Exposition, dose et réponse

Phytotoxicité est la capacité intrinsèque d'un agent chimique à affecter négativement un organisme.

Xénobiotique est un terme pour "substances étrangères", c'est-à-dire étrangères à l'organisme. Son contraire est les composés endogènes. Les xénobiotiques comprennent les médicaments, les produits chimiques industriels, les poisons naturels et les polluants environnementaux.

Danger est le potentiel de réalisation de la toxicité dans un contexte ou une situation spécifique.

Analyse est la probabilité qu'un effet indésirable spécifique se produise. Il est souvent exprimé en pourcentage de cas dans une population donnée et pendant une période de temps spécifique. Une estimation du risque peut être basée sur des cas réels ou sur une projection de cas futurs, basée sur des extrapolations.

Cote de toxicité ainsi que classification de la toxicité peut être utilisé à des fins réglementaires. L'évaluation de la toxicité est une classification arbitraire des doses ou des niveaux d'exposition provoquant des effets toxiques. Le classement peut être « supertoxique », « très toxique », « modérément toxique », etc. Les cotes les plus courantes concernent la toxicité aiguë. La classification de la toxicité concerne le regroupement des produits chimiques en catégories générales selon leur effet toxique le plus important. Ces catégories peuvent inclure les allergènes, les neurotoxiques, les cancérigènes, etc. Cette classification peut avoir une valeur administrative comme avertissement et comme information.

La relation dose-effet est la relation entre la dose et l'effet au niveau individuel. Une augmentation de la dose peut augmenter l'intensité d'un effet, ou un effet plus grave peut en résulter. Une courbe dose-effet peut être obtenue au niveau de l'organisme entier, de la cellule ou de la molécule cible. Certains effets toxiques, comme la mort ou le cancer, ne sont pas classés mais sont des effets « tout ou rien ».

La relation dose-réponse est la relation entre la dose et le pourcentage d'individus présentant un effet spécifique. Avec l'augmentation de la dose, un plus grand nombre d'individus dans la population exposée sera généralement affecté.

Il est essentiel en toxicologie d'établir des relations dose-effet et dose-réponse. Dans les études médicales (épidémiologiques), un critère souvent utilisé pour accepter une relation causale entre un agent et une maladie est que l'effet ou la réponse est proportionnel à la dose.

Plusieurs courbes dose-réponse peuvent être tracées pour un produit chimique, une pour chaque type d'effet. La courbe dose-réponse pour la plupart des effets toxiques (lorsqu'ils sont étudiés dans de grandes populations) a une forme sigmoïde. Il existe généralement une plage de faibles doses où aucune réponse n'est détectée ; à mesure que la dose augmente, la réponse suit une courbe ascendante qui atteint généralement un plateau à une réponse de 100 %. La courbe dose-réponse reflète les variations entre les individus d'une population. La pente de la courbe varie d'un produit chimique à l'autre et entre différents types d'effets. Pour certains produits chimiques ayant des effets spécifiques (cancérigènes, initiateurs, mutagènes), la courbe dose-réponse peut être linéaire à partir de la dose zéro dans une certaine plage de doses. Cela signifie qu'aucun seuil n'existe et que même de petites doses représentent un risque. Au-dessus de cette plage de doses, le risque peut augmenter à un taux supérieur à un taux linéaire.

La variation de l'exposition au cours de la journée et la durée totale d'exposition au cours de la vie peuvent être aussi importantes pour le résultat (réponse) que le niveau de dose moyen ou moyen ou même intégré. Des pics d'exposition élevés peuvent être plus nocifs qu'un niveau d'exposition plus uniforme. C'est le cas de certains solvants organiques. En revanche, pour certains cancérogènes, il a été démontré expérimentalement que le fractionnement d'une dose unique en plusieurs expositions avec la même dose totale peut être plus efficace pour produire des tumeurs.

A dose est souvent exprimée comme la quantité d'un xénobiotique pénétrant dans un organisme (en unités telles que mg/kg de poids corporel). La dose peut être exprimée de différentes manières (plus ou moins informatives) : dose d'exposition, qui est la concentration dans l'air du polluant inhalé pendant une certaine période de temps (en hygiène du travail généralement huit heures), ou la retenu or dose absorbée (en hygiène industrielle aussi appelée charge corporelle), qui est la quantité présente dans le corps à un certain moment pendant ou après l'exposition. Le dose tissulaire est la quantité de substance dans un tissu spécifique et la dose cible est la quantité de substance (généralement un métabolite) liée à la molécule critique. La dose cible peut être exprimée en mg de produit chimique lié par mg d'une macromolécule spécifique dans le tissu. Pour appliquer ce concept, des informations sur le mécanisme d'action toxique au niveau moléculaire sont nécessaires. La dose cible est plus exactement associée à l'effet toxique. La dose d'exposition ou la charge corporelle peuvent être plus facilement disponibles, mais elles sont moins précisément liées à l'effet.

Dans le concept de dose, un aspect temporel est souvent inclus, même s'il n'est pas toujours exprimé. La dose théorique selon la loi de Haber est D = ct, De D est la dose, c est la concentration du xénobiotique dans l'air et t la durée d'exposition au produit chimique. Si ce concept est utilisé au niveau de l'organe cible ou au niveau moléculaire, la quantité par mg de tissu ou de molécule pendant un certain temps peut être utilisée. L'aspect temporel est généralement plus important pour comprendre les expositions répétées et les effets chroniques que pour les expositions uniques et les effets aigus.

Effets additifs se produisent à la suite d'une exposition à une combinaison de produits chimiques, où les toxicités individuelles sont simplement ajoutées les unes aux autres (1+1= 2). Lorsque les produits chimiques agissent par le même mécanisme, l'additivité de leurs effets est supposée bien que ce ne soit pas toujours le cas dans la réalité. L'interaction entre les produits chimiques peut entraîner une inhibition (antagonisme), avec un effet plus faible que celui attendu de l'addition des effets des produits chimiques individuels (1+1 2). Alternativement, une combinaison de produits chimiques peut produire un effet plus prononcé que ce à quoi on pourrait s'attendre par addition (augmentation de la réponse chez les individus ou augmentation de la fréquence de réponse dans une population), c'est ce qu'on appelle synergie (1+1 >2).

Temps de latence est le temps entre la première exposition et l'apparition d'un effet ou d'une réponse détectable. Le terme est souvent utilisé pour les effets cancérigènes, où les tumeurs peuvent apparaître longtemps après le début de l'exposition et parfois longtemps après la fin de l'exposition.

A seuil de dose est un niveau de dose en dessous duquel aucun effet observable ne se produit. On pense qu'il existe des seuils pour certains effets, comme les effets toxiques aigus; mais pas pour d'autres, comme les effets cancérigènes (par des initiateurs formant des adduits d'ADN). La simple absence de réponse dans une population donnée ne doit cependant pas être considérée comme une preuve de l'existence d'un seuil. L'absence de réponse pourrait être due à des phénomènes statistiques simples : un effet indésirable survenant à faible fréquence peut ne pas être détectable dans une petite population.

LD₅₀ (dose efficace) est la dose causant 50 % de létalité dans une population animale. Le DL₅₀ est souvent donnée dans la littérature ancienne comme mesure de la toxicité aiguë des produits chimiques. Plus le DL est élevé₅₀, plus la toxicité aiguë est faible. Un produit chimique hautement toxique (avec une faible LD₅₀) est dit être puissant. Il n'y a pas de corrélation nécessaire entre la toxicité aiguë et chronique. DE₅₀ (dose efficace) est la dose provoquant un effet spécifique autre que la létalité chez 50 % des animaux.

NOËL (NOAËL) signifie le niveau sans effet (nocif) observé, ou la dose la plus élevée qui ne provoque pas d'effet toxique. Pour établir un NOEL, il faut des doses multiples, une grande population et des informations supplémentaires pour s'assurer que l'absence de réponse n'est pas simplement un phénomène statistique. Loël est la dose efficace la plus faible observée sur une courbe dose-réponse, ou la dose la plus faible qui provoque un effet.

A facteur de sécurité est un nombre formel et arbitraire avec lequel on divise la NOEL ou la LOEL dérivée d'expérimentations animales pour obtenir une dose admissible provisoire pour l'homme. Ceci est souvent utilisé dans le domaine de la toxicologie alimentaire, mais peut également être utilisé en toxicologie professionnelle. Un facteur de sécurité peut également être utilisé pour l'extrapolation des données de petites populations à des populations plus importantes. Les facteurs de sécurité vont de 10⁰ - 10³. Un facteur de sécurité de deux peut généralement être suffisant pour protéger contre un effet moins grave (comme une irritation) et un facteur aussi grand que 1,000 XNUMX peut être utilisé pour des effets très graves (comme le cancer). Le terme facteur de sécurité pourrait être mieux remplacé par le terme protection facteur ou même, facteur d'incertitude. L'utilisation de ce dernier terme reflète des incertitudes scientifiques, telles que la question de savoir si les données exactes sur la dose-réponse peuvent être traduites des animaux aux humains pour le produit chimique, l'effet toxique ou la situation d'exposition particulière.

Extrapolations sont des estimations qualitatives ou quantitatives théoriques de la toxicité (extrapolations des risques) dérivées de la traduction des données d'une espèce à une autre ou d'un ensemble de données dose-réponse (généralement dans la gamme de doses élevées) aux régions de dose-réponse où aucune donnée n'existe. Des extrapolations doivent généralement être faites pour prédire les réponses toxiques en dehors de la plage d'observation. La modélisation mathématique est utilisée pour des extrapolations basées sur une compréhension du comportement de la substance chimique dans l'organisme (modélisation toxicocinétique) ou basées sur la compréhension des probabilités statistiques que des événements biologiques spécifiques se produiront (modèles biologiques ou mécanistes). Certaines agences nationales ont développé des modèles d'extrapolation sophistiqués comme méthode formalisée pour prédire les risques à des fins réglementaires. (Voir la discussion sur l'évaluation des risques plus loin dans le chapitre.)

Effets systémiques sont des effets toxiques dans les tissus éloignés de la voie d'absorption.

Organe cible est l'organe primaire ou le plus sensible affecté après l'exposition. Le même produit chimique pénétrant dans l'organisme par différentes voies d'exposition (dose, débit de dose, sexe et espèce) peut affecter différents organes cibles. L'interaction entre les produits chimiques ou entre les produits chimiques et d'autres facteurs peut également affecter différents organes cibles.

Effets aigus surviennent après une exposition limitée et peu de temps (heures, jours) après l'exposition et peuvent être réversibles ou irréversibles.

Effets chroniques surviennent après une exposition prolongée (mois, années, décennies) et/ou persistent après l'arrêt de l'exposition.

Aigu exposition est une exposition de courte durée, alors que exposition chronique est une exposition à long terme (parfois toute la vie).

Tolérance à un produit chimique peut se produire lorsque des expositions répétées entraînent une réponse plus faible que celle à laquelle on aurait pu s'attendre sans prétraitement.

Absorption et disposition

Processus de transport

La diffusion. Afin de pénétrer dans l'organisme et d'atteindre un site où des dommages sont produits, une substance étrangère doit franchir plusieurs barrières, dont les cellules et leurs membranes. La plupart des substances toxiques traversent passivement les membranes par diffusion. Cela peut se produire pour les petites molécules hydrosolubles par passage dans des canaux aqueux ou, pour celles liposolubles, par dissolution et diffusion à travers la partie lipidique de la membrane. L'éthanol, une petite molécule qui est à la fois soluble dans l'eau et dans les graisses, se diffuse rapidement à travers les membranes cellulaires.

Diffusion d'acides et de bases faibles. Les acides et les bases faibles peuvent facilement traverser les membranes sous leur forme non ionisée et liposoluble, tandis que les formes ionisées sont trop polaires pour passer. Le degré d'ionisation de ces substances dépend du pH. S'il existe un gradient de pH à travers une membrane, ils s'accumuleront donc d'un côté. L'excrétion urinaire des acides et des bases faibles dépend fortement du pH urinaire. Le pH fœtal ou embryonnaire est un peu plus élevé que le pH maternel, provoquant une légère accumulation d'acides faibles dans le fœtus ou l'embryon.

Diffusion facilitée. Le passage d'une substance peut être facilité par des porteurs dans la membrane. La diffusion facilitée est similaire aux processus enzymatiques en ce sens qu'elle est médiée par des protéines, hautement sélective et saturable. D'autres substances peuvent inhiber le transport facilité des xénobiotiques.

Transport actif. Certaines substances sont activement transportées à travers les membranes cellulaires. Ce transport est médié par des protéines porteuses dans un processus analogue à celui des enzymes. Le transport actif est similaire à la diffusion facilitée, mais il peut se produire contre un gradient de concentration. Il nécessite un apport d'énergie et un inhibiteur métabolique peut bloquer le processus. La plupart des polluants environnementaux ne sont pas transportés activement. Une exception est la sécrétion tubulaire active et la réabsorption des métabolites acides dans les reins.

Phagocytose est un processus où des cellules spécialisées telles que les macrophages engloutissent des particules pour une digestion ultérieure. Ce processus de transport est important, par exemple, pour l'élimination des particules dans les alvéoles.

Débit en vrac. Les substances sont également transportées dans le corps avec le mouvement de l'air dans le système respiratoire pendant la respiration et les mouvements du sang, de la lymphe ou de l'urine.

Filtration. En raison de la pression hydrostatique ou osmotique, l'eau s'écoule en vrac à travers les pores de l'endothélium. Tout soluté suffisamment petit sera filtré avec l'eau. La filtration se produit dans une certaine mesure dans le lit capillaire de tous les tissus, mais elle est particulièrement importante dans la formation de l'urine primaire dans les glomérules rénaux.

Absorption

L'absorption est l'absorption d'une substance de l'environnement dans l'organisme. Le terme comprend généralement non seulement l'entrée dans le tissu barrière, mais également le transport ultérieur dans le sang circulant.

Absorption pulmonaire. Les poumons sont la principale voie de dépôt et d'absorption des petites particules en suspension dans l'air, des gaz, des vapeurs et des aérosols. Pour les gaz et les vapeurs hautement solubles dans l'eau, une partie importante de l'absorption se produit dans le nez et l'arbre respiratoire, mais pour les substances moins solubles, elle se produit principalement dans les alvéoles pulmonaires. Les alvéoles ont une très grande surface (environ 100m² chez l'homme). De plus, la barrière de diffusion est extrêmement petite, avec seulement deux fines couches cellulaires et une distance de l'ordre du micromètre entre l'air alvéolaire et la circulation sanguine systémique. Cela rend les poumons très efficaces non seulement dans l'échange d'oxygène et de dioxyde de carbone, mais aussi d'autres gaz et vapeurs. En général, la diffusion à travers la paroi alvéolaire est si rapide qu'elle ne limite pas la captation. Le taux d'absorption dépend plutôt du débit (ventilation pulmonaire, débit cardiaque) et de la solubilité (sang : coefficient de partage de l'air). Un autre facteur important est l'élimination métabolique. L'importance relative de ces facteurs pour l'absorption pulmonaire varie considérablement d'une substance à l'autre. L'activité physique entraîne une augmentation de la ventilation pulmonaire et du débit cardiaque, ainsi qu'une diminution du débit sanguin hépatique (et, par conséquent, du taux de biotransformation). Pour de nombreuses substances inhalées, cela conduit à une augmentation marquée de l'absorption pulmonaire.

Absorption percutanée. La peau est une barrière très efficace. Outre son rôle thermorégulateur, il est destiné à protéger l'organisme des micro-organismes, des rayonnements ultraviolets et autres agents délétères, ainsi que des pertes excessives d'eau. La distance de diffusion dans le derme est de l'ordre du dixième de millimètre. De plus, la couche de kératine présente une très grande résistance à la diffusion pour la plupart des substances. Néanmoins, une absorption cutanée importante entraînant une toxicité peut se produire pour certaines substances, des substances hautement toxiques et liposolubles telles que les insecticides organophosphorés et les solvants organiques, par exemple. Une absorption importante est susceptible de se produire après une exposition à des substances liquides. L'absorption percutanée de vapeur peut être importante pour les solvants à très faible pression de vapeur et à forte affinité pour l'eau et la peau.

Absorption gastro-intestinale se produit après une ingestion accidentelle ou intentionnelle. Les particules plus grosses initialement inhalées et déposées dans les voies respiratoires peuvent être avalées après transport mucociliaire vers le pharynx. Pratiquement toutes les substances solubles sont efficacement absorbées dans le tractus gastro-intestinal. Le faible pH de l'intestin peut faciliter l'absorption, par exemple, des métaux.

Autres itinéraires. Dans les tests de toxicité et d'autres expériences, des voies d'administration spéciales sont souvent utilisées pour des raisons de commodité, bien qu'elles soient rares et généralement non pertinentes dans le cadre professionnel. Ces voies comprennent les injections intraveineuses (IV), sous-cutanées (sc), intrapéritonéales (ip) et intramusculaires (im). En général, les substances sont absorbées à un rythme plus élevé et plus complètement par ces voies, surtout après injection IV. Cela conduit à des pics de concentration de courte durée mais élevés qui peuvent augmenter la toxicité d'une dose.

Distribution

La distribution d'une substance dans l'organisme est un processus dynamique qui dépend des taux d'absorption et d'élimination, ainsi que du flux sanguin vers les différents tissus et de leurs affinités pour la substance. Les petites molécules non chargées solubles dans l'eau, les cations univalents et la plupart des anions se diffusent facilement et finiront par atteindre une distribution relativement uniforme dans le corps.

Volume de distribution est la quantité d'une substance dans le corps à un moment donné, divisée par la concentration dans le sang, le plasma ou le sérum à ce moment-là. La valeur n'a aucune signification en tant que volume physique, car de nombreuses substances ne sont pas uniformément réparties dans l'organisme. Un volume de distribution inférieur à un l/kg de poids corporel indique une distribution préférentielle dans le sang (ou le sérum ou le plasma), tandis qu'une valeur supérieure à un indique une préférence pour les tissus périphériques tels que le tissu adipeux pour les substances liposolubles.

Accumulation est l'accumulation d'une substance dans un tissu ou un organe à des niveaux plus élevés que dans le sang ou le plasma. Il peut également faire référence à une accumulation progressive au fil du temps dans l'organisme. De nombreux xénobiotiques sont très liposolubles et ont tendance à s'accumuler dans le tissu adipeux, tandis que d'autres ont une affinité particulière pour les os. Par exemple, le calcium dans les os peut être échangé contre des cations de plomb, de strontium, de baryum et de radium, et les groupes hydroxyle dans les os peuvent être échangés contre du fluorure.

Barrières. Les vaisseaux sanguins du cerveau, des testicules et du placenta ont des caractéristiques anatomiques spéciales qui inhibent le passage de grosses molécules comme les protéines. Ces caractéristiques, souvent appelées barrières hémato-encéphalique, hémato-testiculaire et hémato-placentaire, peuvent donner la fausse impression qu'elles empêchent le passage de toute substance. Ces barrières sont peu ou pas importantes pour les xénobiotiques qui peuvent diffuser à travers les membranes cellulaires.

Liaison au sang. Les substances peuvent être liées aux globules rouges ou aux composants du plasma, ou se trouver non liées dans le sang. Le monoxyde de carbone, l'arsenic, le mercure organique et le chrome hexavalent ont une forte affinité pour les globules rouges, tandis que le mercure inorganique et le chrome trivalent montrent une préférence pour les protéines plasmatiques. Un certain nombre d'autres substances se lient également aux protéines plasmatiques. Seule la fraction non liée est disponible pour la filtration ou la diffusion dans les organes d'élimination. La liaison au sang peut donc augmenter le temps de séjour dans l'organisme mais diminuer l'absorption par les organes cibles.

Élimination

Élimination est la disparition d'une substance dans l'organisme. L'élimination peut impliquer l'excrétion du corps ou la transformation en d'autres substances non capturées par une méthode de mesure spécifique. La vitesse de disparition peut être exprimée par la constante de vitesse d'élimination, la demi-vie biologique ou la clairance.

Courbe concentration-temps. La courbe de concentration dans le sang (ou le plasma) en fonction du temps est un moyen pratique de décrire l'absorption et la disposition d'un xénobiotique.

Aire sous la courbe (ASC) est l'intégrale de la concentration dans le sang (plasma) au fil du temps. Lorsque la saturation métabolique et d'autres processus non linéaires sont absents, l'ASC est proportionnelle à la quantité de substance absorbée.

Mi-temps biologique (ou demi-vie) est le temps nécessaire après la fin de l'exposition pour réduire de moitié la quantité présente dans l'organisme. Comme il est souvent difficile d'évaluer la quantité totale d'une substance, des mesures telles que la concentration dans le sang (plasma) sont utilisées. La demi-vie doit être utilisée avec prudence, car elle peut changer, par exemple, avec la dose et la durée d'exposition. De plus, de nombreuses substances ont des courbes de décroissance complexes avec plusieurs demi-temps.

biodisponibilité est la fraction d'une dose administrée pénétrant dans la circulation systémique. En l'absence de clairance présystémique, ou métabolisme de premier passage, la fraction est un. Lors d'une exposition orale, la clairance présystémique peut être due au métabolisme dans le contenu gastro-intestinal, la paroi intestinale ou le foie. Le métabolisme de premier passage réduira l'absorption systémique de la substance et augmentera plutôt l'absorption des métabolites. Cela peut conduire à un profil de toxicité différent.

Liquidation est le volume de sang (plasma) par unité de temps complètement débarrassé d'une substance. Pour distinguer de la clairance rénale, par exemple, le préfixe total, métabolique ou sanguin (plasma) est souvent ajouté.

Jeu intrinsèque est la capacité des enzymes endogènes à transformer une substance, et s'exprime également en volume par unité de temps. Si la clairance intrinsèque dans un organe est beaucoup plus faible que le flux sanguin, on dit que le métabolisme est limité en capacité. A l'inverse, si la clairance intrinsèque est beaucoup plus élevée que le débit sanguin, le métabolisme est limité en débit.

Excrétion

L'excrétion est la sortie d'une substance et de ses produits de biotransformation hors de l'organisme.

Excrétion dans l'urine et la bile. Les reins sont les organes excréteurs les plus importants. Certaines substances, en particulier les acides à haut poids moléculaire, sont excrétées avec la bile. Une fraction des substances excrétées par les voies biliaires peut être réabsorbée dans les intestins. Ce processus, circulation entérohépatique, est fréquente pour les substances conjuguées après hydrolyse intestinale du conjugué.

Autres voies d'excrétion. Certaines substances, telles que les solvants organiques et les produits de dégradation tels que l'acétone, sont suffisamment volatiles pour qu'une fraction considérable puisse être excrétée par expiration après inhalation. Les petites molécules solubles dans l'eau ainsi que celles liposolubles sont facilement sécrétées par le fœtus via le placenta et dans le lait chez les mammifères. Pour la mère, la lactation peut être une voie d'excrétion quantitativement importante pour les produits chimiques liposolubles persistants. La progéniture peut être secondairement exposée via la mère pendant la grossesse ainsi que pendant l'allaitement. Les composés hydrosolubles peuvent, dans une certaine mesure, être excrétés dans la sueur et la salive. Ces itinéraires sont généralement d'importance mineure. Cependant, comme un grand volume de salive est produit et avalé, l'excrétion de salive peut contribuer à la réabsorption du composé. Certains métaux comme le mercure sont excrétés en se liant de manière permanente aux groupes sulfhydryles de la kératine du cheveu.

Modèles toxicocinétiques

Les modèles mathématiques sont des outils importants pour comprendre et décrire l'absorption et l'élimination des substances étrangères. La plupart des modèles sont compartimentaux, c'est-à-dire que l'organisme est représenté par un ou plusieurs compartiments. Un compartiment est un volume chimiquement et physiquement théorique dans lequel la substance est supposée se répartir de manière homogène et instantanée. Les modèles simples peuvent être exprimés comme une somme de termes exponentiels, tandis que les plus compliqués nécessitent des procédures numériques sur un ordinateur pour leur solution. Les modèles peuvent être subdivisés en deux catégories, descriptives et physiologiques.

In descriptif numériques jumeaux (digital twin models), l'ajustement aux données mesurées est effectué en modifiant les valeurs numériques des paramètres du modèle ou même la structure du modèle elle-même. La structure du modèle a normalement peu à voir avec la structure de l'organisme. Les avantages de l'approche descriptive sont que peu d'hypothèses sont faites et qu'il n'y a pas besoin de données supplémentaires. Un inconvénient des modèles descriptifs est leur utilité limitée pour les extrapolations.

Modèles physiologiques sont construits à partir de données physiologiques, anatomiques et autres données indépendantes. Le modèle est ensuite affiné et validé par comparaison avec des données expérimentales. Un avantage des modèles physiologiques est qu'ils peuvent être utilisés à des fins d'extrapolation. Par exemple, l'influence de l'activité physique sur l'absorption et l'élimination des substances inhalées peut être prédite à partir d'ajustements physiologiques connus de la ventilation et du débit cardiaque. Un inconvénient des modèles physiologiques est qu'ils nécessitent une grande quantité de données indépendantes.

Biotransformation

Biotransformation est un processus qui conduit à une conversion métabolique de composés étrangers (xénobiotiques) dans le corps. Le processus est souvent appelé métabolisme des xénobiotiques. En règle générale, le métabolisme convertit les xénobiotiques liposolubles en grands métabolites hydrosolubles qui peuvent être efficacement excrétés.

Le foie est le principal site de biotransformation. Tous les xénobiotiques prélevés dans l'intestin sont transportés vers le foie par un seul vaisseau sanguin (veine porte). Si elle est absorbée en petites quantités, une substance étrangère peut être complètement métabolisée dans le foie avant d'atteindre la circulation générale et d'autres organes (effet de premier passage). Les xénobiotiques inhalés sont distribués via la circulation générale vers le foie. Dans ce cas, seule une fraction de la dose est métabolisée dans le foie avant d'atteindre d'autres organes.

Les cellules hépatiques contiennent plusieurs enzymes qui oxydent les xénobiotiques. Cette oxydation active généralement le composé - il devient plus réactif que la molécule mère. Dans la plupart des cas, le métabolite oxydé est ensuite métabolisé par d'autres enzymes dans une seconde phase. Ces enzymes conjuguent le métabolite avec un substrat endogène, de sorte que la molécule devient plus grosse et plus polaire. Cela facilite l'excrétion.

Les enzymes qui métabolisent les xénobiotiques sont également présentes dans d'autres organes tels que les poumons et les reins. Dans ces organes, ils peuvent jouer des rôles spécifiques et qualitativement importants dans le métabolisme de certains xénobiotiques. Les métabolites formés dans un organe peuvent ensuite être métabolisés dans un deuxième organe. Les bactéries présentes dans l'intestin peuvent également participer à la biotransformation.

Les métabolites des xénobiotiques peuvent être excrétés par les reins ou via la bile. Ils peuvent également être exhalés via les poumons ou liés à des molécules endogènes dans le corps.

La relation entre la biotransformation et la toxicité est complexe. La biotransformation peut être considérée comme un processus nécessaire à la survie. Il protège l'organisme contre la toxicité en empêchant l'accumulation de substances nocives dans l'organisme. Cependant, des métabolites intermédiaires réactifs peuvent se former lors de la biotransformation, et ceux-ci sont potentiellement nocifs. C'est ce qu'on appelle l'activation métabolique. Ainsi, la biotransformation peut également induire une toxicité. Les métabolites intermédiaires oxydés qui ne sont pas conjugués peuvent se lier aux structures cellulaires et les endommager. Si, par exemple, un métabolite xénobiotique se lie à l'ADN, une mutation peut être induite (voir « Toxicologie génétique »). Si le système de biotransformation est surchargé, une destruction massive des protéines essentielles ou des membranes lipidiques peut se produire. Cela peut entraîner la mort cellulaire (voir « Lésion cellulaire et mort cellulaire »).

Métabolisme est un mot souvent utilisé de manière interchangeable avec biotransformation. Il dénote une décomposition chimique ou des réactions de synthèse catalysées par des enzymes dans le corps. Les nutriments provenant des aliments, les composés endogènes et les xénobiotiques sont tous métabolisés dans le corps.

Activation métabolique signifie qu'un composé moins réactif est converti en une molécule plus réactive. Cela se produit généralement pendant les réactions de phase 1.

Inactivation métabolique signifie qu'une molécule active ou toxique est convertie en un métabolite moins actif. Cela se produit généralement pendant les réactions de phase 2. Dans certains cas, un métabolite inactivé peut être réactivé, par exemple par clivage enzymatique.

Phase 1 réaction fait référence à la première étape du métabolisme des xénobiotiques. Cela signifie généralement que le composé est oxydé. L'oxydation rend généralement le composé plus soluble dans l'eau et facilite les réactions ultérieures.

Les enzymes du cytochrome P450 sont un groupe d'enzymes qui oxydent préférentiellement les xénobiotiques dans les réactions de phase 1. Les différentes enzymes sont spécialisées pour manipuler des groupes spécifiques de xénobiotiques avec certaines caractéristiques. Les molécules endogènes sont également des substrats. Les enzymes du cytochrome P450 sont induites par les xénobiotiques d'une manière spécifique. L'obtention de données d'induction sur le cytochrome P450 peut être informative sur la nature des expositions antérieures (voir « Déterminants génétiques de la réponse toxique »).

Phase 2 réaction fait référence à la deuxième étape du métabolisme des xénobiotiques. Cela signifie généralement que le composé oxydé est conjugué avec (couplé à) une molécule endogène. Cette réaction augmente encore la solubilité dans l'eau. De nombreux métabolites conjugués sont activement excrétés par les reins.

Transferts sont un groupe d'enzymes qui catalysent les réactions de phase 2. Ils conjuguent des xénobiotiques avec des composés endogènes tels que le glutathion, les acides aminés, l'acide glucuronique ou le sulfate.

Le glutathion est une molécule endogène, un tripeptide, qui se conjugue avec des xénobiotiques dans les réactions de Phase 2. Il est présent dans toutes les cellules (et dans les cellules hépatiques à des concentrations élevées) et protège généralement des xénobiotiques activés. Lorsque le glutathion est épuisé, des réactions toxiques entre les métabolites xénobiotiques activés et les protéines, les lipides ou l'ADN peuvent se produire.

Induction signifie que les enzymes impliquées dans la biotransformation sont augmentées (en activité ou en quantité) en réponse à l'exposition aux xénobiotiques. Dans certains cas, en quelques jours, l'activité enzymatique peut être multipliée plusieurs fois. L'induction est souvent équilibrée de sorte que les réactions de phase 1 et de phase 2 sont augmentées simultanément. Cela peut conduire à une biotransformation plus rapide et peut expliquer la tolérance. En revanche, une induction déséquilibrée peut augmenter la toxicité.

Inhibition de biotransformation peut se produire si deux xénobiotiques sont métabolisés par la même enzyme. Les deux substrats doivent entrer en compétition, et généralement l'un des substrats est préféré. Dans ce cas, le second substrat n'est pas métabolisé, ou seulement lentement métabolisé. Comme pour l'induction, l'inhibition peut aussi bien augmenter que diminuer la toxicité.

Activation de l'oxygène peut être déclenchée par les métabolites de certains xénobiotiques. Ils peuvent s'auto-oxyder sous la production d'espèces oxygénées activées. Ces espèces dérivées de l'oxygène, qui comprennent le superoxyde, le peroxyde d'hydrogène et le radical hydroxyle, peuvent endommager l'ADN, les lipides et les protéines des cellules. L'activation de l'oxygène est également impliquée dans les processus inflammatoires.

Variabilité génétique entre les individus est observée dans de nombreux gènes codant pour les enzymes de phase 1 et de phase 2. La variabilité génétique peut expliquer pourquoi certains individus sont plus sensibles aux effets toxiques des xénobiotiques que d'autres.

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