神經功能測試電池

長期以來，在接觸神經毒素的活躍工人中發現了亞臨床神經系統體徵和症狀； 然而，直到 1960 世紀 XNUMX 年代中期，研究工作才集中於開發能夠檢測在中毒早期階段、知覺、精神運動、認知、感覺和運動功能中出現的細微、輕微變化的靈敏測試電池，並影響。

第一個用於工地研究的神經行為測試組合由 Helena Hänninen 開發，Helena Hänninen 是與毒物暴露相關的神經行為缺陷領域的先驅（Hänninen 測試組合）（Hänninen 和 Lindstrom 1979）。 從那時起，全世界都在努力開發、完善並在某些情況下將神經行為測試組合計算機化。 Anger (1990) 描述了來自澳大利亞、瑞典、英國、芬蘭和美國的五種工地神經行為測試組合，以及來自美國的兩種神經毒性篩選組合，它們已用於神經毒素暴露工人的研究。 此外，計算機化的神經行為評估系統（NES）和瑞典績效評估系統（SPES）已在世界範圍內廣泛使用。 還有設計用於評估感官功能的測試電池，包括視覺測量、振動觸覺感知閾值、嗅覺、聽覺和搖擺（Mergler 1995）。 使用這些電池中的一種或另一種對各種神經毒劑進行的研究極大地促進了我們對早期神經毒性損傷的認識； 然而，交叉研究比較很困難，因為使用了不同的測試，並且名稱相似的測試可能使用不同的協議進行管理。

為了使神經毒性物質研究的信息標準化，世界衛生組織 (WHO) 的一個工作委員會提出了“核心”電池的概念 (Johnson 1987)。 根據會議當時（1985 年）的知識，選擇了一系列測試來組成神經行為核心測試組合（NCTB），這是一種相對便宜的手動組合，已在許多國家成功使用（Anger等人，1993 年）。 選擇構成該電池的測試以涵蓋特定的神經系統領域，這些領域之前已被證明對神經毒性損傷敏感。 美國有毒物質和疾病登記署的一個工作組提出了一種更新的核心組合，其中包括手動測試和計算機化測試（Hutchison 等人，1992 年）。 兩種電池均列於表 1 中。

表 1. 用於評估早期神經毒性作用的“核心”電池示例

¹ 提供電腦版； WAIS = 韋氏成人智力量表； WMS = 韋氏記憶量表。

兩個核心電池組的作者都強調，儘管電池組可用於標準化結果，但它們絕不提供對神經系統功能的完整評估。 應根據暴露類型進行額外測試； 例如，用於評估接觸錳的工人神經系統功能障礙的測試電池將包括更多的運動功能測試，特別是那些需要快速交替運動的測試，而用於接觸甲基汞的工人的測試電池將包括視野測試。 任何特定工作場所的測試選擇都應基於當前對人員接觸的特定毒素的作用的了解。

由訓練有素的心理學家管理和解釋的更複雜的測試組合是神經毒性中毒臨床評估的重要部分 (Hart 1988)。 它包括對智力、注意力、專注力和定向力、記憶力、視覺感知、建設性和運動技能、語言、概念和執行功能以及心理健康的測試，以及對可能裝病的評估。 根據過去和現在的醫療和心理史，以及接觸史，檢查患者的表現概況。 最終診斷基於一系列與暴露類型相關的缺陷。

情緒狀態和人格的測量

對神經毒性物質影響的研究通常包括情感或人格障礙的測量，以症狀問卷、情緒量表或人格指數的形式出現。 上面描述的 NCTB 包括情緒狀態概況 (POMS)，這是一種情緒的定量測量。 使用過去 65 天情緒狀態的 8 個合格形容詞，得出緊張、抑鬱、敵意、活力、疲勞和困惑的程度。 大多數關於神經毒性暴露的比較工作場所研究表明暴露和未暴露之間存在差異。 最近對接觸苯乙烯的工人進行的一項研究表明，輪班後尿扁桃酸水平（苯乙烯的一種生物指標）與緊張、敵意、疲勞和混亂的量表評分之間存在劑量反應關係（Sassine 等人，1996 年）。

更長、更複雜的情感和人格測試，例如反映情緒狀態和人格特徵的明尼蘇達多相人格指數 (MMPI)，主要用於臨床評估，但也用於工作場所研究。 MMPI 同樣提供對症狀誇大和不一致反應的評估。 在一項對有神經毒性物質接觸史的微電子工人的研究中，MMPI 的結果表明臨床上存在顯著水平的抑鬱、焦慮、軀體問題和思維障礙（Bowler 等人，1991 年）。

電生理測量

信息沿著神經纖維從一個細胞傳輸到另一個細胞所產生的電活動可以被記錄下來，並用於確定接觸有毒物質的人的神經系統中發生的情況。 干擾神經元活動會減慢傳輸速度或改變電模式。 電生理記錄需要精確的儀器，並且最常在實驗室或醫院環境中進行。 然而，已經努力開發更多用於工作場所研究的便攜式設備。

電生理測量記錄了大量神經纖維和/或纖維的整體反應，並且在充分記錄之前必須存在相當數量的損傷。 因此，對於大多數神經毒性物質、症狀以及感覺、運動和認知變化，通常可以在觀察到電生理差異之前在暴露的工人群體中檢測到。 對於疑似神經毒性疾病患者的臨床檢查，電生理學方法可提供有關神經系統損傷類型和程度的信息。 Seppalaïnen (1988) 對用於檢測人類早期神經毒性的電生理技術進行了綜述。

通過神經電圖 (ENG) 測量感覺神經（朝向大腦）和運動神經（遠離大腦）的神經傳導速度。 通過在不同的解剖位置進行刺激並在另一個位置進行記錄，可以計算出傳導速度。 該技術可以提供有關大有髓纖維的信息； 當存在脫髓鞘時，傳導速度會減慢。 在沒有神經系統症狀的情況下，經常在接觸鉛的工人中觀察到傳導速度降低（Maizlish 和 Feo 1994）。 周圍神經的緩慢傳導速度也與其他神經毒素有關，例如汞、六碳化合物、二硫化碳、苯乙烯、甲基正丁基酮、甲基乙基酮和某些溶劑混合物。 三叉神經（面神經）會受到三氯乙烯暴露的影響。 然而，如果有毒物質主要作用於薄髓鞘或無髓鞘纖維，傳導速度通常保持正常。

肌電圖 (EMG) 用於測量肌肉中的電活動。 在接觸正己烷、二硫化碳、甲基正丁基酮、汞和某些殺蟲劑等物質的工人中觀察到肌電圖異常。 這些變化通常伴隨著 ENG 的變化和周圍神經病變的症狀。

腦電圖 (EEG) 可以證明腦電波的變化。 在有機溶劑中毒患者中，觀察到局部和瀰漫性慢波異常。 一些研究報告了暴露於有機溶劑混合物、苯乙烯和二硫化碳的活躍工人中與劑量相關的腦電圖改變的證據。 有機氯殺蟲劑可引起癲癇發作，並伴有腦電圖異常。 據報導，長期接觸有機磷和磷化鋅殺蟲劑會導致腦電圖變化。

誘發電位 (EP) 提供了另一種檢查神經系統活動以響應感官刺激的方法。 記錄電極放置在大腦對特定刺激有反應的特定區域，記錄與事件相關的慢電位的潛伏期和振幅。 在對范圍廣泛的神經毒性物質的視覺、聽覺和體感刺激的反應中，已經觀察到延遲增加和/或峰值振幅降低。

心電圖（ECG 或 EKG）記錄心臟電傳導的變化。 雖然它不常用於神經毒性物質的研究，但在接觸三氯乙烯的人中觀察到心電圖波的變化。 眼睛運動的眼電圖 (EOG) 記錄顯示接觸鉛的工人發生了變化。

腦成像技術

近年來，已經開發了不同的腦成像技術。 計算機斷層掃描 (CT) 圖像揭示了大腦和脊髓的解剖結構。 它們已被用於研究接觸溶劑的工人和患者的腦萎縮； 然而，結果並不一致。 磁共振成像 (MRI) 使用強大的磁場檢查神經系統。 在臨床上排除其他診斷（例如腦腫瘤）特別有用。 產生生化過程圖像的正電子發射斷層掃描 (PET) 已成功用於研究錳中毒引起的大腦變化。 單光子發射計算機斷層掃描 (SPECT) 提供有關大腦新陳代謝的信息，並可能被證明是了解神經毒素如何作用於大腦的重要工具。 這些技術都非常昂貴，並且在世界各地的大多數醫院或實驗室中都不容易獲得。

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神經毒性疾病的診斷並不容易。 錯誤通常有兩種類型：要么沒有認識到神經毒劑是神經系統症狀的原因，要么神經系統（尤其是神經行為）症狀被錯誤地診斷為職業性神經毒性暴露的結果。 這兩種錯誤都可能是危險的，因為在神經毒性疾病的情況下，早期診斷很重要，最好的治療方法是避免進一步接觸個別病例，並監測其他工人的狀況，以防止他們接觸同樣的疾病危險。 另一方面，如果一名工人聲稱有嚴重症狀並懷疑化學品接觸是原因，但實際上，要么工人弄錯了，要么危險實際上並不存在於其他人，有時工作場所可能會出現過度警報。 正確的診斷程序也有實際原因，因為在許多國家，職業病的診斷和治療以及因這些疾病造成的工作能力喪失和殘疾都在保險範圍之內； 因此，如果診斷標準不可靠，經濟補償可能會有爭議。 表 1 給出了用於神經學評估的決策樹示例。

表 1. 神經毒性疾病的決策樹

一、相關暴露水平、長度和類型

二。 適當的症狀會陰險地增加中樞 (CNS) 或外周 (PNS) 神經系統症狀

三、 體徵和附加測試 CNS 功能障礙：神經病學、心理學測試 PNS 功能障礙：定量感覺測試、神經傳導研究

四、 鑑別診斷排除的其他疾病

暴露和症狀

急性神經毒性綜合症主要發生在意外情況下，當工人通常通過吸入短期接觸非常高濃度的化學品或化學品混合物時。 由於中樞神經系統的抑制，通常的症狀是眩暈、不適和可能的意識喪失。 當受試者從暴露中移開時，症狀會很快消失，除非暴露強烈到危及生命，在這種情況下可能會出現昏迷和死亡。 在這些情況下識別危險 必須的， 發生在工作場所，應立即將受害者帶到空氣新鮮處。

一般來說，短期或長期接觸後會出現神經毒性症狀，而且通常是在相對較低的職業接觸水平下。 在這些病例中，急性症狀可能是在工作中出現的，但急性症狀的存在並不是診斷慢性中毒性腦病或中毒性神經病所必需的。 然而，患者確實經常在一天工作結束時報告頭痛、頭暈或粘膜刺激，但這些症狀最初會在夜間、週末或假期消失。 表 2 中提供了一份有用的清單。

表 2. 工作場所暴露於某些主要神經毒性物質的持續神經功能影響

資料來源：改編自憤怒 1990。

假設患者接觸過神經毒性化學物質，則神經毒性疾病的診斷從症狀開始。 1985 年，世界衛生組織和北歐部長理事會的一個聯合工作組討論了慢性有機溶劑中毒的問題，並發現了一組在大多數情況下都有的核心症狀（WHO/Nordic Council 1985）。 核心症狀是易疲勞、記憶力減退、注意力不集中和喪失主動性。 這些症狀通常在性格發生基本變化後開始，逐漸發展並影響精力、智力、情感和動機。 慢性中毒性腦病的其他症狀包括抑鬱、煩躁、情緒不穩定、頭痛、易怒、睡眠障礙和頭暈（眩暈）。 如果周圍神經系統也受累，則會出現麻木和可能的肌肉無力。 這種慢性症狀在接觸本身結束後至少會持續一年。

臨床檢查和測試

臨床檢查應包括神經系統檢查，注意記憶、認知、推理、情緒等高級神經功能的損害； 小腦功能受損，如震顫、步態、站立和協調； 以及周圍神經功能，尤其是振動敏感性和其他感覺測試。 心理測試可以提供對高級神經系統功能的客觀測量，包括精神運動、短期記憶、語言和非語言推理以及知覺功能。 在個體診斷中，測試應該包括一些測試，這些測試可以提供有關該人病前智力水平的線索。 學校表現和以前的工作表現以及以前進行的可能的心理測試，例如與兵役有關的歷史，可以幫助評估一個人的正常表現水平。

可以通過感覺方式、振動和熱敏感性的定量測試來研究周圍神經系統。 神經傳導速度研究和肌電圖通常可以在早期發現神經病變。 在這些測試中，應特別強調感覺神經功能。 在軸索性神經病中，感覺動作電位 (SNAP) 的振幅比感覺傳導速度更常降低，並且大多數中毒性神經病具有軸索性特徵。 計算機斷層掃描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等神經放射學研究通常不會揭示任何與慢性中毒性腦病相關的信息，但它們可能有助於鑑別診斷。

在鑑別診斷中應考慮其他神經和精神疾病。 應排除其他病因的癡呆，以及各種原因引起的抑鬱和應激症狀。 可能需要進行心理諮詢。 酗酒是一個相關的混雜因素； 過度使用酒精會導致類似於接觸溶劑的症狀，另一方面，有論文表明接觸溶劑可能會導致酒精濫用。 還必須排除導致神經病的其他原因，尤其是卡壓性神經病、糖尿病和腎病； 酒精也會引起神經病。 腦病和神經病的組合比其中任何一種更可能是中毒起源。

在最終決定中，應再次評估暴露。 考慮到曝光的水平、長度和質量，是否有相關的曝光？ 溶劑更容易誘發精神器質性綜合徵或中毒性腦病； 然而，六碳化合物通常首先引起神經病變。 鉛和其他一些金屬會導致神經病變，儘管稍後可以檢測到中樞神經系統受累。

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奧拉夫·阿克塞爾森^*

*改編自 Axelson 1996。

通過臨床觀察出現了關於職業暴露的神經毒性作用的早期知識。 觀察到的影響或多或少是嚴重的，並且與鉛和汞等金屬或二硫化碳和三氯乙烯等溶劑的接觸有關。 然而，隨著時間的推移，通過現代檢查方法和對更大群體的系統研究，神經毒劑的更多慢性和臨床上不太明顯的影響已經得到評估。 儘管如此，對研究結果的解釋一直存在爭議和爭論，例如溶劑暴露的慢性影響 (Arlien-Søborg 1992)。

在解釋慢性神經毒性作用時遇到的困難取決於症狀和體徵的多樣性和模糊性以及為結論性流行病學研究定義適當疾病實體的相關問題。 例如，在溶劑暴露中，慢性影響可能包括記憶力和注意力不集中、疲倦、缺乏主動性、影響責任感、易怒，有時還會出現頭暈、頭痛、酒精不耐受和性慾減退。 神經生理學方法也揭示了各種功能障礙，同樣難以歸結為任何單一疾病實體。

同樣，各種神經行為影響似乎也由於其他職業暴露而發生，例如中度鉛暴露或焊接時接觸鋁、鉛和錳或接觸殺蟲劑。 此外，在接觸有機氯、有機磷和其他殺蟲劑的個體中，還有神經生理學或神經學症狀，其中包括多發性神經病、震顫和平衡障礙。

鑑於從所提及的許多類型的神經行為影響中定義疾病實體所涉及的流行病學問題，考慮與職業暴露相關的一些臨床上或多或少定義明確的神經精神障礙也變得很自然。

自 1970 年代以來，多項研究特別關注溶劑暴露和嚴重致殘的心理器官綜合症。 最近，阿爾茨海默氏癡呆、多發性硬化症、帕金森病、肌萎縮側索硬化症和相關病症也引起了職業流行病學的興趣。

關於溶劑暴露和心理有機綜合徵（或臨床職業醫學中的中毒性慢性腦病，當診斷考慮暴露時），定義適當疾病實體的問題是顯而易見的，首先導致考慮 在塊 腦病、癡呆和腦萎縮的診斷，但神經症、神經衰弱和神經衰弱的診斷也包括在內，因為它們在醫學實踐中不一定相互區別（Axelson、Hane 和 Hogstedt 1976）。 最近，更具體的疾病實體，例如器質性癡呆和腦萎縮，也與溶劑暴露有關（Cherry、Labreche 和 McDonald 1992）。 然而，研究結果並不完全一致，因為在美國一項涉及多達 3,565 例各種神經精神疾病和 83,245 名醫院參考對象的大規模病例參考研究中沒有出現過多的“早老性癡呆症”（Brackbill，Maizlish和 Fischbach 1990）。 然而，與瓦工相比，除噴漆工外，白人男性油漆工的致殘性神經精神疾病多出約 45%。

職業暴露似乎也對比心理器官綜合症更具體的疾病起作用。 因此，在 1982 年，意大利鞋業首次指出多發性硬化症與膠水溶劑暴露之間存在關聯（Amaducci 等人，1982 年）。 在斯堪的納維亞半島（Flodin 等人，1988 年；Landtblom 等人，1993 年；Grönning 等人，1993 年）和其他地方的進一步研究大大加強了這種關係，因此可以在綜述中考慮 13 項關於溶劑暴露的一些信息的研究（ Landtblom 等人，1996 年）。 其中 1988 項研究提供了足夠的數據以納入薈萃分析，顯示接觸溶劑的個體患多發性硬化症的風險增加了兩倍。 一些研究還將多發性硬化症與放射工作、焊接和使用苯氧基除草劑的工作聯繫起來（Flodin 等人，1993 年；Landtblom 等人，1990 年）。 帕金森病似乎在農村地區更為常見（Goldsmith 等人，1989 年），尤其是在年輕人中（Tanner 1992 年）。 更有趣的是，加拿大卡爾加里的一項研究表明，接觸除草劑的風險增加了三倍（Semchuk、Love 和 Lee，XNUMX 年）。

所有回憶起具體接觸情況的病例都報告接觸過苯氧基除草劑或硫代氨基甲酸鹽。 其中一位回憶起曾接觸過百草枯，它在化學上類似於 MPTP（N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶），一種帕金森樣綜合徵的誘導劑。 然而，尚未發現百草枯工人患有這種綜合症（Howard 1979）。 來自加拿大、中國、西班牙和瑞典的案例參考研究表明與暴露於未指定的工業化學品、殺蟲劑和金屬，尤其是錳、鐵和鋁有關（Zayed 等人，1990 年）。

在美國的一項研究中，運動神經元疾病（包括肌萎縮性側索硬化症、進行性延髓麻痺和進行性肌肉萎縮）的風險增加與焊接有關（Armon 等人，1991 年）。 焊接也作為一個風險因素出現，電力工作也是如此，在瑞典的一項研究中也與浸漬劑一起工作（Gunnarsson 等人，1992 年）。 神經退行性疾​​病和甲狀腺疾病的遺傳性，加上溶劑暴露和男性，風險高達 15.6。 其他研究也表明，接觸鉛和溶劑可能很重要（Campbell、Williams 和 Barltrop，1970 年；Hawkes、Cavanagh 和 Fox，1989 年；Chio、Tribolo 和 Schiffer，1989 年；Sienko 等人，1990 年）。

對於阿爾茨海默氏病，在對 1991 項案例參考研究的薈萃分析中沒有出現任何職業風險的明確跡象（Graves 等人，1993 年），但最近增加的風險與藍領工作有關（Fratiglioni 等人，1995 年） ). 另一項也包括最年長者的新研究表明，接觸溶劑可能是一個相當大的風險因素（Kukull 等人，1995 年）。 最近關於阿爾茨海默病可能與暴露於電磁場有關的建議可能更令人驚訝（Sobel 等人，XNUMX 年）。 這兩項研究都可能激發人們對沿著指定路線進行的幾項新調查的興趣。

因此，鑑於目前職業神經流行病學的觀點，正如簡要概述的那樣，似乎有理由對不同的、迄今或多或少被忽視的神經和神經精神疾病進行額外的與工作相關的研究。 與我們在許多癌症類型中看到的相同方式，各種職業暴露可能會產生一些影響，這並非不可能。 此外，正如在病因學癌症研究中一樣，可以從職業流行病學中獲得一些新的線索，表明某些嚴重神經系統疾病背後的最終原因或觸發機制。

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腎臟和泌尿系統由一系列複雜的器官組成，這些器官共同發揮過濾血液中廢物、製造、儲存和排出尿液的作用。 這些器官系統通過維持體液平衡、酸鹼平衡和血壓對體內平衡至關重要。 腎-泌尿系統的主要器官是兩個腎臟和膀胱。 在從血液中過濾廢物的過程中，腎臟可能會暴露於高濃度的內源性和外源性有毒物質。 因此，一些腎細胞暴露於比血液中高一千倍的濃度。

導致腎臟受損的問題可能是腎前性（影響腎臟的血液供應）、腎性（影響腎臟本身）或腎後性（影響尿液從腎臟流向末端的路徑上的任何一點尿道或陰莖）。 腎後問題通常是阻塞性的； 一個常見的阻塞部位是前列腺，它位於膀胱和尿道之間。 先前存在的前列腺、膀胱或輸尿管疾病，尤其是感染、梗阻或結石等異物，會損害腎功能並增加對後天或遺傳缺陷的易感性。

了解腎臟和膀胱的顯微解剖學和分子機制對於評估職業暴露的易感性以及監測和預防非常重要。 毒物似乎針對腎臟或膀胱的特定部位，並導致與受損部位直接相關的特定生物標誌物的表達。 從歷史上看，人們從流行病學的角度來看待疾病的易感性，以識別一組處於危險中的工人。 今天，隨著對疾病基本機制的更好理解，通過使用易感性、暴露、影響和疾病的生物標誌物進行個體風險評估即將出現。 由於製定具有成本效益的策略以保護工人免受職業危害的壓力，出現了新的倫理問題。 壓力的增加部分是因為基因檢測在評估疾病易感性方面越來越被接受，暴露和影響的生物標誌物可以作為乾預可能有益的中間終點。 本章的目的是對腎臟和泌尿系統進行醫學審查，在此基礎上可以製定評估和降低工作場所個人風險的指南，同時適當考慮所涉及的倫理方面。

腎臟的解剖學和病理生理學

人體腎臟是一個複雜的器官，其功能是通過產生尿液來過濾血液中的廢物。 兩個腎臟還執行各種其他重要功能，包括維持體內平衡、調節血壓、滲透壓和酸鹼平衡。 腎臟接收血液總心輸出量的 25%，可能使它們暴露於內源性和外源性毒素。

腎臟位於背部下部脊柱的兩側。 每個重約 150 克，大約有一個橙子那麼大。 腎臟由三層組成：皮質（外層）、髓質和腎盂。 血液通過腎動脈流入皮質和髓質，並分支成越來越小的動脈。 每條動脈都終止於稱為腎單位的血液過濾單元。 一個健康的腎臟包含大約 1.2 萬個腎單位，它們戰略性地位於皮質和髓質內。

腎單位由腎小球（一組微小的血管）組成，腎小球被鮑曼氏囊（雙層膜）包圍，囊開成曲折的小管。 血液的液體部分，即血漿，被迫通過腎小球進入鮑曼氏囊，然後作為過濾後的血漿進入曲管。 大約 99% 的水和已過濾的必需營養素被腎小管細胞重新吸收，並進入環繞腎小管的毛細血管。 保留在腎小球中的未經過濾的血液也流入毛細血管並通過腎靜脈返回心臟。

腎單位看起來像長的環狀管道，由多個部分組成，每個部分執行各種不同的功能，旨在維持身體的穩態機制。 圖 1 描繪了腎單位及其在腎皮質和髓質內的方向。 每個腎單位節段都有調節離子梯度的差異血液供應。 某些化學物質可能會根據異生素暴露的類型和劑量，對腎單位的特定部分產生急性或慢性的直接影響。 根據目標顯微解剖部分，腎功能的各個方面都可能受到影響。

圖 1. 血管供應、腎小球和腎單位的管狀成分相互之間的關係以及這些成分在腎皮質和髓質內的方向

腎臟的血管僅供應腎小球和管狀成分，除了為器官活力提供氧氣外，還輸送待過濾的廢物並吸收營養、蛋白質和電解質。 百分之九十的血流流向皮質，梯度下降到髓質。 這種不同的血流和腎單位的定位對於進一步濃縮尿液和潛在腎毒素的逆流機制至關重要。

腎小球位於傳入和傳出小動脈之間。 傳出小動脈在每個腎單位周圍形成毛細血管網，但與腎小球的傳入血液供應相鄰的遠端小管並列除外。 交感神經支配的傳入和傳出小管對自主神經刺激和激素介質（如血管加壓和抗利尿激素 (ADH)）作出反應。 稱為緻密斑的區域是腎小球旁器官的一部分，它會產生腎素（一种血壓介質）以響應滲透壓變化和血壓。 腎素被肝酶轉化為八肽血管緊張素 II，血管緊張素 II 調節流向腎臟的血液，優先靶向傳入小動脈和腎小球系膜細胞。

在過濾過程中，腎小球僅允許具有確定電荷的特定大小的蛋白質通過。 血漿過濾由滲透壓和靜水壓的平衡控制。 專門的糖分子，糖胺聚醣，提供負陰離子電荷，通過靜電力抑制帶負電荷物質的過濾。 腎小球基底膜的三細胞層由多個足突組成，這些足突增加了吸收面積並產生了濾液通過的孔隙。 特化基底膜或毛細血管內皮受損可能導致白蛋白（一種蛋白質）大量溢出到尿液中。 尿液中存在過量的白蛋白或其他微量蛋白質可作為腎小球或腎小管損傷的標誌。

腎間質是腎單位之間的空間，在中央髓質部分比在外皮質更突出。 間質內是靠近髓質血管和小管細胞的間質細胞。 隨著年齡的增長，皮質中的間質細胞可能會增加，並伴有相關的纖維化和瘢痕形成。 間質細胞含有脂滴，可能通過釋放血管舒張或收縮因子參與血壓控制。 間質的慢性疾病可能影響腎小球和小管，或者相反，腎小球和小管的疾病可能影響間質。 因此，在終末期腎病中，有時很難準確定義腎衰竭的病理機制。

近端集合管吸收 80% 的鈉、水和氯化物，以及 100% 的尿素。 每個近端小管都有三個部分，最後一個部分 (P-3) 最容易受到外來物質（有毒外來物質）的影響。 當近端細胞被鉻等重金屬損傷時，腎臟的濃縮能力受損，尿液可能更加稀薄。 對 P-3 片段的毒性會導致酶釋放到尿液中，例如腸道鹼性磷酸酶、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶 (NAG) 或 Tamm-Horsfall 蛋白，這些酶與刷狀細胞有關近端小管細胞的邊界增加了有效吸收面積。

腎毒性的診斷和檢測

血清肌酐是另一種被腎小球濾過但被近端小管吸收最少的物質。 腎小球受損會導致其無法清除身體產生的毒素，並且血清肌酐會積累。 由於血清肌酐是肌肉代謝的產物，依賴於患者的體重，因此其測量腎功能的敏感性和特異性較低，但因其方便而被頻繁使用。 一種更靈敏和更具體的測試是通過測量肌酐 (Cr) 清除率來定量濾液； 血清尿肌酐清除率的計算公式為 C_Cr=U_Cr 電壓/功率_Cr，其中 U_CrV 是每單位時間排泄的 Cr 量，並且 P_Cr 是 Cr 的血漿濃度。 然而，就測試抽樣而言，肌酐清除率更為複雜，因此對於職業測試而言是不切實際的。 同位素清除試驗通過放射性標記化合物（例如鄰碘馬尿酸鹽，這些化合物也可被腎臟清除）也有效，但在工作場所環境中不實用或不划算。 可以使用不同的腎核掃描或通過將導管從膀胱向上穿過輸尿管進入腎臟的兩個腎臟的選擇性導管插入術來確定個體腎臟的差異功能。 然而，這些方法也不容易用於大規模工作場所測試。 由於在檢測到血清肌酐升高之前腎功能可能會降低 70% 至 80%，並且由於其他現有測試不切實際或成本高昂，因此需要非侵入性生物標誌物來檢測對腎臟的低劑量急性間歇性暴露。 生物標誌物部分討論了一些用於檢測低劑量腎損傷或與癌變相關的早期變化的生物標誌物。

雖然近端小管細胞吸收了 80% 的液體，但逆流機制和遠端集合管通過調節 ADH 微調吸收的液體量。 ADH 從大腦深處的腦垂體釋放，並對滲透壓和液體體積做出反應。 鋰等外源性化合物可能會損害遠端集合管並導致腎性尿崩症（稀釋尿液通過）。 遺傳性遺傳疾病也可能導致這種缺陷。 異生素通常會影響雙腎，但當暴露難以記錄或存在預先存在的腎臟疾病時，解釋就會變得複雜。 因此，在許多情況下，高劑量意外暴露已成為識別腎毒性化合物的標誌。 大多數職業暴露發生在低劑量，並被腎臟的儲備過濾和修復補償能力（肥大）所掩蓋。 仍然存在的挑戰是檢測臨床上當前方法未檢測到的低劑量暴露。

膀胱的解剖學和病理生理學

膀胱是一個中空的袋子，裡面儲存著尿液； 通常，它會按需收縮以通過尿道進行受控排空。 膀胱位於盆腔的前下部。 膀胱的兩側通過肌肉發達的蠕動管（輸尿管）連接到兩個腎臟，輸尿管將尿液從腎臟輸送到膀胱。 腎盂、輸尿管和膀胱內襯有移行上皮。 尿路上皮的外層由塗有碳水化合物糖胺聚醣 (GAG) 層的傘狀細胞組成。 移行細胞延伸至膀胱的基底膜。 因此，深層基底細胞受到傘狀細胞的保護，但如果保護性 GAG 層受損，則基底細胞容易受到尿液成分的傷害。 移行上皮的顯微解剖結構允許它擴張和收縮，即使傘狀細胞正常脫落，基底細胞的保護完整性也得以維持。

調節存儲和排空的平衡神經系統可能會在工作場所發生的電擊或其他創傷（例如脊髓損傷）期間受損。 四肢癱瘓者死亡的一個主要原因是膀胱功能喪失導致繼發於感染和結石形成的慢性腎損傷。 由於骨盆骨折或其他尿道外傷以及隨後的尿道狹窄形成等神經源性或阻塞性原因導致的排空不全引起的慢性感染很常見。 導致膀胱慢性炎症和惡性病症的持續性細菌感染或結石形成可能是由於工作場所對外源性暴露的抵抗力降低（即易感性）所致。

與膀胱內損傷和修復相關的分子可作為毒性和惡性病症的潛在中間終點標記物，因為在與癌症發展相關的變化過程中會發生許多生化變化。 與腎臟一樣，膀胱細胞具有活性酶系統，例如細胞色素 P-450，它可以激活或滅活異生素。 酶的功能活性由遺傳決定，並表現出遺傳多態性。 排泄的尿液含有從腎臟、輸尿管、膀胱、前列腺和尿道脫落的細胞。 這些細胞通過使用生物標誌物提供目標，用於評估膀胱和腎髒病理學的變化。 記住 Virchow 的評論，即所有疾病都始於細胞，將我們的注意力集中在細胞的重要性上，細胞是暴露事件的分子鏡像。

環境和職業毒理學

大量流行病學數據支持職業暴露與膀胱癌的因果關係，但工作場所暴露對腎衰竭和腎癌的確切影響難以估計。 在最近的一份報告中，據估計，高達 10% 的終末期腎病可歸因於工作場所暴露，但由於環境和化學危害的變化、診斷標準的變化以及通常較長的潛伏期，結果難以驗證在暴露和疾病之間。 據估計，在腎損傷臨床明顯之前，兩個腎臟的三分之二腎單位的功能可能已經喪失。 然而，越來越多的證據表明，以前被認為是社會經濟或種族原因導致的腎毒性實際上可能是環境因素，這增加了毒物在疾病發展中的作用的有效性。

腎毒性可能與外源性物質直接相關，或者外源性物質可能在腎臟或肝臟中經歷單步或多步激活或失活。 異生素的激活受確定為第一階段、第二階段和輔助階段的複雜酶組的調節。 一種 I 相酶是 P-450 氧化系統，它通過還原或水解途徑發揮作用。 II 相酶催化結合，而輔助酶調節藥物代謝（表 1 列出了這些酶）。 各種動物模型提供了對代謝機制的洞察力，組織培養中腎臟切片和腎單位顯微解剖的研究增加了對病理機制的洞察力。 然而，物種和個體變量相當大，儘管機制可能相似，但在將結果外推到工作場所的人類時必須謹慎。 現在的主要問題是確定哪些異生素具有腎毒性和/或致癌性，以及作用於哪些靶位點，並開發更準確地識別腎-泌尿系統亞臨床毒性的方法。

表 1. 腎臟中的藥物代謝酶¹

¹ I 期酶催化氧化、還原或水解。

II 相酶通常催化綴合。

輔助酶以輔助或輔助方式發揮作用，以促進藥物代謝。

資料來源：國家研究委員會 1995。

非惡性腎泌尿系統疾病

腎小球腎炎是腎小球基底膜或毛細血管內皮的炎症反應性病症。 該疾病的急性和慢性形式是由各種感染性、自身免疫性或炎症性病症或接觸有毒物質引起的。 腎小球腎炎與全身性或局限於腎臟的血管炎有關。 腎小球的繼發性慢性損傷也發生在從腎毒性到腎小管細胞間質的強烈攻擊循環中。 上皮腎小球新月體或增生形式是腎活檢標本中腎小球腎炎的標誌。 血液、紅細胞 (RBC) 管型或尿液中的蛋白質以及高血壓是腎小球腎炎的症狀。 血清補體的某些部分降低時可能會發生血液蛋白質的變化，血清補體是一組複雜的相互作用蛋白質，涉及免疫系統、宿主防禦和凝血功能。 直接和間接證據支持異生素作為腎小球腎炎致病因素的重要性。

腎小球保護攜帶氧氣的紅細胞不通過其過濾器。 離心後，用高倍光學顯微鏡觀察，正常尿液每 10 毫升僅含有一個紅細胞。 當紅細胞通過腎小球濾器滲漏並可能變得個體畸形時，紅細胞管型呈現收集腎單位的圓柱形。

為了支持毒素作為腎小球腎炎病原學因素的重要性，流行病學研究表明，在接受過透析或被診斷患有腎小球腎炎的患者中，毒物暴露的證據有所增加。 急性碳氫化合物暴露導致腎小球損傷的證據很少見，但已在流行病學研究中觀察到，優勢比範圍為 2.0 至 15.5。 急性毒性的一個例子是 Goodpasture 病，它是由碳氫化合物刺激肝和肺蛋白與基底膜發生交叉反應而產生的抗體引起的。 在再次暴露於有機溶劑的個體中也觀察到腎病綜合徵惡化，尿液中含有大量蛋白質，而其他研究揭示了與一系列腎臟疾病的歷史關係。 脫脂劑、油漆和膠水等其他溶劑與更慢性的疾病有關。 了解溶劑排泄和重吸收的機制有助於識別生物標誌物，因為即使對腎小球的損傷很小也會導致紅細胞滲漏到尿液中的增加。 儘管尿液中的紅細胞是腎小球損傷的主要標誌，但排除血尿的其他原因也很重要。

間質性和腎小管性腎炎。 如前所述，慢性終末期腎病的病因通常難以確定。 它可能主要起源於腎小球、腎小管或間質，並且由於多次急性發作或慢性、低劑量過程而發生。 慢性間質性腎炎涉及纖維化和腎小管萎縮。 在其急性形式中，該疾病表現為明顯的炎性浸潤並伴有間隙中的液體收集。 間質性腎炎可能主要累及間質，或表現為慢性腎小管損傷的繼發事件，或者可能由腎後原因如梗阻引起。 前列腺素 A 合酶是一種酶，主要存在於間質中，並與內質網有關，內質網是細胞蛋白質機制的一部分。 某些異生素，如聯苯胺和硝基呋喃，正在減少前列腺素合酶的共底物，並對腎小管間質有毒。

接觸鎘、鉛或各種有機溶劑可能會導致腎小管和間質損傷。 大多數暴露是慢性的、低劑量的，毒性被腎功能儲備和腎臟恢復某些功能的能力所掩蓋。 間質性腎炎也可能由血管損傷引起，例如，由慢性一氧化碳暴露引起。 近端小管細胞最容易受到血液中有毒物質的影響，因為它強烈暴露於通過腎小球過濾的毒素、激活毒物的內部酶系統和毒物的選擇性轉運。 近端小管不同部分的上皮細胞具有略微不同的溶酶體過氧化物酶和遺傳機制的其他化合物。 因此，鉻暴露可能導致間質和腎小管損傷。 當特定酶激活各種異生素（如氯仿、對乙酰氨基酚和 p- 氨基苯酚和抗生素，如 Loradine。 集合管受損的第二個結果是腎臟無法酸化尿液，隨後發展為代謝酸狀態。

腎性尿崩症，尿液變稀的情況可能是遺傳的或後天獲得的。 遺傳形式涉及 ADH 受體的突變，這些受體位於 Henle 降環中集合管的基底側膜上。 ADH 微調水和某些離子（如鉀）的重吸收。 獲得性尿崩症可能累及腎小管細胞或相關的間質，兩者都可能因多種情況而患病。 由於間質廣泛受累，腎性尿崩症可能伴隨終末期腎病。 因此，間質不能為來自管狀收集管的被動水運動維持高滲環境。 可能引起瀰漫性間質性改變的病症是腎盂腎炎、鐮狀細胞性貧血和阻塞性尿路病。 這些與職業接觸有關的情況可能與腎臟對異生素的敏感性增加有關。 已經鑑定出數量有限的特別針對集合管細胞的腎毒性化合物。 尿頻、夜尿（夜間排尿更頻繁）和煩渴（長期口渴）是腎源性尿崩症的症狀。 液體通過集合管細胞的運動導致通道形成以響應 ADH，影響細胞的微管功能； 因此，秋水仙鹼等藥物可能會影響 ADH。 氫氯噻嗪和吲哚美辛（一種前列腺素合酶抑製劑）似乎通過略微不同的機制起作用以糾正 ADH 的兩種藥物。

鋰引起的尿崩症與鋰治療的持續時間、平均血清鋰水平和總碳酸鋰劑量相關。 有趣的是，鋰集中在收集管中並影響循環 AMP，這是能量代謝泵通路的一部分。 暴露於其他化合物，如甲氧氟烷和去甲金黴素（後者用於治療痤瘡）也會通過另一種途徑導致腎源性尿崩症，使上皮細胞對 ADH 無反應。

高血压或血壓升高是終末期腎病的第二大常見原因，與多種病因學途徑有關。 高血壓可由糖尿病腎病、阻塞性腎病、腎小球腎炎、多囊腎病、腎盂腎炎和血管炎引起，其中許多疾病與接觸有毒化合物有關。 少數職業暴露與高血壓直接相關。 一種是鉛，它會導致腎血管缺血和損傷。 鉛誘發高血壓的機制可能是通過腎小球旁器官、腎素的釋放和肝酶將腎素裂解為血管緊張素 II 來調節的。 與高血壓有關的藥物包括苯丙胺、雌激素和口服避孕藥、類固醇、順鉑、酒精和三環類抗抑鬱藥。 高血壓可能是逐漸發作的，也可能是急性和惡性的。 舒張壓大於 110 毫米汞柱的惡性高血壓與噁心、嘔吐和劇烈頭痛有關，構成醫療急症。 許多藥物可用於治療高血壓，但過度治療可能導致腎灌注減少和腎功能進一步喪失。 只要有可能，停用腎毒性藥物就是首選治療方法。

血尿和蛋白尿的鑑別診斷

血尿（尿液中的紅細胞）和膿尿（尿液中的白細胞）是許多腎-泌尿系統疾病的主要症狀，出於分類目的可被視為非特異性細胞生物標誌物。 由於它們的重要性，在此單獨討論。 對職業從業者的挑戰是確定血尿是否表示可能危及生命的永久性基礎疾病，或者是否可歸因於職業暴露。 血尿的臨床評估需要標準化並確定其起源於腎前性、腎性還是腎後性。

血尿可能源自腎臟本身的病變或沿排尿通路的任何部位。 起源部位包括腎臟、集合腎盂、輸尿管、膀胱、前列腺和尿道。 由於與血尿相關的嚴重疾病，單次發作就需要進行醫學或泌尿科評估。 每個高倍視野中超過一個紅細胞可能是疾病的信號，但在存在可能溶解紅細胞的低滲（稀釋）尿液的情況下，顯微鏡分析可能會遺漏明顯的血尿。 假性血尿可能由甜菜、漿果、植物染料和濃縮尿酸鹽引起。 初始血尿提示尿道起源，終末血尿通常起源於前列腺，整個排尿過程中的血液來自膀胱、腎臟或輸尿管。 在 21% 的病例中，肉眼血尿與膀胱腫瘤相關，但鏡下血尿的相關性要低得多 (2.2% 至 12.5%)。

定量評估血尿時發現畸形細胞提示上尿路起源，特別是與紅細胞管型相關時。 了解與蛋白尿相關的血尿可提供更多信息。 腎小球過濾裝置幾乎完全排除分子量大於 250,000 道爾頓的蛋白質，而低分子量蛋白質則自由過濾並被小管細胞正常吸收。 尿液中存在高分子量蛋白質表明下尿路出血，而低分子量蛋白質與腎小管損傷有關。 評估 α-微球蛋白與白蛋白和 α-巨球蛋白與白蛋白的比率有助於區分腎小球與腎小管間質性腎病以及可能與尿路上皮瘤形成和其他腎後原因（如尿路感染）相關的下尿路出血。

當導致相同症狀的兩種或多種疾病同時存在時，就會出現特殊的診斷問題。 例如，血尿見於尿路上皮瘤和尿路感染。 在患有這兩種疾病的患者中，如果感染得到治療和解決，癌症將仍然存在。 因此，確定症狀的真正原因很重要。 13% 的篩查人群存在血尿； 大約 20% 的人患有嚴重的腎臟或膀胱疾病，其中 10% 會繼續發展為泌尿生殖系統惡性腫瘤。 因此，血尿是一種重要的疾病生物標誌物，必須對其進行適當評估。

了解患者的年齡和性別可增強對血尿的臨床解釋，如表 2 所示，該表顯示了與患者年齡和性別相關的血尿原因。 血尿的其他原因包括腎靜脈血栓形成、高鈣尿症和血管炎，以及慢跑或其他運動等外傷，以及職業事件或暴露。 血尿的臨床評估需要腎臟 X 光檢查、靜脈腎盂造影 (IVP) 以排除包括腎結石和腫瘤在內的上尿路疾病，以及膀胱鏡檢查（通過發光儀器觀察膀胱）以排除膀胱、前列腺或尿路上皮病變癌症。 女性必須排除微妙的陰道原因。 無論患者的年齡如何，如果出現血尿，則需要進行臨床評估，並且根據確定的病因，可能需要進行連續的隨訪評估。

表 2. 血尿的最常見原因，按年齡和性別分類

來源：Wyker 1991。

結合使用最近發現的生物標誌物和常規細胞學來評估血尿有助於確保不會遺漏任何隱匿性或早期惡性腫瘤（參見下一節關於生物標誌物）。 對於職業專家來說，確定血尿是接觸有毒物質還是隱匿性惡性腫瘤的結果很重要。 暴露知識和患者年齡是做出明智的臨床管理決策的關鍵參數。 最近的一項研究表明，血尿和膀胱脫落尿細胞的生物標誌物分析是檢測膀胱癌前病變的兩個最佳標誌物。 在所有腎小球損傷病例中均觀察到血尿，僅 60% 的膀胱癌患者和 15% 的腎臟本身惡性腫瘤患者出現血尿。 因此，血尿仍然是腎臟和腎後疾病的主要症狀，但最終診斷可能很複雜。

腎毒性試驗：生物標誌物

從歷史上看，監測工作環境中的毒素一直是識別風險的主要方法。 然而，並非所有有毒物質都是已知的，因此無法進行監測。 此外，易感性是異生素是否會影響個體的一個因素。

圖 2. 生物標誌物的類別。

生物標誌物為定義個體風險提供了新機會。 出於描述目的和提供解釋框架，生物標誌物已根據圖 2 中描述的模式進行分類。與其他疾病一樣，腎毒性和泌尿生殖系統毒性的生物標誌物可能與易感性、暴露、影響或疾病有關。 生物標誌物可以是基因型或表型的，並且可以是功能性的、細胞性的或可溶於尿液、血液或其他體液的。 可溶性標記物的例子是蛋白質、酶、細胞因子和生長因子。 生物標誌物可以作為基因、信息或蛋白質產物進行分析。 這些可變系統增加了生物標誌物評估和選擇的複雜性。 分析蛋白質的一個優點是它是功能分子。 該基因可能未被轉錄，信息的數量可能與蛋白質產物不對應。 表 3 顯示了生物標誌物選擇標準列表。

表 3. 生物標誌物選擇標準

資料來源：Hemstreet 等。 1996.

分子生物學的進步使繪製人類基因組圖成為可能的國際科學承諾為識別易感性生物標誌物奠定了基礎。 大多數人類疾病，尤其是那些因環境接觸有毒物質而導致的疾病，都涉及反映顯著遺傳多樣性（遺傳多態性）的基因群。 如前所述，這種基因產物的一個例子是 P-450 氧化酶系統，它可以在肝臟、腎臟或膀胱中代謝異生素。 易感性因素也可能控制 DNA 修復的基本機制，影響對腫瘤發生很重要的各種信號通路（即生長因子）的易感性，或與易患疾病的遺傳病症有關。 遺傳易感性因素的一個重要例子是緩慢或快速的乙酰化表型，它調節已知會導致膀胱癌的某些芳香胺的乙酰化和失活。 易感性生物標誌物可能不僅包括調節異生素激活的基因，還包括原癌基因和抑制癌基因。 腫瘤細胞生長的控制涉及許多複雜的相互作用系統。 這些包括陽性（原）癌基因和陰性（抑制）癌基因的平衡。 原癌基因控制正常的細胞生長和發育，而抑癌基因控制正常的細胞分裂和分化。 其他基因可能會導致先前存在的病症，例如由多囊腎病等潛在病症引發的腎衰竭傾向。

暴露的生物標誌物可以是外源性物質本身、代謝代謝物或標誌物，例如 DNA 加合物。 在一些情況下，生物標誌物可以與蛋白質結合。 如果效應是短暫的，則暴露的生物標誌物也可能是效應的生物標誌物。 如果影響生物標誌物持續存在，它可能成為疾病的生物標誌物。 有用的效應生物標誌物與毒物高度相關，並指示接觸情況。 對於疾病檢測，生物標誌物在疾病發作前的緊序表達將具有最高的特異性。 生物標誌物的預期敏感性和特異性取決於乾預的風險與收益。 例如，一種生物標誌物，如 F-肌動蛋白，一種細胞骨架蛋白分化標誌物，在早期癌變過程中出現改變，可能對檢測癌前狀態的特異性較差，因為並非所有具有異常標誌物的個體都會發展為疾病。 然而，它可能有助於選擇個體並在進行化學預防時監測他們，前提是該療法是無毒的。 了解個體生物標誌物之間的時間框架和功能聯繫對於個體風險評估以及理解致癌和腎毒性的機制極為重要。

腎毒性的生物標誌物

腎毒性的生物標誌物可能與腎衰竭的病因學（即腎前性、腎性或腎後性）和該過程的發病機制所涉及的機制有關。 這個過程包括細胞損傷和修復。 毒性損傷會影響細胞、腎小球、間質或腎小管並釋放相應的生物標誌物。 由於隔室內細胞的相互依賴性，異生素可能會影響多個隔室或可能導致生物標誌物發生變化。 炎症變化、自身免疫過程和免疫過程進一步促進生物標誌物的釋放。 異生素可能在某些情況下針對一個隔室，而在不同條件下可能針對另一個隔室。 一個例子是汞，它對近端小管具有急性腎毒性，而長期影響小動脈。 對損傷的反應可分為幾個主要類別，包括肥大、增殖、變性（壞死和細胞凋亡，或程序性細胞死亡）和膜改變。

大多數易感因素與非外源性相關的腎臟疾病有關。 然而，10% 的腎衰竭病例歸因於有毒化合物的環境暴露或各種化合物（如抗生素）的醫源性誘導，或諸如對糖尿病患者進行腎臟 X 射線造影等操作。 在工作場所，在潛在的額外腎毒性應激之前識別亞臨床腎功能衰竭具有潛在的實用價值。 如果一種化合物被懷疑是外源性的，並且它會在疾病的因果途徑中產生特定的影響，則有可能進行干預以逆轉該影響。 因此，效應生物標誌物消除了許多計算暴露和定義個體易感性的問題。 影響生物標誌物與易感性和暴露生物標誌物相關的統計分析應提高標誌物的特異性。 效果的生物標誌物越具體，科學鑑定潛在毒素所需的大樣本量要求就越少。

效應生物標誌物是最重要的一類標誌物，將暴露與易感性和疾病聯繫起來。 我們之前已經解決了細胞和可溶性生物標誌物的組合，以區分起源於上尿路或下尿路的血尿。 表 4 中顯示了可能與細胞腎毒性相關的可溶性生物標誌物列表。迄今為止，這些單獨或作為多個生物標誌物組都不能以足夠的靈敏度檢測亞臨床毒性。 使用可溶性生物標誌物的一些問題是缺乏特異性、酶不穩定、尿液稀釋效應、腎功能變化以及可能影響分析特異性的非特異性蛋白質相互作用。

表 4. 與細胞損傷相關的潛在生物標誌物

資料來源：Finn、Hemstreet 等。 在國家研究委員會 1995 年。

一種具有潛在臨床應用的可溶性生長因子是尿表皮生長因子 (EGF)，它可以通過腎臟排泄，並且在患有膀胱移行細胞癌的患者中也會發生改變。 已經對尿酶的定量進行了研究，但由於無法確定酶的來源和缺乏測定的可重複性，因此其用途受到限制。 由於前面提到的限制性標準，尿酶的使用及其廣泛接受一直很緩慢。 評估的酶包括丙氨肽酶、NAG 和腸道鹼性磷酸酶。 NAG 可能是最廣泛接受的監測近端小管細胞損傷的標誌物，因為它位於小管的 S3 段。 由於尿酶活性的確切起源細胞和病理原因尚不清楚，因此很難解釋結果。 此外，藥物、診斷程序和並存疾病（如心肌梗塞）可能會影響解釋。

另一種方法是使用單克隆抗體生物標誌物來識別和定量尿液中來自腎單位段不同區域的腎小管細胞。 這種方法的效用將取決於維持細胞的完整性以進行量化。 這需要適當的固定和样品處理。 現在可獲得靶向特定小管細胞並區分例如近端小管細胞與遠端小管細胞或曲管細胞的單克隆抗體。 與有效檢測移植排斥反應的電子顯微鏡相比，透射顯微鏡無法有效解決白細胞和各種類型的小管細胞之間的差異。 用單克隆抗體染色的腎小管細胞的高速定量熒光圖像分析等技術應該可以解決這個問題。 在不久的將來，應該有可能在暴露發生時高度確定地檢測亞臨床腎毒性。

惡性疾病的生物標誌物

在許多情況下，實體癌起源於生化改變的細胞領域，這些細胞可能在組織學或細胞學上發生改變，也可能不發生改變。 定量熒光圖像分析等技術能夠確定地檢測與癌前病變相關的生物標誌物，為有針對性的化學預防提供了視野。 生化改變可能發生在變化或有序的過程中。 在表型上，這些變化表現為從異型到異型增生，最後到明顯惡性腫瘤的逐漸形態學進展。 的知識 “職能作用” 生物標誌物和 “當它在腫瘤發生的順序中表達時” 有助於確定其用於識別癌前病變、進行早期診斷和開發一組生物標誌物以預測腫瘤復發和進展的效用。 生物標誌物評估的範例正在發展，需要識別單個和多個生物標誌物概況。

膀胱癌似乎沿著兩個不同的途徑發展：一個低級別途徑似乎與 9 號染色體上的改變有關，另一個途徑與 53 號染色體上發生遺傳改變的 P-17 抑制基因相關。顯然，多種遺傳因素與癌症發展有關，確定每個人的遺傳因素是一項艱鉅的任務，尤其是當遺傳途徑必須與可能多次接觸的複雜性聯繫起來時。 在流行病學研究中，長時間的暴露很難重建。 正在鑑定表型和基因型標記物的組合，以定義職業人群中處於風險中的個體。 圖 3 顯示了一種表型生物標誌物概況及其與膀胱癌的關係，這表明 G-肌動蛋白是細胞骨架蛋白 F-肌動蛋白的前體蛋白，是一種早期分化標誌物，隨後可能會依次改變其他中間體終點標記，如 M344、DD23 和 DNA 倍性。 用於檢測癌前病變和明顯癌症以及用於預後的最強生物標誌物組合仍有待確定。 由於定義了機器敏感的生化標準，因此有可能在疾病連續體的規定點檢測疾病風險。

圖 3. 四種生物標誌物，G-肌動蛋白、P-300、DD23 和 DNA，與腫瘤進展以及對手術治療和化學預防的反應有關。

工作相關腎泌尿系統疾病的診治

預先存在的腎臟疾病

全球衛生保健提供系統的變化使可保險性和保護工人免受額外暴露的問題成為焦點。 嚴重的預先存在的腎臟疾病表現為血清肌酐升高、糖尿（尿糖）、蛋白尿、血尿和尿液稀釋。 需要立即排除全身性潛在原因，如糖尿病和高血壓，並根據患者的年齡，調查其他先天性病因，如腎臟多囊腫。 因此，用於檢測生化和細胞改變的尿液分析，包括試紙和顯微鏡評估，對職業醫師是有用的。 如果明顯的血尿、膿尿或蛋白尿提示潛在的病理，則需要進行血清肌酐和肌酐清除率測試。

多種因素對於評估慢性疾病或急性腎衰竭進展的風險很重要。 第一個是腎臟抵抗外來生物暴露的先天或後天限制。 腎臟對腎毒物的反應，例如毒物吸收量的增加或腎臟代謝的改變，可能會受到預先存在的病症的影響。 特別重要的是非常年輕或非常年老的人的解毒功能下降。 在一項研究中，職業暴露的易感性與腎病家族史高度相關，表明遺傳易感性的重要性。 糖尿病和高血壓等基礎疾病會增加易感性。 罕見的情況，如紅斑狼瘡和血管炎，可能是額外的易感因素。 在大多數情況下，增加的易感性是多因素的，並且經常涉及單獨或同時發生的一系列侮辱。 因此，職業醫師應了解患者的腎病家族史和影響腎功能的既往病症，以及任何血管或心臟疾病，尤其是老年工人。

急性腎功能衰竭

急性腎功能衰竭可能由腎前性、腎性或腎後性原因引起。 這種情況通常是由導致腎功能快速、進行性喪失的急性損傷引起的。 當腎毒性或促發因素被去除後，腎功能逐漸恢復，血清肌酐逐漸下降，腎臟濃縮能力得到改善。 表 5 列出了急性腎功能衰竭的職業原因。高劑量異生素暴露引起的急性腎功能衰竭有助於表明潛在的病因，這些病因也可能導致更慢性形式的進行性腎病。 由良性疾病或惡性腫瘤引起的流出道阻塞引起的急性腎衰竭相對罕見，但手術原因可能更常見。 上尿路超聲描繪了梗阻問題，無論是什麼因素。 與藥物或職業毒物相關的腎功能衰竭導致死亡率約為 37%； 其餘受影響的人有不同程度的改善。

表 5. 職業性急性腎功能不全的主要原因

資料來源：Crepet 1983。

急性腎功能衰竭可歸因於多種腎前性原因，這些腎前性原因的潛在主題是腎灌注持續減少導致的腎缺血。 心力衰竭和腎動脈阻塞是兩個例子。 腎小管壞死可能是由工作場所中存在的越來越多的腎毒性物質引起的。 許多研究都涉及除草劑和殺蟲劑。 在最近的一份報告中，鐵杉中毒導致肌球蛋白和肌動蛋白因腎小管中肌肉細胞的分解而沉積，並導致腎功能急劇下降。 殺蟲劑硫丹和有機錫醋酸三苯基錫 (TPTA) 最初都被歸類為神經毒素，但最近有報導稱它們與腎小管壞死有關。 其他病例的軼事報告使人們認識到需要尋找生物標誌物來識別可能尚未導致高劑量毒性暴露的更細微的亞臨床毒物。

急性腎功能衰竭的體徵和症狀是： 無尿量（無尿）； 少尿（尿量減少）； 腎臟濃縮能力下降； 和/或血清鉀升高可能使心臟處於放鬆狀態（舒張期停搏）。 治療包括臨床支持，並儘可能避免接觸有毒物質。 血鉀升高或液體瀦留過多是血液透析或腹膜透析的兩個主要指標，選擇取決於患者的心血管穩定性和血液透析的血管通路。 腎病專家是一名醫學腎臟專家，是這些可能還需要泌尿外科專家護理的患者的管理策略的關鍵。

腎功能衰竭後患者的長期管理在很大程度上取決於恢復和康復的程度以及患者的整體健康狀況。 恢復有限的工作並避免會強調潛在條件的條件是可取的。 持續性血尿或膿尿的患者在康復後需要仔細監測 2 年，可能需要使用生物標誌物。

慢性腎病

慢性或終末期腎病最常見的是慢性、持續的亞臨床過程的結果，該過程涉及多種因素，其中大多數因素知之甚少。 腎小球腎炎、心血管原因和高血壓是主要促成因素。 其他因素包括糖尿病和腎毒物。 患者出現血清血尿素氮、肌酐、血清鉀和少尿（尿量減少）進行性升高。 需要改進的生物標誌物或生物標誌物組來更準確地識別亞臨床腎毒性。 對於職業從業者，評估方法需要是非侵入性的、高度特異性和可重複的。 迄今為止，還沒有任何一種生物標誌物滿足這些標準以在大規模臨床上變得實用。

慢性腎病可能由多種腎毒性物質引起，有些人比其他人更了解其發病機制。 表 6 列出了腎毒性物質和毒性部位。如前所述，毒素可能靶向腎小球、腎小管部分或間質細胞。 外源性物質暴露的症狀可能包括血尿、膿尿、糖尿、尿液中的氨基酸、尿頻和尿量減少。 許多腎毒性藥物引起腎損傷的確切機制尚未明確，但確定腎毒性的特定生物標誌物應該有助於解決這個問題。 儘管通過預防血管收縮對腎臟提供了一些保護，但在大多數情況下腎小管損傷仍然存在。 例如，鉛中毒主要源於血管，而低劑量的鉻會影響近端小管細胞。 這些化合物似乎會影響細胞的代謝機制。 多種形式的汞與急性元素腎毒性有關。 與汞和許多其他職業性腎毒物不同，鎘首先針對近端小管細胞。

表 6. 受選定毒物影響的腎單位部分

 資料來源：Tarloff 和 Goldstein 1994。 

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