, која је обично ограничен процес.

У суштини, укључена су два различита одбрамбена пута црвених крвних зрнаца: (1) НАДХ-зависна метхемоглобин редуктаза потребна за смањење метхемоглобина у нормалан хемоглобин; и (2) НАДПХ-зависни процес кроз шант хексоза монофосфата (ХМП), који доводи до одржавања редукованог глутатиона као средства за одбрану од оксидирајућих врста које су способне да произведу хемолитичку анемију Хајнцовог тела (слика 1). Хемолиза Хеинзовог тела може бити погоршана лечењем пацијената са метхемоглобинемијом метилен плавим јер захтева НАДПХ за своје ефекте смањења метхемоглобина. Хемолиза ће такође бити истакнутији део клиничке слике код особа са (1) недостатком једног од ензима одбрамбеног пута НАДПХ оксиданса или (2) наследним нестабилним хемоглобином. Осим недостатка глукоза-6-фосфат дехидрогеназе (Г6ПД), описаног касније у овом поглављу, ово су релативно ретки поремећаји.

Слика 1. Ензими црвених крвних зрнаца одбране оксиданата и сродне реакције

ГСХ + ГСХ + (О) ←-Глутатион пероксидаза-→ ГССГ + Х₂O

ГССГ + 2НАДПХ ←-Глутатион пероксидаза-→ 2ГСХ + 2НАДП

Глукоза-6-фосфат + НАДП ←-Г6ПД-→ 6-фосфоглуконат + НАДПХ

Фе+++·Хемоглобин (Метхемоглобин) + НАДХ ←-Метхемоглобин редуктаза-→ Фе++·Хемоглобин

Други облик промене хемоглобина изазван оксидационим агенсима је денатурисана врста позната као сулфемоглобин. Овај иреверзибилни производ може се открити у крви особа са значајном метхемоглобинемијом коју производе оксидативне хемикалије. Сулфемоглобин је назив који се такође даје, и још прикладније, специфичном производу који настаје током тровања водоник-сулфидом.

Хемолитичка средства: На радном месту постоје различити хемолитици. За многе је забрињавајућа токсичност метхемоглобинемија. Друга хемолитичка средства укључују нафтален и његове деривате. Поред тога, одређени метали, као што је бакар, и органометали, као што је трибутил калај, ће скратити преживљавање црвених крвних зрнаца, барем на животињским моделима. Блага хемолиза се такође може јавити током трауматског физичког напора (мартовска хемоглобинурија); модерније запажање је повишена бела крвна слика са продуженим напором (џогерова леукоцитоза). Најважнији од метала који утиче на формирање црвених крвних зрнаца и преживљавање код радника је олово, детаљно описано у одељку о хемикалијама овог Енцицлопаедиа.

Арсине: Нормална црвена крвна зрнца опстају у циркулацији 120 дана. Скраћивање овог преживљавања може довести до анемије ако се не надокнађује повећањем производње црвених крвних зрнаца у коштаној сржи. У суштини постоје две врсте хемолизе: (1) интраваскуларна хемолиза, у којој долази до тренутног ослобађања хемоглобина унутар циркулације; и (2) екстраваскуларна хемолиза, у којој се црвене ћелије уништавају унутар слезине или јетре.

Један од најмоћнијих интраваскуларних хемолизина је гас арсин (АсХ₃). Удисање релативно мале количине овог агенса доводи до отока и евентуалног пуцања црвених крвних зрнаца у циркулацији. Може бити тешко открити узрочну везу изложености арсину на радном месту са акутном хемолитичком епизодом (Фовлер и Виессберг 1974). Ово је делимично зато што често постоји кашњење између излагања и појаве симптома, али првенствено зато што извор изложености често није очигледан. Арсин гас се производи и користи комерцијално, често у електронској индустрији. Међутим, већина објављених извештаја о акутним хемолитичким епизодама је услед неочекиваног ослобађања гаса арсина као нежељеног нуспроизвода индустријског процеса — на пример, ако се киселина дода у посуду направљену од метала контаминираног арсеном. Сваки процес који хемијски смањује арсен, као што је ацидификација, може довести до ослобађања гаса арсина. Пошто арсен може бити загађивач многих метала и органских материјала, као што је угаљ, изложеност арсину често може бити неочекивана. Стибин, хидрид антимона, изгледа да производи хемолитички ефекат сличан арсину.

Смрт може наступити директно услед потпуног губитка црвених крвних зрнаца. (Пријављен је нулти хематокрит.) Међутим, главна забринутост за нивое арсина ниже од оних који изазивају потпуну хемолизу је акутна бубрежна инсуфицијенција због масивног ослобађања хемоглобина у циркулацији. На много вишим нивоима, арсин може изазвати акутни плућни едем и могуће директне ефекте на бубреге. Хипотензија може пратити акутну епизоду. Обично постоји одлагање од најмање неколико сати између удисања арсина и појаве симптома. Поред црвеног урина услед хемоглобинурије, пацијент ће се често жалити на бол у стомаку и мучнину, симптоме који се јављају истовремено са акутном интраваскуларном хемолизом из више узрока (Неилсен 1969).

Лечење је усмерено на одржавање бубрежне перфузије и трансфузију нормалне крви. Како се чини да су циркулишуће црвене ћелије погођене арсином у извесној мери осуђене на интраваскуларну хемолизу, чини се да је оптимална терапија трансфузија размене у којој се црвене ћелије изложене арсину замењују неекспонираним ћелијама. Као и код тешког крварења опасног по живот, важно је да заменске црвене ћелије имају адекватне нивое 2,3-дифосфоглицеринске киселине (ДПГ) како би могле да испоруче кисеоник у ткиво.

Други хематолошки поремећаји

бела крвна зрнца

Постоји низ лекова, као што је пропилтиоуреа (ПТУ), за које се зна да релативно селективно утичу на производњу или преживљавање циркулишућих полиморфонуклеарних леукоцита. Насупрот томе, неспецифични токсини коштане сржи утичу и на прекурсоре црвених крвних зрнаца и тромбоцита. Раднике који се баве припремањем или применом таквих лекова треба сматрати угроженим. Постоји један извештај о потпуној гранулоцитопенији код радника отрованог динитрофенолом. Промена у броју и функцији лимфоцита, а посебно дистрибуцији подтипова, добија више пажње као могући суптилни механизам ефеката због разних хемикалија на радном месту или општем окружењу, посебно хлорисаних угљоводоника, диоксина и сродних једињења. Потребна је валидација здравствених импликација таквих промена.

Коагулација

Слично као код леукопеније, постоји много лекова који селективно смањују производњу или преживљавање циркулишућих тромбоцита, што може бити проблем код радника укључених у припрему или давање таквих агенаса. Иначе, постоје само раштркани извештаји о тромбоцитопенији код радника. Једна студија имплицира толуен диизоцијанат (ТДИ) као узрок тромбоцитопеничне пурпуре. Абнормалности у различитим крвним факторима укљученим у коагулацију се генерално не примећују као последица рада. Појединци са већ постојећим абнормалностима коагулације, као што је хемофилија, често имају потешкоћа да уђу у радну снагу. Међутим, иако је пажљиво промишљено искључење са неколико одабраних послова разумно, такве особе су обично способне да нормално функционишу на послу.

Хематолошки скрининг и надзор на радном месту

Маркери осетљивости

Делимично због лакоће добијања узорака, више се зна о наследним варијацијама у компонентама људске крви него о онима у било ком другом органу. Опсежне студије изазване препознавањем породичних анемија довеле су до фундаменталних сазнања о структурним и функционалним импликацијама генетских промена. Од значаја за здравље на раду су оне наслеђене варијације које могу довести до повећане подложности опасностима на радном месту. Постоји велики број таквих варијација које се могу тестирати које су разматране или су стварно коришћене за скрининг радника. Брзи пораст знања о људској генетици чини сигурношћу да ћемо боље разумети наслеђену основу варијације у људском одговору и да ћемо бити способнији да предвидимо степен индивидуалне осетљивости путем лабораторијских тестова.

Пре него што се расправља о потенцијалној вредности тренутно доступних маркера осетљивости, треба нагласити главна етичка разматрања у коришћењу таквих тестова код радника. Доведено је у питање да ли овакви тестови фаворизују искључење радника са локације, а не да се фокусирају на побољшање радилишта у корист радника. У најмању руку, пре него што почнете да користите маркер осетљивости на радном месту, циљеви тестирања и последице налаза морају бити јасни свим странама.

Два маркера хематолошке осетљивости за која се најчешће врши скрининг су особине српастих ћелија и недостатак Г6ПД. Први има највише маргиналне вредности у ретким ситуацијама, а други нема никакву вредност у већини ситуација за које се заговара (Голдстеин, Аморусо и Витз 1985).

Болест српастих ћелија, у којој постоји хомозиготност за хемоглобин С (ХбС), прилично је чест поремећај међу појединцима афричког порекла. То је релативно тешка болест која често, али не увек, онемогућава улазак у радну снагу. ХбС ген може бити наслеђен са другим генима, као што је ХбЦ, што може смањити озбиљност његових ефеката. Основни дефект код особа са српастим ћелијама је полимеризација ХбС, што доводи до микроинфаркта. Микроинфаркт се може јавити у епизодама, познатим као криза српастих ћелија, и може бити изазван спољним факторима, посебно онима који доводе до хипоксије и, у мањој мери, дехидрације. Уз прилично велике варијације у клиничком току и добробити оних са анемије српастих ћелија, евалуација запошљавања треба да се фокусира на индивидуалну историју случаја. Послови који имају могућност изложености хипоксији, као што су они који захтевају честа путовања авионом, или они за које постоји вероватноћа значајне дехидрације, нису прикладни.

Много чешћа од болести српастих ћелија је особина српастих ћелија, хетерозиготно стање у коме постоји наслеђивање једног гена за ХбС и једног за ХбА. Пријављено је да су појединци са овим генетским обрасцем подвргнути кризи српастих ћелија у екстремним условима хипоксије. Одређено разматрање је дато искључивању појединаца са особинама српастих ћелија са радних места где је хипоксија уобичајен ризик, вероватно ограничен на послове у војним авионима или подморницама, а можда и на комерцијалним авионима. Међутим, мора се нагласити да се појединци са особином српастих ћелија веома добро сналазе у скоро свакој другој ситуацији. На пример, спортисти са особином српастих ћелија нису имали штетне ефекте од такмичења на надморској висини од Мексико Ситија (2,200 м или 7,200 стопа) током Летњих олимпијских игара 1968. године. Сходно томе, уз неколико горе описаних изузетака, нема разлога да се разматра искључење или модификација радног распореда за оне са особином српастих ћелија.

Још једна уобичајена генетска варијанта компоненте црвених крвних зрнаца је А^- облик недостатка Г6ПД. Наслеђен је на Кс хромозому као полно везан рецесивни ген и присутан је код отприлике једног од седам црних мушкараца и једне од 50 црних жена у Сједињеним Државама. У Африци, ген је посебно распрострањен у областима високог ризика од маларије. Као и код особина српастих ћелија, недостатак Г6ПД пружа заштитну предност против маларије. Под уобичајеним околностима, особе са овим обликом недостатка Г6ПД имају црвену крвну слику и индексе у границама нормале. Међутим, због немогућности регенерације редукованог глутатиона, њихова црвена крвна зрнца су подложна хемолизи након узимања оксидативних лекова иу одређеним болесним стањима. Ова осетљивост на оксидационе агенсе довела је до скрининга на радном месту на погрешној претпоставци да појединци са уобичајеним А^- варијанта недостатка Г6ПД ће бити изложена ризику од удисања оксидативних гасова. У ствари, било би потребно излагање нивоима који су много пута већи од нивоа на којима би такви гасови изазвали фатални плућни едем пре него што би црвена крвна зрнца особа са недостатком Г6ПД примиле оксидативни стрес који је довољан да буде забринут (Голдстеин, Аморусо и Витз 1985) . Недостатак Г6ПД ће повећати вероватноћу очигледне хемолизе Хеинзовог тела код особа изложених анилинским бојама и другим агенсима који изазивају метхемоглобин (Табела 1), али у овим случајевима примарни клинички проблем остаје метхемоглобинемија опасна по живот. Иако би познавање Г6ПД статуса могло бити корисно у таквим случајевима, првенствено за усмеравање терапије, ово знање не би требало да се користи за искључење радника са радног места.

Постоје многи други облици породичног недостатка Г6ПД, који су далеко мање уобичајени од А^- варијанта (Беутлер 1990). Неке од ових варијанти, посебно код појединаца из медитеранског басена и централне Азије, имају много ниже нивое Г6ПД активности у својим црвеним крвним зрнцима. Сходно томе, оболела особа може бити озбиљно угрожена текућом хемолитичком анемијом. Пријављени су и недостаци других ензима активних у одбрани од оксиданата, као и нестабилни хемоглобини који црвену зрнцу чине подложнијом оксидативном стресу на исти начин као и код недостатка Г6ПД.

Надзор

Надзор се значајно разликује од клиничког тестирања како у процени болесних пацијената тако иу редовном скринингу вероватно здравих особа. У адекватно дизајнираном програму надзора, циљ је да се спречи очигледна болест откривањем суптилних раних промена коришћењем лабораторијских испитивања. Према томе, благо абнормални налаз би требало аутоматски да изазове одговор - или барем детаљан преглед - од стране лекара.

У почетном прегледу података хематолошког надзора у радној снази која је потенцијално изложена хематотоксину као што је бензен, постоје два главна приступа која су посебно корисна у разликовању лажних позитивних резултата. Први је степен разлике од нормалног. Како се број даље удаљава од нормалног опсега, постоји брз пад вероватноће да представља само статистичку аномалију. Друго, треба искористити свеукупност података за ту особу, укључујући нормалне вредности, имајући у виду широк спектар ефеката које производи бензен. На пример, постоји много већа вероватноћа ефекта бензена ако је мало низак број тромбоцита праћен ниским нормалним бројем белих крвних зрнаца, ниским нормалним бројем црвених крвних зрнаца и високим нормалним средњим волуменом црвених крвних зрнаца ( МЦВ). Супротно томе, релевантност овог истог броја тромбоцита за хематотоксичност бензена може се одбацити ако су друге крвне слике на супротном крају нормалног спектра. Ова иста два разматрања могу се користити у процени да ли појединца треба уклонити из радне снаге док се чека на даље тестирање и да ли додатно тестирање треба да се састоји само од поновљене комплетне крвне слике (ЦБЦ).

Ако постоји било каква сумња у вези са узроком малог броја, цео ЦБЦ треба поновити. Ако је низак број последица лабораторијске варијабилности или неке краткорочне биолошке варијабилности унутар појединца, мање је вероватно да ће крвна слика поново бити ниска. Поређење са препласираним или другим доступним крвним сликама требало би да помогне у разликовању оних особа које имају инхерентну тенденцију да буду на доњем крају дистрибуције. Откривање појединачног радника са ефектом услед хематолошког токсина требало би да се сматра контролним здравственим догађајем, што подстиче пажљиво испитивање услова рада и сарадника (Голдстеин 1988).

Широки распон нормалних лабораторијских вредности за крвну слику може представљати још већи изазов јер може постојати значајан ефекат док је број и даље у нормалном опсегу. На пример, могуће је да радник изложен бензену или јонизујућем зрачењу може имати пад хематокрита са 50 на 40%, пад броја белих крвних зрнаца са 10,000 на 5,000 по кубном милиметру и пад броја тромбоцита од 350,000 до 150,000 по кубном милиметру—то јест, више од 50% смањење тромбоцита; али све ове вредности су унутар „нормалног“ опсега крвне слике. Сходно томе, програм надзора који гледа искључиво на „ненормалне“ крвне слике може пропустити значајне ефекте. Због тога је потребно обратити посебну пажњу на крвну слику која се временом смањује док је у нормалном опсегу.

Још један изазован проблем у надзору на радном месту је откривање благог смањења средње крвне слике целе изложене популације – на пример, смањење средњег броја белих крвних зрнаца са 7,500 на 7,000 по кубном милиметру због широко распрострањеног излагања бензену или јонизујућег зрачења. Детекција и одговарајућа евалуација сваког таквог посматрања захтева педантну пажњу на стандардизацију процедура лабораторијских испитивања, доступност одговарајуће контролне групе и пажљиву статистичку анализу.

Назад