Die Epidemiologie umfasst die Messung des Auftretens von Krankheiten und die Quantifizierung von Zusammenhängen zwischen Krankheiten und Expositionen.

Maßnahmen zum Auftreten von Krankheiten

Das Auftreten von Krankheiten kann gemessen werden durch Frequenzen (zählt), wird aber besser beschrieben durch Preise, die sich aus drei Elementen zusammensetzen: der Anzahl der Betroffenen (Zähler), der Anzahl der Personen in der Ausgangs- bzw. Grundgesamtheit (d. h. der Risikopopulation), aus der die betroffenen Personen stammen, und dem abgedeckten Zeitraum. Der Nenner der Rate ist die gesamte Personenzeit, die von der Quellpopulation erfahren wird. Raten ermöglichen aussagekräftigere Vergleiche zwischen Populationen unterschiedlicher Größe als Zählungen allein. Risiko, die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person innerhalb eines bestimmten Zeitraums eine Krankheit entwickelt, ist ein Anteil zwischen 0 und 1 und keine Rate an sich. Angriffsgeschwindigkeit, der Anteil der Personen in einer Bevölkerung, die innerhalb eines bestimmten Zeitraums betroffen sind, ist technisch gesehen ein Risikomaß, keine Rate.

Krankheitsspezifische Morbidität umfasst Häufigkeit, die sich auf die Anzahl der Personen bezieht, bei denen die betreffende Krankheit neu diagnostiziert wird. Prävalenz bezieht sich auf die Anzahl der bestehenden Fälle. Sterblichkeit bezieht sich auf die Zahl der Verstorbenen.

Häufigkeit ist definiert als die Anzahl neu diagnostizierter Fälle innerhalb eines bestimmten Zeitraums, während die Inzidenzrate ist diese Zahl geteilt durch die gesamte Personenzeit, die von der Quellpopulation erfahren wird (Tabelle 1). Bei Krebs werden die Raten normalerweise als jährliche Raten pro 100,000 Personen ausgedrückt. Die Raten für andere häufigere Krankheiten können für eine kleinere Anzahl von Personen ausgedrückt werden. Beispielsweise werden Geburtsfehlerraten normalerweise pro 1,000 Lebendgeburten ausgedrückt. Kumulative Inzidenz, der Anteil der Personen, die innerhalb eines bestimmten Zeitraums zu Fällen werden, ist ein Maß für das durchschnittliche Risiko für eine Bevölkerung. 

Tabelle 1. Maße für das Auftreten der Krankheit: Hypothetische Population, die über einen Zeitraum von fünf Jahren beobachtet wurde

*Um die Berechnungen zu vereinfachen, wird in diesem Beispiel davon ausgegangen, dass alle Todesfälle am Ende des Fünfjahreszeitraums eingetreten sind, sodass alle 100 Personen in der Bevölkerung die vollen fünf Jahre am Leben waren.

Prävalenz Dazu gehören Punkt Prävalenz, die Anzahl der Krankheitsfälle zu einem bestimmten Zeitpunkt und Periodenprävalenz, die Gesamtzahl der Fälle einer Krankheit, von denen bekannt ist, dass sie irgendwann während eines bestimmten Zeitraums aufgetreten sind.

Sterblichkeit, die sich eher auf Todesfälle als auf neu diagnostizierte Krankheitsfälle bezieht, spiegelt Faktoren wider, die Krankheiten verursachen, sowie Faktoren im Zusammenhang mit der Qualität der medizinischen Versorgung, wie z. B. Screening, Zugang zu medizinischer Versorgung und Verfügbarkeit wirksamer Behandlungen. Folglich können hypothesengenerierende Bemühungen und ätiologische Forschung informativer und leichter zu interpretieren sein, wenn sie auf Inzidenzdaten statt auf Mortalitätsdaten basieren. Allerdings sind Sterblichkeitsdaten für große Populationen oft leichter verfügbar als Inzidenzdaten.

Die Todesrate wird allgemein akzeptiert, um die Rate für Todesfälle aus allen Ursachen zusammen zu bezeichnen, wohingegen Sterblichkeitsrate ist die Todesrate aufgrund einer bestimmten Ursache. Für eine bestimmte Krankheit, die Fallsterblichkeitsrate (technisch gesehen ein Anteil, keine Rate) ist die Anzahl der Personen, die während eines bestimmten Zeitraums an der Krankheit sterben, dividiert durch die Anzahl der Personen mit der Krankheit. Das Komplement der Sterblichkeitsrate ist die Überlebensrate. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate ist ein allgemeiner Maßstab für chronische Krankheiten wie Krebs.

Das Auftreten einer Krankheit kann zwischen Untergruppen der Bevölkerung oder im Laufe der Zeit variieren. Ein Krankheitsmaß für eine ganze Bevölkerung ohne Berücksichtigung von Untergruppen wird als a bezeichnet Rohsatz. Beispielsweise ist eine Inzidenzrate für alle Altersgruppen zusammen eine grobe Rate. Die Preise für die einzelnen Altersgruppen sind die altersspezifische Tarife. Um zwei oder mehr Populationen mit unterschiedlichen Altersverteilungen zu vergleichen, altersangepasst (oder, altersstandardisiert) Raten sollten für jede Population berechnet werden, indem jede altersspezifische Rate mit dem Prozentsatz der Standardpopulation (z. B. einer der untersuchten Populationen, der US-Bevölkerung von 1970) in dieser Altersgruppe multipliziert und dann über alle Altersgruppen summiert wird eine altersbereinigte Gesamtrate ergeben. Die Tarife können um andere Faktoren als das Alter, wie Rasse, Geschlecht oder Raucherstatus, angepasst werden, wenn die kategoriespezifischen Tarife bekannt sind.

Die Überwachung und Auswertung von deskriptiven Daten kann Hinweise auf die Krankheitsätiologie liefern, Untergruppen mit hohem Risiko identifizieren, die für Interventions- oder Screening-Programme geeignet sein könnten, und Daten über die Wirksamkeit solcher Programme liefern. Zu den Informationsquellen, die für Überwachungstätigkeiten verwendet wurden, gehören Sterbeurkunden, Krankenakten, Krebsregister, andere Krankheitsregister (z. B. Geburtsfehlerregister, Register für Nierenerkrankungen im Endstadium), Verzeichnisse der beruflichen Exposition, Kranken- oder Berufsunfähigkeitsversicherungsunterlagen und Arbeitnehmerentschädigungen Aufzeichnungen.

Maßnahmen der Assoziation

Die Epidemiologie versucht, Faktoren zu identifizieren und zu quantifizieren, die Krankheiten beeinflussen. Im einfachsten Ansatz wird das Auftreten von Krankheiten bei Personen, die einem verdächtigen Faktor ausgesetzt sind, mit dem Auftreten von Personen verglichen, die nicht exponiert sind. Das Ausmaß eines Zusammenhangs zwischen Exposition und Krankheit kann in beiden ausgedrückt werden Absolute or relativ Bedingungen. (Siehe auch „Fallbeispiel: Maßnahmen“).

Absolute Effekte werden gemessen durch Tarifunterschiede und Risikounterschiede (Tabelle 2). EIN Tarifunterschied ist eine Rate minus einer zweiten Rate. Wenn zum Beispiel die Inzidenzrate von Leukämie unter Benzol-exponierten Arbeitern 72 pro 100,000 Personenjahre und die Rate unter nicht exponierten Arbeitern 12 pro 100,000 Personenjahre beträgt, dann beträgt die Ratendifferenz 60 pro 100,000 Personenjahre. EIN Risiko Unterschied ist ein Unterschied in den Risiken oder der kumulativen Inzidenz und kann von -1 bis 1 reichen. 

Tabelle 2. Assoziationsmaße für eine Kohortenstudie

Ratendifferenz (RD) = 500/100,000 - 250/100,000

= 250/100,000 pro Jahr

(146.06/100,000 - 353.94/100,000)*

Ratenverhältnis (oder relatives Risiko) (RR) =  

Zurechenbares Risiko bei Exponierten (AR_e) = 100/20,000 - 200/80,000

= 250/100,000 pro Jahr

Zurechenbares Risiko in Prozent der Exponierten (AR_e%) =

 Bevölkerungsbezogenes Risiko (PAR) = 300/100,000 - 200/80,000

= 50/100,000 pro Jahr

Bevölkerungsbezogenes Risiko in Prozent (PAR%) =

 * In Klammern 95-%-Konfidenzintervalle, berechnet mit den Formeln in den Kästchen.

Relative Effekte basieren auf Quotenverhältnissen oder Risikomaßen statt auf Differenzen. EIN Ratenverhältnis ist das Verhältnis einer Rate in einer Population zu der Rate in einer anderen. Das Ratenverhältnis wurde auch als das bezeichnet Risikoverhältnis, relatives Risiko, relative Rate und Häufigkeit (oder Sterblichkeit) Ratenverhältnis. Das Maß ist dimensionslos und reicht von 0 bis unendlich. Wenn die Rate in zwei Gruppen ähnlich ist (dh es gibt keine Wirkung von der Exposition), die Ratenverhältnis gleich Eins (1) ist. Eine Exposition, die das Risiko erhöht, würde ein Ratenverhältnis größer als eins ergeben, während ein Schutzfaktor ein Verhältnis zwischen 0 und 1 ergeben würde übermäßiges relatives Risiko ist das relative Risiko minus 1. Beispielsweise kann ein relatives Risiko von 1.4 auch als ein zusätzliches relatives Risiko von 40 % ausgedrückt werden.

In Fall-Kontroll-Studien (auch Fall-Referenz-Studien genannt) werden Personen mit Krankheit identifiziert (Fälle) und Personen ohne Krankheit identifiziert (Kontrollen oder Referenzen). Vergangene Expositionen der beiden Gruppen werden verglichen. Die Wahrscheinlichkeit, ein exponierter Fall zu sein, wird mit der Wahrscheinlichkeit, eine exponierte Kontrolle zu sein, verglichen. Vollständige Zählungen der Quellpopulationen von exponierten und nicht exponierten Personen sind nicht verfügbar, daher können keine Krankheitsraten berechnet werden. Stattdessen können die exponierten Fälle durch Berechnung von mit den exponierten Kontrollen verglichen werden relative ChancenOder das Wahrscheinlichkeit (Tisch 3). 

Tabelle 3. Assoziationsmaße für Fall-Kontroll-Studien: Exposition gegenüber Holzstaub und Adenokarzinom der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen

Relative Quoten (Odds Ratio) (OR) =

Zurechenbares Risiko in Prozent der exponierten () =

Bevölkerungsbezogenes Risiko in Prozent (PAR%) =

woher = Anteil der exponierten Kontrollen = 55/195 = 0.28

* In Klammern 95-%-Konfidenzintervalle, berechnet mit den Formeln im Kasten auf der Rückseite.

Quelle: Adaptiert von Hayes et al. 1986.

Relative Wirkungsmaße werden häufiger als absolute Maße verwendet, um die Stärke eines Zusammenhangs zu beschreiben. Absolute Maße können jedoch einen besseren Hinweis auf die Auswirkungen einer Assoziation auf die öffentliche Gesundheit geben. Ein kleiner relativer Anstieg bei einer häufigen Krankheit wie Herzerkrankungen kann mehr Personen betreffen (großer Risikounterschied) und stärkere Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit haben als ein großer relativer Anstieg (aber kleiner absoluter Unterschied) bei einer seltenen Krankheit wie z Angiosarkom der Leber.

Signifikanztest

Das Testen auf statistische Signifikanz wird häufig an Wirkungsmaßen durchgeführt, um die Wahrscheinlichkeit zu bewerten, dass die beobachtete Wirkung von der Nullhypothese abweicht (dh keine Wirkung). Während viele Studien, insbesondere in anderen Bereichen der biomedizinischen Forschung, ihre Bedeutung zum Ausdruck bringen können p-Werte, typischerweise epidemiologische Studien vorhanden Vertrauensintervalle (CI) (auch genannt Grenzen des Selbstvertrauens). Ein 95-%-Konfidenzintervall ist beispielsweise ein Bereich von Werten für das Effektmaß, das das aus den Studiendaten erhaltene geschätzte Maß und dasjenige umfasst, das mit 95-%-Wahrscheinlichkeit den wahren Wert enthält. Bei Werten außerhalb des Intervalls ist es unwahrscheinlich, dass sie das wahre Maß der Wirkung enthalten. Wenn das KI für ein Ratenverhältnis Eins enthält, gibt es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den verglichenen Gruppen.

Konfidenzintervalle sind aussagekräftiger als p-Werte allein. Die Größe eines p-Werts wird durch einen oder beide von zwei Gründen bestimmt. Entweder ist das Assoziationsmaß (z. B. Rate Ratio, Risikodifferenz) groß oder die untersuchten Populationen sind groß. Beispielsweise kann ein kleiner Unterschied in den Krankheitsraten, der in einer großen Population beobachtet wird, zu einem hochsignifikanten p-Wert führen. Aus dem p-Wert allein lassen sich die Gründe für den großen p-Wert nicht erkennen. Konfidenzintervalle ermöglichen es uns jedoch, die beiden Faktoren voneinander zu trennen. Erstens ist die Größe des Effekts durch die Werte des Effektmaßes und die vom Intervall umfassten Zahlen erkennbar. Größere Risikokennzahlen weisen beispielsweise auf eine stärkere Wirkung hin. Zweitens beeinflusst die Größe der Grundgesamtheit die Breite des Konfidenzintervalls. Kleine Populationen mit statistisch instabilen Schätzungen erzeugen breitere Konfidenzintervalle als größere Populationen.

Das zum Ausdrücken der Variabilität der Ergebnisse gewählte Konfidenzniveau (die „statistische Signifikanz“) ist willkürlich, liegt jedoch traditionell bei 95 %, was einem p-Wert von 0.05 entspricht. Ein Konfidenzintervall von 95 % enthält mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 % das wahre Maß des Effekts. Gelegentlich werden auch andere Konfidenzniveaus wie 90 % verwendet.

Expositionen können dichotom sein (z. B. exponiert und nicht exponiert) oder können viele Expositionsniveaus beinhalten. Wirkungsmaße (dh Reaktion) können je nach Expositionsgrad variieren. Auswerten Expositions-Antwort Beziehungen ist ein wichtiger Teil der Interpretation epidemiologischer Daten. Das Analogon zur Expositions-Wirkung im Tierversuch ist die „Dosis-Wirkung“. Wenn die Reaktion mit der Expositionshöhe zunimmt, ist ein kausaler Zusammenhang wahrscheinlicher, als wenn kein Trend beobachtet wird. Zu den statistischen Tests zur Bewertung von Expositions-Wirkungs-Beziehungen gehören der Mantel-Erweiterungstest und der Chi-Quadrat-Trendtest.

Standardisierung

Um andere Faktoren als die interessierende primäre Exposition und die Krankheit zu berücksichtigen, können Assoziationsmaße verwendet werden standardisiert B. durch Schichtungs- oder Regressionstechniken. Schichtung bedeutet die Einteilung der Populationen in homogene Gruppen in Bezug auf den Faktor (z. B. Geschlechtsgruppen, Altersgruppen, Rauchergruppen). Risikokennzahlen oder Quotenverhältnisse werden für jede Schicht berechnet und gewichtete Gesamtdurchschnitte der Risikokennzahlen oder Quotenverhältnisse werden berechnet. Diese Gesamtwerte spiegeln den um den Stratifizierungsfaktor bereinigten Zusammenhang zwischen der primären Exposition und der Erkrankung wider, dh den Zusammenhang mit den Effekten des Stratifizierungsfaktors herausgerechnet.

A standardisiertes Ratenverhältnis (SRR) ist das Verhältnis zweier standardisierter Zinssätze. Mit anderen Worten, ein SRR ist ein gewichteter Durchschnitt von schichtspezifischen Ratenverhältnissen, wobei die Gewichtungen für jede Schicht die Personen-Zeit-Verteilung der nicht exponierten oder Bezugsgruppe sind. SRRs für zwei oder mehr Gruppen können verglichen werden, wenn dieselben Gewichte verwendet werden. Konfidenzintervalle können für SRRs wie für Ratenverhältnisse konstruiert werden.

Das standardisierte Sterblichkeitsrate (SMR) ist ein gewichteter Durchschnitt von altersspezifischen Quotenverhältnissen, wobei die Gewichtungen (z. B. Person-Time-at-Risk) von der untersuchten Gruppe und die Quoten von der Referenzpopulation stammen, das Gegenteil der Situation in einer SRR. Die übliche Bezugspopulation ist die allgemeine Bevölkerung, deren Sterblichkeitsraten möglicherweise leicht verfügbar sind und auf großen Zahlen basieren und daher stabiler sind als die Verwendung von Raten aus einer nicht exponierten Kohorte oder Untergruppe der untersuchten Berufsgruppe. Die Verwendung der Gewichte der Kohorte anstelle der Referenzpopulation wird als indirekte Standardisierung bezeichnet. Die SMR ist das Verhältnis der beobachteten Anzahl von Todesfällen in der Kohorte zur erwarteten Anzahl, basierend auf den Raten der Referenzpopulation (das Verhältnis wird zur Darstellung typischerweise mit 100 multipliziert). Wenn kein Zusammenhang besteht, beträgt die SMR 100. Es sollte beachtet werden, dass zwei oder mehr SMRs tendenziell nicht vergleichbar sind, da die Raten von der Referenzpopulation und die Gewichtungen von der Studiengruppe stammen. Diese Nicht-Vergleichbarkeit wird bei der Interpretation epidemiologischer Daten oft vergessen und es können falsche Schlussfolgerungen gezogen werden.

Healthy-Worker-Effekt

Berufskohorten haben sehr häufig eine niedrigere Gesamtmortalität als die allgemeine Bevölkerung, selbst wenn die Arbeitnehmer einem erhöhten Risiko für ausgewählte Todesursachen aufgrund von Expositionen am Arbeitsplatz ausgesetzt sind. Dieses Phänomen, genannt die gesunder Arbeitereffekt, spiegelt die Tatsache wider, dass jede Gruppe von Erwerbstätigen im Durchschnitt wahrscheinlich gesünder ist als die allgemeine Bevölkerung, zu der Arbeitnehmer und Personen gehören, die aufgrund von Krankheiten und Behinderungen nicht arbeiten können. Die Gesamtsterblichkeitsrate in der Allgemeinbevölkerung ist tendenziell höher als die Rate bei Arbeitnehmern. Die Wirkung ist je nach Todesursache unterschiedlich stark. Beispielsweise scheint es bei Krebs im Allgemeinen weniger wichtig zu sein als bei chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen. Ein Grund dafür ist, dass sich die meisten Krebserkrankungen wahrscheinlich nicht aus einer Prädisposition für Krebs entwickelt hätten, die der Berufswahl in einem jüngeren Alter zugrunde liegt. Der Gesunde-Arbeiter-Effekt in einer bestimmten Gruppe von Arbeitnehmern nimmt im Laufe der Zeit tendenziell ab.

Proportionale Sterblichkeit

Manchmal ist eine vollständige tabellarische Aufstellung einer Kohorte (dh gefährdete Personenzeit) nicht verfügbar, und es gibt nur Informationen zu den Todesfällen oder einer Teilmenge von Todesfällen in der Kohorte (z. B. Todesfälle unter Rentnern und aktiven Angestellten, aber nicht unter Arbeitnehmern). die ihre Erwerbstätigkeit aufgegeben haben, bevor sie Anspruch auf eine Rente hatten). Die Berechnung von Personenjahren erfordert spezielle Methoden zur Erfassung der Personenzeit, einschließlich Sterbetafelmethoden. Ohne Angaben zur gesamten Personenzeit aller Kohortenmitglieder, unabhängig vom Krankheitsstatus, können SMRs und SRRs nicht berechnet werden. Stattdessen, proportionale Sterblichkeitsverhältnisse (PMRs) verwendet werden. Ein PMR ist das Verhältnis der beobachteten Anzahl von Todesfällen aufgrund einer bestimmten Ursache im Vergleich zu der erwarteten Anzahl, basierend auf dem Anteil der Gesamttodesfälle aufgrund der spezifischen Ursache in der Referenzpopulation, multipliziert mit der Anzahl der Gesamttodesfälle in der Studie Gruppe, multipliziert mit 100.

Da der Anteil der Todesfälle aus allen Todesursachen zusammen 1 (PMR = 100) betragen muss, scheinen einige PMRs zu hoch zu sein, sind aber tatsächlich künstlich aufgeblasen aufgrund echter Defizite bei anderen Todesursachen. In ähnlicher Weise können einige offensichtliche Defizite lediglich tatsächliche Exzesse bei anderen Todesursachen widerspiegeln. Wenn beispielsweise Pestizidausbringer aus der Luft einen großen realen Überschuss an Todesfällen aufgrund von Unfällen haben, kann die mathematische Anforderung, dass der PMR für alle Ursachen zusammen gleich 100 ist, dazu führen, dass die eine oder andere Todesursache mangelhaft erscheint, selbst wenn die Sterblichkeit zu hoch ist. Um dieses potenzielle Problem zu lindern, können Forscher, die sich hauptsächlich für Krebs interessieren, kalkulieren proportionale Krebssterblichkeitsraten (PCMR). PCMRs vergleichen die beobachtete Zahl der Krebstodesfälle mit der erwarteten Zahl basierend auf dem Anteil der gesamten Krebstodesfälle (anstelle aller Todesfälle) für den interessierenden Krebs in der Referenzpopulation multipliziert mit der Gesamtzahl der Krebstodesfälle in der Studiengruppe, multipliziert mit 100. Somit wird die PCMR nicht durch eine Abweichung (Überschuss oder Mangel) bei einer nicht krebsbedingten Todesursache wie Unfällen, Herzerkrankungen oder nicht bösartigen Lungenerkrankungen beeinflusst.

PMR-Studien können besser analysiert werden mit Sterblichkeit Odds Ratios (MORs), wobei die Daten im Wesentlichen so analysiert werden, als ob sie aus einer Fall-Kontroll-Studie stammen würden. Die „Kontrollen“ sind die Todesfälle aus einer Untergruppe aller Todesfälle, von denen angenommen wird, dass sie in keinem Zusammenhang mit der untersuchten Exposition stehen. Wenn beispielsweise das Hauptinteresse der Studie Krebs war, könnten die Sterblichkeitswahrscheinlichkeitsverhältnisse berechnet werden, indem die Exposition bei den Krebstoten mit der Exposition bei den kardiovaskulären Todesfällen verglichen wird. Dieser Ansatz vermeidet wie die PCMR die Probleme mit der PMR, die entstehen, wenn eine Schwankung bei einer Todesursache das offensichtliche Risiko einer anderen beeinflusst, einfach weil die Gesamt-PMR gleich 100 sein muss. Die Wahl der Kontrolltodesursachen ist jedoch kritisch . Wie oben erwähnt, müssen sie nicht mit der Exposition zusammenhängen, aber die mögliche Beziehung zwischen Exposition und Krankheit ist möglicherweise für viele potenzielle Kontrollkrankheiten nicht bekannt.

Zurechenbares Risiko

Es stehen Maßzahlen zur Verfügung, die das Krankheitsausmaß ausdrücken, das einer Exposition zuzuschreiben wäre, wenn der beobachtete Zusammenhang zwischen der Exposition und der Krankheit kausal wäre. Das zurechenbares Risiko im Exponierten (AR_e) ist die Krankheitsrate bei den Exponierten minus der Rate bei den Nicht-Exponierten. Da Krankheitsraten in Fall-Kontroll-Studien nicht direkt gemessen werden können, ist der AR_e ist nur für Kohortenstudien berechenbar. Eine verwandte, intuitivere Maßnahme, die zurechenbaren Risikoprozentsatz im Exponierten (AR_e%), können aus beiden Studiendesigns gewonnen werden. Die AR_e% ist der Anteil der in der exponierten Bevölkerung aufgetretenen Fälle, der auf die Exposition zurückzuführen ist (Formel siehe Tabelle 2 und Tabelle 3). Die AR_e% ist das Quotenverhältnis (oder Odds Ratio) minus 1, geteilt durch das Quotenverhältnis (oder Odds Ratio), multipliziert mit 100.

Das der Bevölkerung zuzurechnendes Risiko (PAR) und die der Bevölkerung zuzurechnendes Risiko in Prozent (PAR%) oder ätiologische Fraktion, drücken das Ausmaß der Erkrankung in der Gesamtbevölkerung aus, die sich aus exponierten und nicht exponierten Personen zusammensetzt, die auf die Exposition zurückzuführen ist, wenn der beobachtete Zusammenhang kausal ist. Der PAR kann aus Kohortenstudien erhalten werden (Tabelle 28.3) und der PAR% kann sowohl in Kohorten- als auch in Fall-Kontroll-Studien berechnet werden (Tabelle 2 und Tabelle 3).

Repräsentativität

Es gibt mehrere Risikomaße, die beschrieben wurden. Jeder übernimmt zugrunde liegende Methoden zum Zählen von Ereignissen und in die Repräsentanten dieser Ereignisse zu einer definierten Gruppe. Wenn Ergebnisse studienübergreifend verglichen werden, ist ein Verständnis der verwendeten Methoden unerlässlich, um beobachtete Unterschiede zu erklären.

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Ziele und Grundsätze

Die Biomechanik ist eine Disziplin, die sich dem Studium des Körpers so nähert, als wäre er ein rein mechanisches System: Alle Teile des Körpers werden mit mechanischen Strukturen verglichen und als solche untersucht. Folgende Analogien lassen sich beispielsweise ziehen:

• Knochen: Hebel, Bauteile

• Fleisch: Volumen und Massen

• Gelenke: Lagerflächen und Gelenke

• Gelenkbeläge: Schmiermittel

• Muskeln: Motoren, Federn

• Nerven: Feedback-Kontrollmechanismen

• Organe: Netzteile

• Sehnen: Seile

• Gewebe: Federn

• Körperhöhlen: Luftballons.

Das Hauptziel der Biomechanik ist es, die Art und Weise zu untersuchen, wie der Körper Kraft erzeugt und Bewegung erzeugt. Die Disziplin stützt sich hauptsächlich auf Anatomie, Mathematik und Physik; verwandte Disziplinen sind Anthropometrie (Lehre der menschlichen Körpermaße), Arbeitsphysiologie und Kinesiologie (Lehre der Grundlagen der Mechanik und Anatomie in Bezug auf die menschliche Bewegung).

Bei der Berücksichtigung der Arbeitsgesundheit des Arbeitnehmers hilft die Biomechanik zu verstehen, warum einige Aufgaben zu Verletzungen und Erkrankungen führen. Einige relevante Arten von gesundheitsschädlichen Auswirkungen sind Muskelverspannungen, Gelenkprobleme, Rückenprobleme und Müdigkeit.

Rückenzerrungen und Verstauchungen sowie schwerwiegendere Bandscheibenprobleme sind häufige Beispiele für vermeidbare Arbeitsunfälle. Diese treten häufig aufgrund einer plötzlichen besonderen Überlastung auf, können aber auch die Ausübung übermäßiger Kräfte des Körpers über viele Jahre widerspiegeln: Probleme können plötzlich auftreten oder sich erst nach einiger Zeit entwickeln. Ein Beispiel für ein Problem, das sich im Laufe der Zeit entwickelt, ist der „Finger der Näherin“. Eine neuere Beschreibung beschreibt die Hände einer Frau, die nach 28 Jahren Arbeit in einer Bekleidungsfabrik sowie Nähen in ihrer Freizeit eine verhärtete, verdickte Haut und eine Unfähigkeit, ihre Finger zu beugen, entwickelte (Poole 1993). (Insbesondere litt sie an einer Flexionsdeformität des rechten Zeigefingers, hervorstehenden Heberden-Knoten an Zeigefinger und Daumen der rechten Hand und einer hervorstehenden Schwiele am rechten Mittelfinger aufgrund der ständigen Reibung durch die Schere.) Röntgenbild Filme ihrer Hände zeigten schwere degenerative Veränderungen in den äußersten Gelenken ihres rechten Zeige- und Mittelfingers mit Gelenkspaltverlust, Gelenksklerose (Gewebeverhärtung), Osteophyten (Knochenwucherungen am Gelenk) und Knochenzysten.

Die Kontrolle am Arbeitsplatz ergab, dass diese Probleme auf eine wiederholte Überstreckung (Aufwärtsbeugung) des äußersten Fingergelenks zurückzuführen waren. Mechanische Überlastung und Einschränkung des Blutflusses (sichtbar als Weißfärbung des Fingers) wären an diesen Gelenken maximal. Diese Probleme entwickelten sich als Reaktion auf wiederholte Muskelanstrengung an einer anderen Stelle als dem Muskel.

Die Biomechanik hilft, Wege zur Gestaltung von Aufgaben vorzuschlagen, um diese Art von Verletzungen zu vermeiden oder schlecht gestaltete Aufgaben zu verbessern. Abhilfen für diese speziellen Probleme bestehen darin, die Schere neu zu gestalten und die Nähaufgaben zu ändern, um die Notwendigkeit für die durchgeführten Aktionen zu beseitigen.

Zwei wichtige Prinzipien der Biomechanik sind:

1. Muskeln treten paarweise auf. Muskeln können sich nur zusammenziehen, also muss es für jedes Gelenk einen Muskel (oder eine Muskelgruppe) geben, um es in eine Richtung zu bewegen, und einen entsprechenden Muskel (oder eine Muskelgruppe), um es in die entgegengesetzte Richtung zu bewegen. Abbildung 1 zeigt den Punkt für das Ellbogengelenk.
2. Muskeln kontrahieren am effizientesten, wenn sich das Muskelpaar in entspannter Balance befindet. Der Muskel wirkt am effizientesten, wenn er sich in der Mitte des Gelenks befindet, das er beugt. Dies aus zwei Gründen: Erstens, wenn der Muskel versucht, sich zusammenzuziehen, während er verkürzt ist, zieht er gegen den verlängerten Gegenmuskel. Da letzterer gedehnt wird, übt er eine elastische Gegenkraft aus, die der kontrahierende Muskel überwinden muss. Abbildung 2 zeigt, wie sich die Muskelkraft mit der Muskellänge ändert.

Abbildung 1. Skelettmuskeln treten paarweise auf, um eine Bewegung einzuleiten oder umzukehren

Abbildung 2. Die Muskelspannung variiert mit der Muskellänge

Zweitens, wenn der Muskel versucht, sich in einem anderen als dem mittleren Bereich der Bewegung des Gelenks zusammenzuziehen, wird er mit einem mechanischen Nachteil arbeiten. Abbildung 3 veranschaulicht die Änderung des mechanischen Vorteils für den Ellbogen in drei verschiedenen Positionen.

Abbildung 3. Optimale Positionen für die Gelenkbewegung

Aus diesen Grundsätzen folgt ein wichtiges Kriterium für die Arbeitsgestaltung: Die Arbeit sollte so gestaltet werden, dass sie mit den gegenüberliegenden Muskeln jedes Gelenks in entspanntem Gleichgewicht erfolgt. Für die meisten Gelenke bedeutet dies, dass sich das Gelenk etwa im mittleren Bewegungsbereich befinden sollte.

Diese Regel bedeutet auch, dass die Muskelspannung während der Ausführung einer Aufgabe auf ein Minimum reduziert wird. Ein Beispiel für die Verletzung der Regel ist das Überbeanspruchungssyndrom (RSI, Repetitive Strain Injury), das die Muskeln des oberen Teils des Unterarms bei Tastaturbedienern betrifft, die gewöhnlich mit nach oben gebeugtem Handgelenk arbeiten. Oft wird diese Gewohnheit dem Bediener durch das Design der Tastatur und der Arbeitsstation aufgezwungen.

Anwendungen

Im Folgenden sind einige Beispiele aufgeführt, die die Anwendung der Biomechanik veranschaulichen.

Der optimale Durchmesser von Werkzeuggriffen

Der Durchmesser eines Griffs beeinflusst die Kraft, die die Handmuskeln auf ein Werkzeug ausüben können. Untersuchungen haben gezeigt, dass der optimale Griffdurchmesser von der Verwendung des Werkzeugs abhängt. Um einen Schub entlang der Grifflinie auszuüben, ist der beste Durchmesser einer, der es den Fingern und dem Daumen ermöglicht, einen leicht überlappenden Griff anzunehmen. Das sind etwa 40 mm. Um ein Drehmoment auszuüben, ist ein Durchmesser von etwa 50–65 mm optimal. (Leider sind die meisten Handles für beide Zwecke kleiner als diese Werte.)

Die Verwendung einer Zange

Als Spezialfall eines Griffs hängt die Kraftausübung mit einer Zange von der Grifftrennung ab, wie in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4. Von männlichen und weiblichen Benutzern ausgeübte Greifkraft der Zangenbacken als Funktion der Grifftrennung

Sitzhaltung

Die Elektromyographie ist eine Technik, mit der die Muskelspannung gemessen werden kann. In einer Studie über die Spannung in der Erektor Spinae Muskeln (des Rückens) von sitzenden Probanden wurde festgestellt, dass das Zurücklehnen (mit geneigter Rückenlehne) die Spannung in diesen Muskeln verringerte. Der Effekt lässt sich dadurch erklären, dass die Rückenlehne mehr Gewicht des Oberkörpers aufnimmt.

Röntgenuntersuchungen von Probanden in verschiedenen Haltungen zeigten, dass die Position des entspannten Gleichgewichts der Muskeln, die das Hüftgelenk öffnen und schließen, einem Hüftwinkel von etwa 135º entspricht. Dies kommt der Position (128º) nahe, die dieses Gelenk in der Schwerelosigkeit (im Weltraum) einnimmt. In der sitzenden Haltung, mit einem Winkel von 90º an der Hüfte, neigen die Kniesehnenmuskeln, die sowohl über das Knie- als auch über das Hüftgelenk verlaufen, dazu, das Kreuzbein (den Teil der Wirbelsäule, der mit dem Becken verbunden ist) in eine vertikale Position zu ziehen. Der Effekt besteht darin, die natürliche Lordose (Krümmung) der Lendenwirbelsäule zu beseitigen; Stühle sollten entsprechende Rückenlehnen haben, um diese Anstrengung auszugleichen.

Schrauben

Warum werden Schrauben im Uhrzeigersinn eingesetzt? Die Praxis entstand wahrscheinlich aus der unbewussten Erkenntnis, dass die Muskeln, die den rechten Arm im Uhrzeigersinn drehen (die meisten Menschen sind Rechtshänder), größer (und daher stärker) sind als die Muskeln, die ihn gegen den Uhrzeigersinn drehen.

Beachten Sie, dass Linkshänder beim Schrauben per Hand benachteiligt sind. Etwa 9 % der Bevölkerung sind Linkshänder und benötigen daher in manchen Situationen spezielle Werkzeuge: Scheren und Dosenöffner sind zwei solche Beispiele.

Eine Studie über Menschen, die Schraubendreher bei einer Montagearbeit verwendeten, zeigte eine subtilere Beziehung zwischen einer bestimmten Bewegung und einem bestimmten Gesundheitsproblem. Es wurde festgestellt, dass je größer der Ellbogenwinkel (je gerader der Arm) war, desto mehr Menschen hatten eine Entzündung am Ellbogen. Der Grund für diesen Effekt ist, dass der Muskel, der den Unterarm dreht (Bizeps), auch den Radiusköpfchen (Unterarmknochen) auf das Capitulum (runder Kopf) des Humerus (Oberarmknochen) zieht. Die erhöhte Kraft beim höheren Ellbogenwinkel verursachte eine größere Reibungskraft am Ellbogen mit einer daraus resultierenden Erwärmung des Gelenks, was zu der Entzündung führte. Bei dem höheren Winkel musste der Muskel auch mit größerer Kraft ziehen, um die Schraubbewegung zu bewirken, sodass eine größere Kraft aufgebracht wurde, als es bei einem Ellbogen bei etwa 90° erforderlich gewesen wäre. Die Lösung bestand darin, die Aufgabe näher an die Bediener zu verlagern, um den Ellbogenwinkel auf etwa 90º zu reduzieren.

Die oben genannten Fälle zeigen, dass für die Anwendung der Biomechanik am Arbeitsplatz ein angemessenes Verständnis der Anatomie erforderlich ist. Designer von Aufgaben müssen möglicherweise Experten für funktionelle Anatomie konsultieren, um die besprochenen Problemtypen zu antizipieren. (Der Pocket-Ergonom (Brown und Mitchell 1986), basierend auf elektromyografischer Forschung, schlägt viele Möglichkeiten vor, körperliche Beschwerden bei der Arbeit zu reduzieren.)

Manuelle Materialhandhabung

Die manuelle Handhabung umfasst das Heben, Senken, Schieben, Ziehen, Tragen, Bewegen, Halten und Fesseln und umfasst einen großen Teil der Tätigkeiten des Arbeitslebens.

Die Biomechanik hat offensichtlich eine direkte Relevanz für manuelle Handhabungsarbeiten, da sich Muskeln bewegen müssen, um Aufgaben auszuführen. Die Frage ist: Wie viel körperliche Arbeit ist den Menschen zumutbar? Die Antwort hängt von den Umständen ab; Es gibt wirklich drei Fragen, die gestellt werden müssen. Jeder hat eine Antwort, die auf wissenschaftlich recherchierten Kriterien basiert:

1. Wie viel kann ohne Schädigung des Körpers (in Form von z. B. Muskelverspannungen, Bandscheibenschäden oder Gelenkbeschwerden) bewältigt werden? Dies nennt man die biomechanisches Kriterium.
2. Wie viel kann bewältigt werden, ohne die Lungen zu überanstrengen (schweres Atmen bis zum Hecheln)? Dies nennt man die physiologisches Kriterium.
3. Wie viel fühlen sich die Menschen in der Lage, bequem damit umzugehen? Dies nennt man die psychophysisches Kriterium.

Diese drei unterschiedlichen Kriterien sind notwendig, weil es drei sehr unterschiedliche Reaktionen gibt, die auf Hebeaufgaben auftreten können: Wenn die Arbeit den ganzen Tag dauert, geht es darum, wie die Person arbeitet fühlt sich über die Aufgabe – das psychophysische Kriterium; wenn die aufzuwendende Kraft groß ist, wäre die Sorge, dass Muskeln und Gelenke sind nicht überladen bis zur Schädigung – das biomechanische Kriterium; und wenn die Arbeitsgeschwindigkeit zu groß ist, dann kann es durchaus das physiologische Kriterium oder die aerobe Kapazität der Person überschreiten.

Viele Faktoren bestimmen das Ausmaß der Belastung des Körpers durch eine manuelle Handhabungsaufgabe. Alle schlagen Möglichkeiten der Kontrolle vor.

Haltung und Bewegungen

Wenn die Aufgabe erfordert, dass sich eine Person mit einer Last dreht oder nach vorne greift, ist das Verletzungsrisiko größer. Die Arbeitsstation kann oft umgestaltet werden, um diese Aktionen zu verhindern. Wenn das Heben auf Bodenhöhe beginnt, treten mehr Rückenverletzungen auf als auf der Mitte des Oberschenkels, und dies legt einfache Kontrollmaßnahmen nahe. (Dies gilt auch für das Hochheben.)

Die Ladung.

Die Ladung selbst kann durch ihr Gewicht und ihren Standort das Fahrverhalten beeinflussen. Andere Faktoren wie seine Form, seine Stabilität, seine Größe und seine Gleitfähigkeit können alle die Leichtigkeit einer Handhabungsaufgabe beeinflussen.

Organisation und Umfeld.

Auch die Arbeitsorganisation, sowohl räumlich als auch zeitlich (zeitlich), beeinflusst die Handhabung. Es ist besser, die Last des Entladens eines Lastwagens in einer Lieferbucht für eine Stunde auf mehrere Personen zu verteilen, als einen Arbeiter zu bitten, den ganzen Tag mit dieser Aufgabe zu verbringen. Die Umgebung beeinflusst die Handhabung – schlechtes Licht, unordentliche oder unebene Böden und schlechte Haushaltsführung können alle dazu führen, dass eine Person stolpert.

Persönliche Faktoren.

Persönliche Handhabungsfähigkeiten, das Alter der Person und die getragene Kleidung können ebenfalls die Handhabungsanforderungen beeinflussen. Eine Schulung für Training und Heben ist erforderlich, um sowohl die notwendigen Informationen bereitzustellen als auch Zeit für die Entwicklung der körperlichen Fähigkeiten zur Handhabung zu geben. Jüngere Menschen sind stärker gefährdet; Andererseits haben ältere Menschen weniger Kraft und weniger physiologische Kapazität. Enge Kleidung kann die für eine Aufgabe erforderliche Muskelkraft erhöhen, da sich Menschen gegen das enge Tuch anstrengen. Klassische Beispiele sind die Kitteluniform der Krankenschwester und enge Overalls, wenn Menschen über ihren Köpfen arbeiten.

Empfohlene Gewichtsgrenzen

Die oben genannten Punkte zeigen, dass es unmöglich ist, ein Gewicht anzugeben, das unter allen Umständen „sicher“ ist. (Gewichtsgrenzen sind von Land zu Land tendenziell willkürlich unterschiedlich. So durften indische Hafenarbeiter einst 110 kg heben, während ihre Kollegen in der ehemaligen Volksrepublik Deutschland auf 32 kg “beschränkt” waren .) Gewichtsgrenzen sind auch tendenziell zu hoch. Die in vielen Ländern vorgeschlagenen 55 kg werden aufgrund neuerer wissenschaftlicher Erkenntnisse heute als viel zu hoch angesehen. Das National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) in den Vereinigten Staaten hat 23 1991 kg als Belastungsgrenze festgelegt (Waters et al. 1993).

Jede Hebeaufgabe muss für sich betrachtet werden. Ein nützlicher Ansatz zur Bestimmung einer Gewichtsgrenze für eine Hebeaufgabe ist die von NIOSH entwickelte Gleichung:

RWL = LC x HM x VM x DM x AM x CM x FM

Wo

RWL = empfohlene Gewichtsgrenze für die betreffende Aufgabe

HM = der horizontale Abstand vom Schwerpunkt der Last zum Mittelpunkt zwischen den Knöcheln (mindestens 15 cm, höchstens 80 cm)

VM = der vertikale Abstand zwischen dem Schwerpunkt der Last und dem Boden am Beginn des Hebevorgangs (maximal 175 cm)

DM = der vertikale Weg des Lifts (mindestens 25 cm, maximal 200 cm)

AM = Asymmetriefaktor – der Winkel, von dem die Aufgabe direkt vor dem Körper abweicht

CM = Kopplungsmultiplikator – die Fähigkeit, das zu hebende Objekt gut zu greifen, was in einer Referenztabelle zu finden ist

FM = Frequenzmultiplikatoren – die Frequenz des Hebens.

Alle Längenvariablen in der Gleichung werden in Zentimetern ausgedrückt. Es sollte beachtet werden, dass 23 kg das maximale Gewicht ist, das NIOSH zum Heben empfiehlt. Dies wurde von 40 kg reduziert, nachdem die Beobachtung vieler Menschen, die viele Hebeaufgaben verrichteten, gezeigt hatte, dass der durchschnittliche Abstand vom Körper zu Beginn des Hebens 25 cm beträgt, nicht die 15 cm, die in einer früheren Version der Gleichung angenommen wurden (NIOSH 1981 ).

Lifting-Index.

Durch den Vergleich des zu hebenden Gewichts in der Aufgabe und der RWL wird ein Hebeindex (LI) kann gemäß der Beziehung erhalten werden:

LI=(zu handhabendes Gewicht)/RWL.

Daher ist eine besonders wertvolle Verwendung der NIOSH-Gleichung die Anordnung von Hebeaufgaben nach Schweregrad, wobei der Hebeindex verwendet wird, um Prioritäten für Maßnahmen festzulegen. (Die Gleichung weist jedoch eine Reihe von Einschränkungen auf, die für eine möglichst effektive Anwendung verstanden werden müssen. Siehe Waters et al. 1993).

Schätzen der durch die Aufgabe auferlegten Kompression der Wirbelsäule

Es ist Computersoftware verfügbar, um die Wirbelsäulenkompression abzuschätzen, die durch eine manuelle Handhabungsaufgabe erzeugt wird. Die statischen 2D- und 3D-Festigkeitsvorhersageprogramme der University of Michigan („Backsoft“) schätzen die Wirbelsäulenkompression. Die für das Programm erforderlichen Eingaben sind:

• die Körperhaltung, in der die Handhabungstätigkeit ausgeführt wird

• die ausgeübte Kraft

• die Richtung der Kraftausübung

• die Anzahl der Hände, die die Kraft ausüben

• das Perzentil der untersuchten Bevölkerung.

Die 2D- und 3D-Programme unterscheiden sich darin, dass die 3D-Software Berechnungen ermöglicht, die sich auf Körperhaltungen in drei Dimensionen beziehen. Die Programmausgabe gibt Wirbelsäulenkompressionsdaten und listet den Prozentsatz der ausgewählten Population auf, der in der Lage wäre, die bestimmte Aufgabe auszuführen, ohne die empfohlenen Grenzen für sechs Gelenke zu überschreiten: Knöchel, Knie, Hüfte, erste Lendenwirbelsäule, Schulter und Ellbogen. Diese Methode hat auch eine Reihe von Einschränkungen, die vollständig verstanden werden müssen, um den maximalen Nutzen aus dem Programm zu ziehen.

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Die Funktionen des Immunsystems bestehen darin, den Körper vor eindringenden Infektionserregern zu schützen und eine Immunüberwachung gegen entstehende Tumorzellen bereitzustellen. Es hat eine erste Verteidigungslinie, die unspezifisch ist und selbst Effektorreaktionen initiieren kann, und einen erworbenen spezifischen Zweig, in dem Lymphozyten und Antikörper die Spezifität der Erkennung und anschließenden Reaktivität gegenüber dem Antigen tragen.

Immuntoxikologie wurde definiert als „die Disziplin, die sich mit der Untersuchung der Ereignisse befasst, die als Folge der Wechselwirkung von Fremdstoffen mit dem Immunsystem zu unerwünschten Wirkungen führen können. Diese unerwünschten Ereignisse können als Folge von (1) einer direkten und/oder indirekten Wirkung des Xenobiotikums (und/oder seines Biotransformationsprodukts) auf das Immunsystem oder (2) einer immunologisch basierten Wirtsantwort auf die Verbindung und/oder resultieren seine Metaboliten oder durch die Verbindung oder seine Metaboliten modifizierte Wirtsantigene“ (Berlin et al. 1987).

Wenn das Immunsystem als passives Ziel chemischer Angriffe fungiert, kann das Ergebnis eine verringerte Resistenz gegen Infektionen und bestimmte Formen von Neoplasien oder eine Fehlregulation/Stimulation des Immunsystems sein, die eine Allergie oder Autoimmunität verschlimmern kann. In dem Fall, dass das Immunsystem auf die antigene Spezifität des Xenobiotikums oder des durch die Verbindung modifizierten Wirtsantigens reagiert, kann sich die Toxizität in Form von Allergien oder Autoimmunerkrankungen manifestieren.

Tiermodelle zur Untersuchung der chemisch induzierten Immunsuppression wurden entwickelt, und eine Reihe dieser Methoden sind validiert (Burleson, Munson und Dean 1995; IPCS 1996). Für Testzwecke wird ein abgestufter Ansatz verfolgt, um eine angemessene Auswahl aus der überwältigenden Anzahl verfügbarer Assays zu treffen. Im Allgemeinen besteht das Ziel der ersten Stufe darin, potenzielle Immunotoxine zu identifizieren. Wenn eine potenzielle Immuntoxizität festgestellt wird, wird eine zweite Teststufe durchgeführt, um die beobachteten Veränderungen zu bestätigen und weiter zu charakterisieren. Untersuchungen der dritten Ebene umfassen spezielle Studien zum Wirkmechanismus der Verbindung. Mehrere Xenobiotika wurden in solchen Studien mit Labortieren als Immunotoxine identifiziert, die eine Immunsuppression verursachen.

Die Datenlage zu Störungen der Immunfunktion beim Menschen durch Umweltchemikalien ist begrenzt (Descotes 1986; NRC Subcommittee on Immunotoxicology 1992). Der Verwendung von Immuntoxizitätsmarkern wurde in klinischen und epidemiologischen Studien zur Untersuchung der Wirkung dieser Chemikalien auf die menschliche Gesundheit wenig Beachtung geschenkt. Solche Studien wurden nicht häufig durchgeführt, und ihre Interpretation lässt häufig keine eindeutigen Schlussfolgerungen zu, beispielsweise aufgrund der unkontrollierten Natur der Exposition. Daher bildet derzeit die Immuntoxizitätsbewertung bei Nagern mit anschließender Extrapolation auf den Menschen die Grundlage für Entscheidungen über Gefährdung und Risiko.

Überempfindlichkeitsreaktionen, insbesondere allergisches Asthma und Kontaktdermatitis, sind wichtige arbeitsbedingte Gesundheitsprobleme in Industrieländern (Vos, Younes und Smith 1995). Das Phänomen der Kontaktsensibilisierung wurde zuerst am Meerschweinchen untersucht (Andersen und Maibach 1985). Bis vor kurzem war dies die Art der Wahl für prädiktive Tests. Es stehen viele Meerschweinchen-Testverfahren zur Verfügung, wobei die am häufigsten angewandten der Meerschweinchen-Maximierungstest und der okkludierte Patch-Test von Buehler sind. Meerschweinchentests und neuere Ansätze, die an Mäusen entwickelt wurden, wie z. B. Ohrschwellungstests und der lokale Lymphknotentest, bieten dem Toxikologen die Werkzeuge, um die Gefahr einer Hautsensibilisierung einzuschätzen. Ganz anders verhält es sich bei der Sensibilisierung der Atemwege. Es gibt noch keine gut validierten oder allgemein anerkannten Methoden zur Identifizierung chemischer Atemwegsallergene, obwohl Fortschritte bei der Entwicklung von Tiermodellen zur Untersuchung chemischer Atemwegsallergien bei Meerschweinchen und Maus erzielt wurden.

Humandaten zeigen, dass chemische Wirkstoffe, insbesondere Medikamente, Autoimmunerkrankungen hervorrufen können (Kammüller, Bloksma und Seinen 1989). Es gibt eine Reihe experimenteller Tiermodelle menschlicher Autoimmunerkrankungen. Solche umfassen sowohl spontane Pathologie (zum Beispiel systemischer Lupus erythematodes bei New Zealand Black-Mäusen) als auch Autoimmunphänomene, die durch experimentelle Immunisierung mit einem kreuzreaktiven Autoantigen induziert werden (zum Beispiel durch das H37Ra-Adjuvans induzierte Arthritis in Ratten vom Lewis-Stamm). Diese Modelle werden in der präklinischen Bewertung von Immunsuppressiva angewendet. Nur sehr wenige Studien haben sich mit dem Potenzial dieser Modelle für die Bewertung befasst, ob ein Fremdstoff die induzierte oder angeborene Autoimmunität verschlimmert. Tiermodelle, die geeignet sind, die Fähigkeit von Chemikalien zur Auslösung von Autoimmunerkrankungen zu untersuchen, fehlen praktisch. Ein Modell, das in begrenztem Umfang verwendet wird, ist der Popliteal-Lymphknoten-Assay bei Mäusen. Wie beim Menschen spielen genetische Faktoren bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen (AD) bei Labortieren eine entscheidende Rolle, was den Vorhersagewert solcher Tests einschränken wird.

Das Immunsystem

Die Hauptfunktion des Immunsystems ist die Abwehr von Bakterien, Viren, Parasiten, Pilzen und neoplastischen Zellen. Erreicht wird dies durch das fein abgestimmte Zusammenspiel verschiedener Zelltypen und ihrer löslichen Mediatoren. Die Wirtsabwehr kann grob unterteilt werden in unspezifische oder angeborene Resistenz und spezifische oder erworbene, durch Lymphozyten vermittelte Immunität (Roitt, Brostoff und Male 1989).

Komponenten des Immunsystems sind im ganzen Körper vorhanden (Jones et al. 1990). Das Lymphozytenkompartiment befindet sich innerhalb lymphoider Organe (Abbildung 1). Das Knochenmark und der Thymus werden als primäre oder zentrale lymphatische Organe klassifiziert; Zu den sekundären oder peripheren lymphatischen Organen gehören Lymphknoten, Milz und lymphatisches Gewebe entlang sekretorischer Oberflächen wie dem Magen-Darm-Trakt und den Atemwegen, das sogenannte Mukosa-assoziierte lymphatische Gewebe (MALT). Etwa die Hälfte der körpereigenen Lymphozyten befinden sich zu jedem Zeitpunkt in MALT. Außerdem ist die Haut ein wichtiges Organ für die Induktion von Immunantworten auf auf der Haut vorhandene Antigene. Wichtig in diesem Prozess sind epidermale Langerhans-Zellen, die eine Antigen-präsentierende Funktion haben.

Abbildung 1. Primäre und sekundäre lymphatische Organe und Gewebe

Phagozytische Zellen der Monozyten/Makrophagen-Linie, die als mononukleäres Phagozytensystem (MPS) bezeichnet werden, kommen in lymphatischen Organen und auch an extranodalen Stellen vor; Zu den extranodalen Phagozyten gehören Kupffer-Zellen in der Leber, Alveolarmakrophagen in der Lunge, Mesangialmakrophagen in der Niere und Gliazellen im Gehirn. Polymorphkernige Leukozyten (PMNs) sind hauptsächlich im Blut und Knochenmark vorhanden, reichern sich aber an Entzündungsstellen an.

Unspezifische Abwehr

Eine erste Verteidigungslinie gegen Mikroorganismen wird durch eine physikalische und chemische Barriere ausgeführt, beispielsweise an der Haut, den Atemwegen und dem Verdauungstrakt. Diese Barriere wird durch unspezifische Schutzmechanismen unterstützt, darunter Fresszellen wie Makrophagen und polymorphkernige Leukozyten, die Krankheitserreger abtöten können, und natürliche Killerzellen, die Tumorzellen und virusinfizierte Zellen lysieren können. Das Komplementsystem und bestimmte mikrobielle Inhibitoren (z. B. Lysozym) sind ebenfalls an der unspezifischen Reaktion beteiligt.

Spezifische Immunität

Nach dem ersten Kontakt des Wirts mit dem Erreger werden spezifische Immunantworten induziert. Kennzeichen dieser zweiten Verteidigungslinie ist die spezifische Erkennung von Determinanten, sogenannten Antigenen oder Epitopen, der Erreger durch Rezeptoren auf der Zelloberfläche von B- und T-Lymphozyten. Nach der Interaktion mit dem spezifischen Antigen wird die rezeptortragende Zelle stimuliert, sich einer Proliferation und Differenzierung zu unterziehen, wodurch ein Klon von Nachkommenzellen produziert wird, die für das auslösende Antigen spezifisch sind. Die spezifischen Immunantworten helfen der unspezifischen Abwehr, die den Pathogenen präsentiert wird, indem sie die Wirksamkeit der unspezifischen Reaktionen stimulieren. Ein grundlegendes Merkmal der spezifischen Immunität ist, dass sich das Gedächtnis entwickelt. Sekundärer Kontakt mit demselben Antigen provoziert eine schnellere und kräftigere, aber gut regulierte Reaktion.

Das Genom ist nicht in der Lage, die Codes einer Reihe von Antigenrezeptoren zu tragen, die ausreichen, um die Anzahl der Antigene zu erkennen, auf die man stoßen kann. Das Repertoire an Spezifität entwickelt sich durch einen Prozess von Genumordnungen. Dies ist ein zufälliger Prozess, bei dem verschiedene Besonderheiten zustande kommen. Dies schließt Besonderheiten für Eigenkomponenten ein, die unerwünscht sind. Ein Selektionsprozess, der in der Thymusdrüse (T-Zellen) oder im Knochenmark (B-Zellen) stattfindet, dient dazu, diese unerwünschten Spezifitäten zu beseitigen.

Die normale Immuneffektorfunktion und die homöostatische Regulation der Immunantwort hängen von einer Vielzahl löslicher Produkte ab, die zusammenfassend als Cytokine bekannt sind und von Lymphozyten und anderen Zelltypen synthetisiert und ausgeschieden werden. Zytokine haben pleiotrope Wirkungen auf Immun- und Entzündungsreaktionen. Die Zusammenarbeit zwischen verschiedenen Zellpopulationen ist für die Immunantwort erforderlich – die Regulierung von Antikörperantworten, die Akkumulation von Immunzellen und -molekülen an Entzündungsstellen, die Initiierung von Akute-Phase-Antworten, die Kontrolle der zytotoxischen Funktion von Makrophagen und viele andere Prozesse, die für die Wirtsresistenz zentral sind . Diese werden durch einzeln oder gemeinsam wirkende Zytokine beeinflusst und sind in vielen Fällen davon abhängig.

Zwei Arme der spezifischen Immunität werden anerkannt – humorale Immunität und zellvermittelte oder zelluläre Immunität:

Humorale Immunität. Im humoralen Arm werden B-Lymphozyten nach Erkennung des Antigens durch Zelloberflächenrezeptoren stimuliert. Antigenrezeptoren auf B-Lymphozyten sind Immunglobuline (Ig). Reife B-Zellen (Plasmazellen) beginnen mit der Produktion antigenspezifischer Immunglobuline, die als Antikörper im Serum oder an Schleimhautoberflächen wirken. Es gibt fünf Hauptklassen von Immunglobulinen: (1) IgM, pentameres Ig mit optimaler Agglutinationskapazität, das zuerst nach Antigenstimulation produziert wird; (2) IgG, das hauptsächlich im Umlauf befindliche Ig, das die Plazenta passieren kann; (3) IgA, sekretorisches Ig zum Schutz von Schleimhautoberflächen; (4) IgE, Ig-Fixierung an Mastzellen oder basophilen Granulozyten, die an unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen beteiligt sind, und (5) IgD, dessen Hauptfunktion als Rezeptor auf B-Lymphozyten besteht.

Zellvermittelte Immunität. Der zelluläre Arm des spezifischen Immunsystems wird durch T-Lymphozyten vermittelt. Diese Zellen haben auch Antigenrezeptoren auf ihren Membranen. Sie erkennen ein Antigen, wenn es von antigenpräsentierenden Zellen im Zusammenhang mit Histokompatibilitätsantigenen präsentiert wird. Daher haben diese Zellen zusätzlich zur Antigenspezifität eine Restriktion. T-Zellen fungieren als Helferzellen für verschiedene (einschließlich humorale) Immunantworten, vermitteln die Rekrutierung von Entzündungszellen und können als zytotoxische T-Zellen Zielzellen nach Antigen-spezifischer Erkennung töten.

Mechanismen der Immuntoxizität

Immunsuppression

Eine wirksame Wirtsresistenz hängt von der funktionellen Integrität des Immunsystems ab, was wiederum erfordert, dass die Komponentenzellen und Moleküle, die die Immunantwort orchestrieren, in ausreichender Zahl und in funktionsfähiger Form verfügbar sind. Angeborene Immundefekte beim Menschen sind häufig durch Defekte in bestimmten Stammzelllinien gekennzeichnet, die zu einer beeinträchtigten oder fehlenden Produktion von Immunzellen führen. In Analogie zu angeborenen und erworbenen Immunschwächekrankheiten des Menschen kann eine chemikalieninduzierte Immunsuppression einfach aus einer reduzierten Anzahl funktionsfähiger Zellen resultieren (IPCS 1996). Das Fehlen oder die verringerte Anzahl von Lymphozyten kann mehr oder weniger tiefgreifende Auswirkungen auf den Immunstatus haben. Einige Immunschwächezustände und schwere Immunsuppression, wie sie bei einer Transplantation oder zytostatischen Therapie auftreten können, wurden insbesondere mit einem erhöhten Auftreten opportunistischer Infektionen und bestimmter neoplastischer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Infektionen können bakteriell, viral, durch Pilze oder Protozoen sein, und die vorherrschende Art der Infektion hängt von der damit verbundenen Immunschwäche ab. Es ist zu erwarten, dass die Exposition gegenüber immunsuppressiven Umweltchemikalien zu subtileren Formen der Immunsuppression führt, die möglicherweise schwer zu erkennen sind. Diese können beispielsweise zu einem erhöhten Auftreten von Infektionen wie Influenza oder Erkältung führen.

Angesichts der Komplexität des Immunsystems mit der großen Vielfalt an Zellen, Mediatoren und Funktionen, die ein kompliziertes und interaktives Netzwerk bilden, haben immuntoxische Verbindungen zahlreiche Möglichkeiten, ihre Wirkung zu entfalten. Obwohl die Natur der durch viele immuntoxische Chemikalien induzierten anfänglichen Läsionen noch nicht aufgeklärt wurde, gibt es zunehmend Informationen, hauptsächlich aus Studien an Labortieren, bezüglich der immunbiologischen Veränderungen, die zu einer Unterdrückung der Immunfunktion führen (Dean et al. 1994). . Toxische Wirkungen können bei den folgenden kritischen Funktionen auftreten (und einige Beispiele für immunotoxische Verbindungen, die diese Funktionen beeinträchtigen):

•  Entwicklung und Ausbreitung verschiedener Stammzellpopulationen (Benzol übt immuntoxische Wirkungen auf Stammzellebene aus und verursacht Lymphozytopenie)
•  Proliferation verschiedener lymphatischer und myeloischer Zellen sowie Stützgewebe, in denen diese Zellen reifen und funktionieren (immuntoxische Organozinnverbindungen unterdrücken die proliferative Aktivität von Lymphozyten in der Thymusrinde durch direkte Zytotoxizität; die thymotoxische Wirkung von 2,3,7,8-Tetrachlor -Dibenzo-p-dioxin (TCDD) und verwandte Verbindungen ist wahrscheinlich eher auf eine beeinträchtigte Funktion der Thymusepithelzellen als auf eine direkte Toxizität für Thymozyten zurückzuführen)
•  Antigenaufnahme, Verarbeitung und Präsentation durch Makrophagen und andere antigenpräsentierende Zellen (eines der Ziele von 7,12-Dimethylbenz(a)anthracen (DMBA) und von Blei ist die Antigenpräsentation durch Makrophagen; ein Ziel der ultravioletten Strahlung ist das Antigen- präsentiert Langerhans-Zelle)
•  regulatorische Funktion von T-Helfer- und T-Suppressorzellen (die Funktion der T-Helferzellen wird durch Organozine, Aldicarb, polychlorierte Biphenyle (PCBs), TCDD und DMBA beeinträchtigt; die Funktion der T-Suppressorzellen wird durch eine niedrig dosierte Behandlung mit Cyclophosphamid reduziert)
•  Produktion verschiedener Zytokine oder Interleukine (Benzo(a)pyren (BP) unterdrückt die Interleukin-1-Produktion; ultraviolette Strahlung verändert die Produktion von Zytokinen durch Keratinozyten)
•  Die Synthese verschiedener Klassen von Immunglobulinen IgM und IgG wird nach einer Behandlung mit PCB und Tributylzinnoxid (TBT) unterdrückt und nach einer Exposition gegenüber Hexachlorbenzol (HCB) erhöht).
•  Komplementregulation und -aktivierung (beeinflusst von TCDD)
•  zytotoxische T-Zell-Funktion (3-Methylcholanthren (3-MC), DMBA und TCDD unterdrücken die zytotoxische T-Zell-Aktivität)
•  Funktion natürlicher Killerzellen (NK) (die NK-Aktivität der Lunge wird durch Ozon unterdrückt; die NK-Aktivität der Milz wird durch Nickel beeinträchtigt)
•  Chemotaxis und zytotoxische Funktionen von Makrophagen und polymorphkernigen Leukozyten (Ozon und Stickstoffdioxid beeinträchtigen die phagozytische Aktivität von Alveolarmakrophagen).

Allergie

Allergie können als nachteilige Auswirkungen auf die Gesundheit definiert werden, die aus der Induktion und Auslösung spezifischer Immunantworten resultieren. Bei Überempfindlichkeitsreaktionen ohne Beteiligung des Immunsystems kommt der Begriff vor Pseudoallergie wird genutzt. Im Kontext der Immuntoxikologie resultieren Allergien aus einer spezifischen Immunantwort auf interessierende Chemikalien und Medikamente. Die Fähigkeit einer Chemikalie, Personen zu sensibilisieren, hängt im Allgemeinen mit ihrer Fähigkeit zusammen, sich kovalent an Körperproteine ​​zu binden. Allergische Reaktionen können verschiedene Formen annehmen und diese unterscheiden sich sowohl hinsichtlich der zugrunde liegenden immunologischen Mechanismen als auch der Geschwindigkeit der Reaktion. Vier Haupttypen von allergischen Reaktionen wurden erkannt: Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I, die durch IgE-Antikörper bewirkt werden und bei denen sich die Symptome innerhalb von Minuten nach der Exposition der sensibilisierten Person manifestieren. Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ II resultieren aus der Schädigung oder Zerstörung von Wirtszellen durch Antikörper. In diesem Fall treten die Symptome innerhalb von Stunden auf. Typ-III-Überempfindlichkeits- oder Arthus-Reaktionen sind ebenfalls Antikörper-vermittelt, jedoch gegen lösliches Antigen, und resultieren aus der lokalen oder systemischen Wirkung von Immunkomplexen. Typ-IV- oder Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ werden durch T-Lymphozyten bewirkt und normalerweise entwickeln sich die Symptome 24 bis 48 Stunden nach der Exposition der sensibilisierten Person.

Die beiden arbeitsmedizinisch relevantesten Arten von Chemikalienallergien sind die Kontakt- oder Hautallergie und die Atemwegsallergie.

Kontaktüberempfindlichkeit. Eine Vielzahl von Chemikalien kann Hautsensibilisierungen hervorrufen. Nach topischer Exposition eines empfindlichen Individuums gegenüber einem chemischen Allergen wird eine T-Lymphozyten-Reaktion in den drainierenden Lymphknoten induziert. In der Haut interagiert das Allergen direkt oder indirekt mit epidermalen Langerhans-Zellen, die die Chemikalie zu den Lymphknoten transportieren und sie in einer immunogenen Form an reagierende T-Lymphozyten präsentieren. Allergen-aktivierte T-Lymphozyten proliferieren, was zu einer klonalen Expansion führt. Die Person ist nun sensibilisiert und reagiert auf eine zweite dermale Exposition gegenüber derselben Chemikalie mit einer aggressiveren Immunantwort, was zu einer allergischen Kontaktdermatitis führt. Die kutane Entzündungsreaktion, die allergische Kontaktdermatitis charakterisiert, ist sekundär zur Erkennung des Allergens in der Haut durch spezifische T-Lymphozyten. Diese Lymphozyten werden aktiviert, setzen Zytokine frei und verursachen die lokale Akkumulation anderer mononukleärer Leukozyten. Die Symptome entwickeln sich etwa 24 bis 48 Stunden nach der Exposition der sensibilisierten Person, und die allergische Kontaktdermatitis stellt daher eine Form der Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ dar. Häufige Ursachen für allergische Kontaktdermatitis sind organische Chemikalien (wie 2,4-Dinitrochlorbenzol), Metalle (wie Nickel und Chrom) und Pflanzenprodukte (wie Urushiol aus Poison Ivy).

Überempfindlichkeit der Atemwege. Eine Überempfindlichkeit der Atemwege wird normalerweise als Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ I angesehen. Spätphasenreaktionen und die chronischeren Symptome, die mit Asthma verbunden sind, können jedoch zellvermittelte (Typ IV) Immunprozesse umfassen. Die mit einer Atemwegsallergie verbundenen akuten Symptome werden durch IgE-Antikörper bewirkt, deren Produktion ausgelöst wird, nachdem das empfindliche Individuum dem induzierenden chemischen Allergen ausgesetzt wurde. Der IgE-Antikörper verteilt sich systemisch und bindet über Membranrezeptoren an Mastzellen, die in vaskularisierten Geweben einschließlich der Atemwege gefunden werden. Nach Einatmen derselben Chemikalie wird eine Überempfindlichkeitsreaktion der Atemwege ausgelöst. Allergen verbindet sich mit Protein und bindet an und vernetzt IgE-Antikörper, die an Mastzellen gebunden sind. Dies wiederum bewirkt die Degranulation von Mastzellen und die Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie Histamin und Leukotrienen. Solche Mediatoren verursachen eine Bronchokonstriktion und Vasodilatation, was zu den Symptomen einer Atemwegsallergie führt; Asthma und/oder Rhinitis. Zu den Chemikalien, von denen bekannt ist, dass sie beim Menschen eine Überempfindlichkeit der Atemwege verursachen, gehören Säureanhydride (wie Trimellitsäureanhydrid), einige Diisocyanate (wie Toluoldiisocyanat), Platinsalze und einige Reaktivfarbstoffe. Es ist auch bekannt, dass eine chronische Exposition gegenüber Beryllium eine Überempfindlichkeits-Lungenerkrankung verursacht.

Autoimmunität

Autoimmunität kann definiert werden als die Stimulierung spezifischer Immunantworten, die gegen endogene „Selbst“-Antigene gerichtet sind. Eine induzierte Autoimmunität kann entweder aus Veränderungen im Gleichgewicht regulatorischer T-Lymphozyten oder aus der Assoziation eines Xenobiotikums mit normalen Gewebekomponenten resultieren, um diese immunogen zu machen („verändertes Selbst“). Medikamente und Chemikalien, von denen bekannt ist, dass sie bei anfälligen Personen zufällig Wirkungen wie die einer Autoimmunerkrankung (AD) hervorrufen oder verschlimmern, sind Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht (Molekulargewicht 100 bis 500), die im Allgemeinen selbst als nicht immunogen angesehen werden. Der Mechanismus der AD durch chemische Exposition ist weitgehend unbekannt. Eine Krankheit kann direkt durch zirkulierende Antikörper, indirekt durch die Bildung von Immunkomplexen oder als Folge einer zellvermittelten Immunität erzeugt werden, tritt aber wahrscheinlich durch eine Kombination von Mechanismen auf. Die Pathogenese ist am besten bei medikamenteninduzierten immunhämolytischen Erkrankungen bekannt:

•  Das Medikament kann sich an die Membran der roten Blutkörperchen anheften und mit einem medikamentenspezifischen Antikörper interagieren.
•  Das Medikament kann die Membran der roten Blutkörperchen verändern, sodass das Immunsystem die Zelle als fremd betrachtet.
•  Das Medikament und sein spezifischer Antikörper bilden Immunkomplexe, die an der Membran der roten Blutkörperchen haften und Verletzungen hervorrufen.
•  Eine Erythrozytensensibilisierung tritt aufgrund der Produktion von Erythrozyten-Autoantikörpern auf.

Es wurde festgestellt, dass eine Vielzahl von Chemikalien und Arzneimitteln, insbesondere letztere, autoimmunähnliche Reaktionen hervorrufen (Kamüller, Bloksma und Seinen 1989). Berufliche Exposition gegenüber Chemikalien kann nebenbei zu AD-ähnlichen Syndromen führen. Die Exposition gegenüber monomerem Vinylchlorid, Trichlorethylen, Perchlorethylen, Epoxidharzen und Quarzstaub kann Sklerodermie-ähnliche Syndrome hervorrufen. Nach Exposition gegenüber Hydrazin wurde ein dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) ähnliches Syndrom beschrieben. Die Exposition gegenüber Toluoldiisocyanat wurde mit der Induktion von thrombozytopenischer Purpura in Verbindung gebracht. Schwermetalle wie Quecksilber wurden mit einigen Fällen von Immunkomplex-Glomerulonephritis in Verbindung gebracht.

Bewertung des menschlichen Risikos

Die Beurteilung des menschlichen Immunstatus wird hauptsächlich unter Verwendung von peripherem Blut zur Analyse humoraler Substanzen wie Immunglobuline und Komplement und von Blutleukozyten zur Untergruppenzusammensetzung und Funktionalität von Subpopulationen durchgeführt. Diese Methoden sind in der Regel dieselben, die zur Untersuchung der humoralen und zellvermittelten Immunität sowie der unspezifischen Resistenz von Patienten mit Verdacht auf angeborene Immunschwächekrankheit verwendet werden. Für epidemiologische Studien (z. B. von beruflich exponierten Bevölkerungsgruppen) sollten Parameter auf der Grundlage ihres Vorhersagewerts in menschlichen Populationen, validierten Tiermodellen und der zugrunde liegenden Biologie der Marker ausgewählt werden (siehe Tabelle 1). Die Strategie beim Screening auf immuntoxische Wirkungen nach (unbeabsichtigter) Exposition gegenüber Umweltschadstoffen oder anderen Giftstoffen hängt stark von den Umständen ab, wie z. B. Art der zu erwartenden Immunschwäche, Zeit zwischen Exposition und Beurteilung des Immunstatus, Ausmaß der Exposition und Anzahl der exponierten Personen. Der Prozess der Bewertung des immuntoxischen Risikos eines bestimmten Xenobiotikums beim Menschen ist äußerst schwierig und oft unmöglich, hauptsächlich aufgrund des Vorhandenseins verschiedener Störfaktoren endogenen oder exogenen Ursprungs, die die Reaktion von Individuen auf toxische Schäden beeinflussen. Dies gilt insbesondere für Studien, die die Rolle der Chemikalienbelastung bei Autoimmunerkrankungen untersuchen, bei denen genetische Faktoren eine entscheidende Rolle spielen.

Tabelle 1. Klassifizierung von Tests für Immunmarker

Da nur selten adäquate Humandaten verfügbar sind, basiert die Bewertung des Risikos einer chemisch induzierten Immunsuppression beim Menschen in den meisten Fällen auf Tierversuchen. Die Identifizierung potenziell immuntoxischer Xenobiotika erfolgt hauptsächlich in kontrollierten Studien an Nagern. In-vivo-Expositionsstudien stellen in dieser Hinsicht den optimalen Ansatz dar, um das immuntoxische Potenzial einer Verbindung abzuschätzen. Dies liegt an der multifaktoriellen und komplexen Natur des Immunsystems und der Immunantworten. In-vitro-Studien sind von zunehmendem Wert bei der Aufklärung von Mechanismen der Immuntoxizität. Darüber hinaus können durch die Untersuchung der Wirkung des Wirkstoffs anhand von Zellen tierischen und menschlichen Ursprungs Daten für den Artenvergleich generiert werden, die im „Parallelogramm“-Ansatz zur Verbesserung des Risikobewertungsprozesses verwendet werden können. Wenn Daten für drei Eckpfeiler des Parallelogramms (In-vivo-Tier und In-vitro-Tier und -Mensch) verfügbar sind, kann es einfacher sein, das Ergebnis für den verbleibenden Eckpfeiler, d. h. das Risiko beim Menschen, vorherzusagen.

Wenn sich die Risikobewertung einer chemikalieninduzierten Immunsuppression ausschließlich auf Daten aus Tierversuchen stützen muss, kann bei der Extrapolation auf den Menschen ein Ansatz verfolgt werden, indem Unsicherheitsfaktoren auf das No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) angewendet werden. Dieses Niveau kann auf Parametern basieren, die in relevanten Modellen bestimmt wurden, wie z. B. Wirtsresistenzassays und In-vivo-Beurteilung von Überempfindlichkeitsreaktionen und Antikörperproduktion. Idealerweise muss die Relevanz dieses Ansatzes für die Risikobewertung durch Studien am Menschen bestätigt werden. Solche Studien sollten die Identifizierung und Messung des Giftstoffs, epidemiologische Daten und Bewertungen des Immunstatus kombinieren.

Zur Vorhersage von Kontaktallergien stehen Meerschweinchenmodelle zur Verfügung, die seit den 1970er Jahren in der Risikobewertung eingesetzt werden. Obwohl diese Tests empfindlich und reproduzierbar sind, haben sie Einschränkungen, da sie von einer subjektiven Bewertung abhängen; Dies kann durch neuere und quantitativere Methoden überwunden werden, die in der Maus entwickelt wurden. In Bezug auf die durch Inhalation oder Einnahme von Allergenen induzierte chemikalieninduzierte Überempfindlichkeit sollten Tests entwickelt und im Hinblick auf ihren Vorhersagewert beim Menschen bewertet werden. Wenn es darum geht, sichere Arbeitsplatzkonzentrationen potenzieller Allergene festzulegen, muss die zweiphasige Natur der Allergie berücksichtigt werden: die Sensibilisierungsphase und die Auslösephase. Die Konzentration, die erforderlich ist, um eine allergische Reaktion bei einer zuvor sensibilisierten Person hervorzurufen, ist erheblich niedriger als die Konzentration, die erforderlich ist, um eine Sensibilisierung bei einer immunologisch naiven, aber anfälligen Person auszulösen.

Da es praktisch an Tiermodellen zur Vorhersage einer durch Chemikalien induzierten Autoimmunität mangelt, sollte der Entwicklung solcher Modelle besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden. Für die Entwicklung solcher Modelle sollte unser Wissen über chemisch induzierte Autoimmunität beim Menschen erweitert werden, einschließlich der Untersuchung von genetischen Markern und Markern des Immunsystems, um anfällige Personen zu identifizieren. Menschen, die Medikamenten ausgesetzt sind, die Autoimmunität induzieren, bieten eine solche Gelegenheit.

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Der Epidemiologe interessiert sich für Beziehungen zwischen Variablen, hauptsächlich Expositions- und Ergebnisvariablen. Typischerweise möchten Epidemiologen feststellen, ob das Auftreten einer Krankheit mit dem Vorhandensein eines bestimmten Erregers (Exposition) in der Bevölkerung zusammenhängt. Die Art und Weise, wie diese Beziehungen untersucht werden, kann sehr unterschiedlich sein. Man kann alle Personen identifizieren, die diesem Agens ausgesetzt sind, und sie nachverfolgen, um das Auftreten der Krankheit zu messen, indem man dieses Auftreten mit dem Auftreten der Krankheit in einer geeigneten, nicht exponierten Population vergleicht. Alternativ kann man einfach unter den Belichteten und Unbelichteten Proben nehmen, ohne eine vollständige Aufzählung von ihnen zu haben. Oder man kann als dritte Alternative alle Personen identifizieren, die in einem definierten Zeitraum eine interessierende Krankheit entwickeln („Fälle“) und eine geeignete Gruppe von krankheitsfreien Personen (eine Stichprobe der Quellpopulation von Fällen) und ermitteln ob sich die Expositionsmuster zwischen den beiden Gruppen unterscheiden. Eine Möglichkeit ist die Nachbeobachtung der Studienteilnehmer (in sogenannten Längsschnittstudien): In dieser Situation besteht eine zeitliche Verzögerung zwischen dem Auftreten der Exposition und dem Ausbruch der Erkrankung. Eine alternative Möglichkeit ist ein Bevölkerungsquerschnitt, bei dem sowohl die Exposition als auch die Erkrankung zum gleichen Zeitpunkt gemessen werden.

In diesem Artikel wird auf die gängigen Studiendesigns – Kohorte, Fall-Referent (Fall-Kontrolle) und Querschnitt – eingegangen. Betrachten Sie als Grundlage für diese Diskussion eine große Viskosefabrik in einer kleinen Stadt. Eine Untersuchung, ob eine Schwefelkohlenstoffbelastung das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht, wird eingeleitet. Die Untersuchung hat mehrere Gestaltungsmöglichkeiten, einige mehr und andere weniger offensichtlich. Eine erste Strategie besteht darin, alle Arbeiter zu identifizieren, die Schwefelkohlenstoff ausgesetzt waren, und sie auf kardiovaskuläre Mortalität zu verfolgen.

Kohortenstudien

Eine Kohortenstudie umfasst Forschungsteilnehmer, die ein gemeinsames Ereignis teilen, die Exposition. Eine klassische Kohortenstudie identifiziert eine definierte Gruppe von exponierten Personen, und dann werden alle weiterverfolgt und ihre Morbiditäts- und/oder Mortalitätserfahrungen registriert. Neben einer gemeinsamen qualitativen Exposition sollte die Kohorte auch auf andere Weise definiert werden AuswahlkriterienB. Altersgruppe, Geschlecht (männlich oder weiblich oder beides), Mindestdauer und -intensität der Exposition, Freiheit von anderen Expositionen und dergleichen, um die Aussagekraft und Effizienz der Studie zu verbessern. Bei der Aufnahme sollten alle Kohortenmitglieder frei von der zu untersuchenden Krankheit sein, gemäß dem empirischen Kriterienkatalog, der zur Messung der Krankheit verwendet wird.

Wird beispielsweise in der Kohortenstudie zu den Auswirkungen von Schwefelkohlenstoff auf die koronare Morbidität eine koronare Herzkrankheit empirisch als klinischer Infarkt gemessen, müssen diejenigen, die zu Studienbeginn einen Koronarinfarkt in der Vorgeschichte hatten, aus der Kohorte ausgeschlossen werden. Im Gegensatz dazu können elektrokardiographische Anomalien ohne Infarktanamnese akzeptiert werden. Wenn jedoch das Auftreten neuer elektrokardiographischer Veränderungen das empirische Ergebnismaß ist, sollten die Kohortenmitglieder auch normale Elektrokardiogramme zu Studienbeginn haben.

Die Morbidität (in Bezug auf die Inzidenz) oder die Mortalität einer exponierten Kohorte sollte mit einer Referenzkohorte verglichen werden, die der exponierten Kohorte idealerweise in allen relevanten Aspekten, mit Ausnahme der Exposition, so ähnlich wie möglich sein sollte, um das relative Risiko zu bestimmen Krankheit oder Tod durch Exposition. Die Verwendung einer ähnlichen, aber nicht exponierten Kohorte als Anbieter der Referenzerfahrung ist der üblichen (Fehl-)Praxis vorzuziehen, die Morbidität oder Mortalität der exponierten Kohorte mit altersstandardisierten nationalen Zahlen zu vergleichen, da die allgemeine Bevölkerung selbst die meisten nicht erfüllt elementare Anforderungen an die Vergleichsvalidität. Das standardisierte Morbiditäts- (oder Mortalitäts-)Verhältnis (SMR), das sich aus einem solchen Vergleich ergibt, führt normalerweise zu einer Unterschätzung des wahren Risikoverhältnisses, da in der exponierten Kohorte eine Verzerrung auftritt, was zu einer mangelnden Vergleichbarkeit zwischen den beiden Populationen führt. Diese Vergleichsverzerrung wird als „Healthy Worker Effect“ bezeichnet. Es handelt sich jedoch nicht wirklich um einen echten „Effekt“, sondern um eine Verzerrung durch negatives Confounding, das wiederum durch gesundheitsselektive Fluktuation in einer erwerbstätigen Bevölkerung entstanden ist. (Menschen mit schlechter Gesundheit neigen dazu, „exponierte“ Kohorten zu verlassen oder nie in sie einzutreten, da ihr Endziel oft der arbeitslose Teil der Allgemeinbevölkerung ist.)

Denn eine „exponierte“ Kohorte ist nur definiert als eine bestimmte Exposition Wirkungen, die durch diese einzelne Exposition verursacht wurden (oder Mischung von Expositionen) können gleichzeitig studiert werden. Andererseits erlaubt das Kohortendesign die Untersuchung von mehrere Krankheiten gleichzeitig. Man kann auch gleichzeitig verschiedene Manifestationen derselben Krankheit untersuchen – zum Beispiel Angina pectoris, EKG-Veränderungen, klinische Myokardinfarkte und koronare Mortalität. Eine Kohortenstudie ist zwar gut geeignet, um spezifische Hypothesen zu testen (z. B. „Einwirkung von Schwefelkohlenstoff verursacht koronare Herzkrankheit“), liefert aber auch Antworten auf die allgemeinere Frage: „Welche Krankheiten werden durch diese Einwirkung verursacht?“

Beispielsweise werden in einer Kohortenstudie, die das Risiko von Gießereiarbeitern untersucht, an Lungenkrebs zu sterben, die Mortalitätsdaten aus dem nationalen Todesursachenregister bezogen. Obwohl die Studie klären sollte, ob Gießereistaub Lungenkrebs verursacht, gibt die Datenquelle bei gleichem Aufwand auch Auskunft über alle anderen Todesursachen. Daher können gleichzeitig andere mögliche Gesundheitsrisiken untersucht werden.

Der Zeitpunkt einer Kohortenstudie kann entweder retrospektiv (historisch) oder prospektiv (gleichzeitig) sein. In beiden Fällen ist die Designstruktur dieselbe. Eine vollständige Zählung der exponierten Personen erfolgt zu einem bestimmten Zeitpunkt oder Zeitraum, und das Ergebnis wird für alle Personen bis zu einem definierten Endpunkt gemessen. Der Unterschied zwischen prospektiv und retrospektiv liegt im Zeitpunkt der Studie. Wenn rückwirkend, ist der Endpunkt bereits eingetreten; wenn Interessent, muss man darauf warten.

Beim retrospektiven Design wird die Kohorte zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Vergangenheit definiert (z. B. diejenigen, die am 1. Januar 1961 exponiert waren oder zwischen 1961 und 1970 eine exponierte Arbeit übernommen haben). Die Morbidität und/oder Mortalität von alle Kohortenmitglieder wird dann bis in die Gegenwart verfolgt. Obwohl „alle“ bedeutet, dass auch die Ausgeschiedenen erfasst werden müssen, ist eine 100-prozentige Erfassung in der Praxis selten zu erreichen. Je vollständiger jedoch das Follow-up ist, desto aussagekräftiger ist die Studie.

Beim prospektiven Design wird die Kohorte zum gegenwärtigen Zeitpunkt oder während eines zukünftigen Zeitraums definiert, und die Morbidität wird dann in die Zukunft verfolgt.

Bei der Durchführung von Kohortenstudien muss genügend Zeit für die Nachverfolgung eingeplant werden, damit die Endpunkte der Bedenken genügend Zeit haben, sich zu manifestieren. Da historische Aufzeichnungen möglicherweise nur für einen kurzen Zeitraum in der Vergangenheit verfügbar sind, ist es manchmal dennoch wünschenswert, diese Datenquelle zu nutzen, da dies bedeutet, dass ein kürzerer Zeitraum der prospektiven Nachverfolgung erforderlich wäre, bevor Ergebnisse aus der Studie vorliegen könnten erhältlich. In diesen Situationen kann eine Kombination aus retrospektivem und prospektivem Kohortenstudiendesign effizient sein. Das allgemeine Layout von Häufigkeitstabellen mit Kohortendaten ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Das allgemeine Layout von Häufigkeitstabellen mit Kohortendaten

Der beobachtete Anteil an Erkrankten in der exponierten Kohorte wird berechnet als:

und die der Referenzkohorte als:

Das Ratenverhältnis wird dann ausgedrückt als:

N₀ und N₁ werden in der Regel in Personen-Zeit-Einheiten und nicht als Anzahl der Personen ausgedrückt die Bevölkerungen. Personenjahre werden für jede Person separat berechnet. Verschiedene Personen treten oft während eines bestimmten Zeitraums in die Kohorte ein, nicht zum selben Zeitpunkt. Daher beginnen ihre Nachverfolgungszeiten zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Ebenso sind sie nach ihrem Tod oder nach Eintreten des interessierenden Ereignisses nicht mehr „gefährdet“ und sollten nicht weiterhin Personenjahre zum Nenner beitragen.

Wenn die RR größer als 1 ist, ist die Morbidität der exponierten Kohorte höher als die der Referenzkohorte und umgekehrt. Die RR ist eine Punktschätzung, für die ein Konfidenzintervall (KI) berechnet werden sollte. Je größer die Studie, desto schmaler wird das Konfidenzintervall. Wenn RR = 1 nicht im Konfidenzintervall enthalten ist (z. B. das 95 %-KI 1.4 bis 5.8 beträgt), kann das Ergebnis auf dem gewählten Wahrscheinlichkeitsniveau (in diesem Beispiel α = 0.05) als „statistisch signifikant“ angesehen werden.

Wird die allgemeine Bevölkerung als Referenzbevölkerung verwendet, c₀ wird durch die „erwartete“ Zahl ersetzt, E (c₁ ), abgeleitet von den altersstandardisierten Morbiditäts- oder Mortalitätsraten dieser Population (dh der Anzahl der Fälle, die in der Kohorte aufgetreten wären, wenn die interessierende Exposition nicht stattgefunden hätte). Dies ergibt das standardisierte Mortalitäts- (oder Morbiditäts-) Verhältnis, SMR. Daher,

Auch für die SMR sollte ein Konfidenzintervall berechnet werden. Es ist besser, dieses Maß in einer Veröffentlichung anzugeben als einen p-Wert, da statistische Signifikanztests bedeutungslos sind, wenn die allgemeine Bevölkerung die Referenzkategorie ist. Ein solcher Vergleich bringt eine beträchtliche Verzerrung mit sich (die gesunder Arbeitereffekt oben erwähnt) und statistische Signifikanztests, die ursprünglich für die experimentelle Forschung entwickelt wurden, sind bei Vorliegen systematischer Fehler irreführend.

Angenommen, die Frage lautet, ob Quarzstaub Lungenkrebs verursacht. Üblicherweise tritt Quarzstaub zusammen mit anderen Karzinogenen auf – etwa Radon-Tochterprodukte und Dieselabgase in Bergwerken oder polyaromatische Kohlenwasserstoffe in Gießereien. Granitsteinbrüche setzen die Steinarbeiter diesen anderen Karzinogenen nicht aus. Daher wird das Problem am besten unter Steinarbeitern untersucht, die in Granitsteinbrüchen beschäftigt sind.

Nehmen wir dann an, dass alle 2,000 Arbeiter, die zwischen 20 und 1951 in 1960 Steinbrüchen beschäftigt waren, in die Kohorte aufgenommen werden und ihre Krebsinzidenz (alternativ nur Mortalität) ab zehn Jahren nach der ersten Exposition verfolgt wird (um eine Induktionszeit zu ermöglichen) und bis 1990. Dies ist eine 20- bis 30-jährige (je nach Eintrittsjahr) oder, sagen wir, durchschnittlich 25-jährige Nachbeobachtung der Krebsmortalität (oder -morbidität) unter 1,000 der Steinbrucharbeiter, die waren speziell Granitarbeiter. Die Expositionsgeschichte jedes Kohortenmitglieds muss aufgezeichnet werden. Diejenigen, die die Steinbrüche verlassen haben, müssen aufgespürt und ihre spätere Expositionsgeschichte aufgezeichnet werden. In Ländern, in denen alle Einwohner eindeutige Registrierungsnummern haben, ist dies ein einfaches Verfahren, das hauptsächlich durch nationale Datenschutzgesetze geregelt wird. Wo kein solches System existiert, kann es äußerst schwierig sein, Mitarbeiter zu Nachverfolgungszwecken aufzuspüren. Wo entsprechende Todes- oder Krankheitsregister existieren, kann die Sterblichkeit aus allen Ursachen, allen Krebsarten und spezifischen Krebsherden aus dem nationalen Register der Todesursachen abgerufen werden. (Für die Krebssterblichkeit ist das nationale Krebsregister eine bessere Quelle, da es genauere Diagnosen enthält. Außerdem können auch Inzidenz- (oder Morbiditäts-) Daten abgerufen werden.) Die Todesraten (oder Krebsinzidenzraten) können verglichen werden mit „ erwartete Zahlen“, berechnet aus nationalen Raten unter Zugrundelegung der Personenjahre der exponierten Kohorte.

Nehmen wir an, dass 70 tödliche Fälle von Lungenkrebs in der Kohorte gefunden werden, während die erwartete Zahl (die Zahl, die aufgetreten wäre, wenn es keine Exposition gegeben hätte) 35 ist. Dann:

c₁ = 70, E (c₁) = 35

Somit ist die SMR = 200, was auf eine zweifache Erhöhung des Risikos, an Lungenkrebs zu sterben, unter den Exponierten hinweist. Wenn detaillierte Expositionsdaten verfügbar sind, kann die Krebssterblichkeit in Abhängigkeit von verschiedenen Latenzzeiten (z. B. 10, 15, 20 Jahre), Arbeit in verschiedenen Arten von Steinbrüchen (verschiedene Granitsorten), verschiedenen historischen Perioden und verschiedenen Expositionen untersucht werden Intensitäten und so weiter. Allerdings lassen sich 70 Fälle nicht in zu viele Kategorien unterteilen, da die Zahl der Fälle für eine statistische Auswertung schnell zu gering wird.

Beide Arten von Kohortendesigns haben Vor- und Nachteile. Eine retrospektive Studie kann in der Regel nur die Mortalität messen, da Daten für mildere Manifestationen meist fehlen. Eine Ausnahme bilden Krebsregister und vielleicht einige andere, wie Schlaganfallregister und Krankenhausentlassungsregister, in denen auch Inzidenzdaten verfügbar sind. Die Bewertung früherer Expositionen ist immer ein Problem, und die Expositionsdaten sind in retrospektiven Studien normalerweise eher schwach. Dies kann zu einer Effektmaskierung führen. Andererseits liegen die Ergebnisse der Studie viel früher vor, da die Fälle bereits aufgetreten sind; in, sagen wir, zwei bis drei Jahren.

Eine prospektive Kohortenstudie kann besser geplant werden, um den Bedürfnissen des Forschers gerecht zu werden, und Expositionsdaten können genau und systematisch gesammelt werden. Es können mehrere unterschiedliche Manifestationen einer Krankheit gemessen werden. Sowohl Expositions- als auch Ergebnismessungen können wiederholt werden, und alle Messungen können standardisiert und ihre Gültigkeit überprüft werden. Wenn die Krankheit jedoch eine lange Latenz hat (wie Krebs), wird viel Zeit – sogar 20 bis 30 Jahre – vergehen müssen, bevor die Ergebnisse der Studie vorliegen können. In dieser Zeit kann viel passieren. Zum Beispiel Fluktuation von Forschern, Verbesserungen der Techniken zur Messung der Exposition, Umbau oder Schließung der für die Untersuchung ausgewählten Anlagen und so weiter. All diese Umstände gefährden den Studienerfolg. Auch die Kosten einer prospektiven Studie sind in der Regel höher als die einer retrospektiven Studie, dies liegt aber meist an der deutlich höheren Anzahl an Messungen (wiederholte Expositionsüberwachung, klinische Untersuchungen etc.) und nicht an der teureren Sterberegistrierung. Deshalb, die Kosten pro Informationseinheit nicht notwendigerweise über die einer retrospektiven Studie hinausgehen. Vor diesem Hintergrund eignen sich prospektive Studien eher für Erkrankungen mit eher kurzer Latenz, die ein kurzes Follow-up erfordern, während retrospektive Studien besser für Erkrankungen mit langer Latenz geeignet sind.

Fallkontrollstudien (oder fallbezogene Studien).

Kommen wir zurück zur Viskosefabrik. Eine retrospektive Kohortenstudie ist möglicherweise nicht durchführbar, wenn die Dienstpläne der exponierten Arbeiter verloren gegangen sind, während eine prospektive Kohortenstudie erst nach sehr langer Zeit solide Ergebnisse liefern würde. Eine Alternative wäre dann der Vergleich zwischen den in der Stadt im Laufe eines definierten Zeitraums an koronarer Herzkrankheit Verstorbenen und einer Stichprobe der Gesamtbevölkerung in der gleichen Altersgruppe.

Das klassische fallkontrollierte (oder fallbezogene) Design basiert auf der Stichprobenziehung aus einer dynamischen (offenen, durch einen Mitgliederwechsel gekennzeichneten) Population. Diese Bevölkerung kann die eines ganzen Landes, eines Bezirks oder einer Gemeinde sein (wie in unserem Beispiel), oder es kann die administrativ definierte Bevölkerung sein, aus der Patienten in ein Krankenhaus aufgenommen werden. Die definierte Population stellt sowohl die Fälle als auch die Kontrollen (oder Referenzen) bereit.

Die Technik besteht darin, alle Fälle der fraglichen Krankheit zu sammeln, die bei a existieren Punkt in der Zeit (häufige Fälle) oder während eines definierten Zeitraums aufgetreten sind Zeit der Zeit (Ereignisfälle). Die Fälle können somit Morbiditäts- oder Mortalitätsregistern entnommen werden oder direkt von Krankenhäusern oder anderen Quellen mit gültiger Diagnostik gesammelt werden. Die Steuerelemente werden als gezeichnet Sample aus derselben Population, entweder aus Nicht-Fällen oder aus der Gesamtpopulation. Eine andere Möglichkeit ist wählen Patienten mit einer anderen Krankheit als Kontrollen, aber dann müssen diese Patienten repräsentativ für die Bevölkerung sein, aus der die Fälle stammen. Für jeden Fall kann es eine oder mehrere Kontrollen (dh Referenten) geben. Der Stichprobenansatz unterscheidet sich von Kohortenstudien, die die gesamte Bevölkerung untersuchen. Es versteht sich von selbst, dass die Vorteile in Bezug auf die geringeren Kosten von Fall-Kontroll-Designs beträchtlich sind, aber es ist wichtig, dass die Stichprobe es ist Vertreter der gesamten Population, aus der die Fälle stammen (dh die „Studienbasis“) – andernfalls kann die Studie verzerrt sein.

Wenn Fälle und Kontrollen identifiziert wurden, werden ihre Expositionsgeschichten durch Fragebögen, Interviews oder in einigen Fällen aus bestehenden Aufzeichnungen (z. B. Gehaltslisten, aus denen Arbeitsverläufe abgeleitet werden können) gesammelt. Die Daten können entweder von den Teilnehmern selbst oder, falls sie verstorben sind, von nahen Angehörigen erhoben werden. Um einen symmetrischen Rückruf zu gewährleisten, ist es wichtig, dass der Anteil von toten und lebenden Fällen und Referenten gleich ist, da nahe Verwandte normalerweise eine weniger detaillierte Expositionsgeschichte als die Teilnehmer selbst angeben. Informationen über das Expositionsmuster bei den Fällen werden mit denen bei den Kontrollen verglichen, was eine Schätzung der Wahrscheinlichkeit (OR), ein indirektes Maß für die Risiko unter den Exponierten, an der Krankheit zu erkranken relativ zu dem der Unbelichteten.

Da das Fall-Kontroll-Design auf den Expositionsinformationen beruht, die von Patienten mit einer bestimmten Krankheit (dh Fällen) zusammen mit einer Stichprobe von nicht erkrankten Personen (dh Kontrollen) aus der Population, aus der die Fälle stammten, erhalten wurden, ist die Verbindung mit Expositionen gegeben kann nur recherchiert werden eine Krankheit. Im Gegensatz dazu ermöglicht dieses Design die gleichzeitige Untersuchung der Wirkung von mehrere unterschiedliche Belichtungen. Die fallbezogene Studie ist gut geeignet, um spezifische Forschungsfragen zu beantworten (z. B. „Wird eine koronare Herzkrankheit durch die Exposition gegenüber Schwefelkohlenstoff verursacht?“), aber sie kann auch helfen, die allgemeinere Frage zu beantworten: „Welche Expositionen können diese Krankheit verursachen? ?”

Die Frage, ob die Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln primären Leberkrebs verursacht, wird (als Beispiel) in Europa aufgeworfen. Fälle von primärem Leberkrebs, einer vergleichsweise seltenen Erkrankung in Europa, werden am besten aus einem nationalen Krebsregister erfasst. Angenommen, alle Krebsfälle, die während drei Jahren auftreten, bilden die Fallserie. Die Bevölkerungsbasis für die Studie ist dann ein dreijähriges Follow-up der gesamten Bevölkerung in dem betreffenden europäischen Land. Die Kontrollen werden als Stichprobe von Personen ohne Leberkrebs aus der gleichen Population gezogen. Aus Gründen der Bequemlichkeit (d. h. dass dieselbe Quelle für die Probenahme der Kontrollen verwendet werden kann) können Patienten mit einer anderen Krebsart, die nicht mit Lösungsmittelexposition in Verbindung steht, als Kontrollen verwendet werden. Dickdarmkrebs hat keinen bekannten Zusammenhang mit Lösungsmittelexposition; daher kann dieser Krebstyp zu den Kontrollen gezählt werden. (Die Verwendung von Krebskontrollen minimiert Erinnerungsverzerrungen, da die Genauigkeit der Anamnese von Fällen und Kontrollen im Durchschnitt symmetrisch ist. Wenn jedoch später ein derzeit unbekannter Zusammenhang zwischen Dickdarmkrebs und Lösungsmittelexposition aufgedeckt würde, würde diese Art der Kontrolle zu Problemen führen eine Unterschätzung des wahren Risikos – keine Übertreibung davon.)

Für jeden Fall von Leberkrebs werden zwei Kontrollen gezogen, um eine größere statistische Aussagekraft zu erreichen. (Man könnte noch mehr Kontrollen ziehen, aber verfügbare Mittel können ein limitierender Faktor sein. Wenn die Mittel nicht begrenzt wären, wären vielleicht bis zu vier Kontrollen optimal. Über vier hinaus gilt das Gesetz des abnehmenden Ertrags.) Nach Einholung einer entsprechenden Erlaubnis von Daten Schutzbehörden, die Fälle und Kontrollen oder ihre nahen Angehörigen werden kontaktiert, in der Regel mittels eines per Post zugesandten Fragebogens, in dem um eine detaillierte Berufsgeschichte mit besonderem Schwerpunkt auf einer chronologischen Liste der Namen aller Arbeitgeber, der Arbeitsabteilungen, der Arbeitsaufgaben in unterschiedlichen Beschäftigungen und die Dauer der Beschäftigung in der jeweiligen Tätigkeit. Diese Daten sind nur schwer von Verwandten zu bekommen; An bestimmte Chemikalien oder Handelsnamen erinnern sich Verwandte jedoch normalerweise nicht gut. Der Fragebogen sollte auch Fragen zu möglichen Stördaten wie Alkoholkonsum, Kontakt mit aflatoxinhaltigen Lebensmitteln und Hepatitis-B- und -C-Infektionen enthalten. Um eine ausreichend hohe Responsequote zu erreichen, werden zwei Reminder im Abstand von drei Wochen an Nicht-Responder versendet. Dies führt in der Regel zu einer endgültigen Rücklaufquote von über 70 %. Die berufliche Vorgeschichte wird dann von einem Arbeitshygieniker überprüft, ohne Kenntnis des Falls oder des Kontrollstatus des Befragten, und die Exposition wird in hohe, mittlere, niedrige, keine und unbekannte Exposition gegenüber Lösungsmitteln eingeteilt. Die zehnjährige Exposition unmittelbar vor der Krebsdiagnose werden nicht berücksichtigt, da es biologisch nicht plausibel ist, dass Karzinogene vom Initiatortyp bei einer so kurzen Latenzzeit die Ursache des Krebses sein können (obwohl Promotoren dies tatsächlich könnten). In diesem Stadium ist es auch möglich, zwischen verschiedenen Arten der Lösungsmittelbelastung zu unterscheiden. Da eine vollständige Erwerbshistorie vorgelegt wurde, ist es auch möglich, andere Expositionen zu untersuchen, obwohl diese in der ursprünglichen Studienhypothese nicht enthalten waren. Odds Ratios können dann für die Exposition gegenüber einem beliebigen Lösungsmittel, bestimmten Lösungsmitteln, Lösungsmittelgemischen, verschiedenen Kategorien der Expositionsintensität und für verschiedene Zeitfenster in Bezug auf die Krebsdiagnose berechnet werden. Es ist ratsam, Personen mit unbekannter Exposition von der Analyse auszuschließen.

Die Fälle und Kontrollen können als Proben entnommen und analysiert werden eigenständige Serie or passende Gruppen. Matching bedeutet, dass Kontrollen für jeden Fall basierend auf bestimmten Merkmalen oder Attributen ausgewählt werden, um Paare (oder Sätze, wenn mehr als eine Kontrolle für jeden Fall ausgewählt wird) zu bilden. Der Abgleich erfolgt normalerweise auf der Grundlage eines oder mehrerer solcher Faktoren, wie Alter, Vitalzustand, Rauchergeschichte, Kalenderzeit der Falldiagnose und dergleichen. In unserem Beispiel werden Fälle und Kontrollen dann nach Alter und Vitalstatus abgeglichen. (Vitalstatus ist wichtig, da Patienten selbst in der Regel eine genauere Expositionsgeschichte angeben als nahe Verwandte, und Symmetrie aus Validitätsgründen unerlässlich ist.) Heute wird empfohlen, beim Matching restriktiv vorzugehen, da dieses Verfahren negative (Effektmaskierung) einführen kann ) verwirrend.

Wenn ein Steuerelement einem Fall zugeordnet ist, wird das Design a genannt Matched-Pair-Design. Vorausgesetzt, die Kosten für die Untersuchung weiterer Kontrollen sind nicht unerschwinglich, verbessert mehr als ein Referent pro Fall die Stabilität der Schätzung des OR, wodurch die Studie größeneffizienter wird.

Die Aufteilung der Ergebnisse einer ungepaarten Fall-Kontroll-Studie ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2. Musterlayout von Fallkontrolldaten

Aus dieser Tabelle können die Expositionswahrscheinlichkeiten unter den Fällen und die Expositionswahrscheinlichkeiten unter der Population (den Kontrollen) berechnet und geteilt werden, um das Expositionswahrscheinlichkeitsverhältnis OR zu erhalten. Für die Fälle ist die Expositionswahrscheinlichkeit c₁ / c₀, und für die Kontrollen ist es n₁ / n₀. Die Abschätzung des OR ist dann:

Wenn relativ mehr Fälle als Kontrollen exponiert wurden, liegt das OR über 1 und umgekehrt. Konfidenzintervalle müssen für das OR auf die gleiche Weise wie für das RR berechnet und bereitgestellt werden.

Als weiteres Beispiel dient ein arbeitsmedizinisches Zentrum eines großen Unternehmens für 8,000 Mitarbeiter, die einer Vielzahl von Stäuben und anderen chemischen Arbeitsstoffen ausgesetzt sind. Uns interessiert der Zusammenhang zwischen Mischstaubbelastung und chronischer Bronchitis. Die Studie umfasst eine einjährige Nachbeobachtung dieser Population. Als diagnostisches Kriterium für eine chronische Bronchitis haben wir „Morgenhusten und Schleimproduktion für drei Monate in zwei aufeinanderfolgenden Jahren“ festgelegt. Kriterien für eine „positive“ Staubexposition werden vor Studienbeginn festgelegt. Jeder Patient, der das Gesundheitszentrum besucht und diese Kriterien während eines Zeitraums von einem Jahr erfüllt, ist ein Fall, und der nächste Patient, der wegen nicht pulmonaler Probleme ärztlichen Rat einholt, wird als Kontrolle definiert. Angenommen, während des Studienzeitraums werden 100 Fälle und 100 Kontrollen aufgenommen. Es seien 40 Fälle und 15 Kontrollen als staubexponiert einzustufen. Dann

c₁ = 40, c₀ = 60, n₁ = 15 und n₀ = 85.

Folglich

Im vorstehenden Beispiel wurde die Möglichkeit einer Verwechslung nicht berücksichtigt, die aufgrund systematischer Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen in einer Variablen wie dem Alter zu einer Verzerrung des OR führen kann. Eine Möglichkeit, diese Verzerrung zu reduzieren, besteht darin, die Kontrollen den Fällen nach Alter oder anderen verdächtigen Faktoren zuzuordnen. Daraus ergibt sich ein in Tabelle 3 dargestelltes Datenlayout.

Tabelle 3. Layout der Fallkontrolldaten, wenn jedem Fall eine Kontrolle zugeordnet wird

Die Analyse konzentriert sich auf die diskordanten Paare: „Fall exponiert, Kontrolle nicht exponiert“ (f_+–); und „Fall unbelichtet, Kontrolle belichtet“ (f_–+). Wenn beide Mitglieder eines Paares exponiert oder nicht exponiert sind, wird das Paar nicht berücksichtigt. Das OR in einem Matched-Pair-Studiendesign ist definiert als

In einer Studie zum Zusammenhang zwischen Nasenkrebs und Holzstaubbelastung gab es insgesamt 164 Fall-Kontroll-Paare. Bei nur einem Paar waren sowohl der Fall als auch die Kontrolle exponiert worden, und bei 150 Paaren waren weder der Fall noch die Kontrolle exponiert worden. Diese Paare werden nicht weiter betrachtet. Das Gehäuse, aber nicht die Kontrolle, wurde in 12 Paaren exponiert, und die Kontrolle, aber nicht das Gehäuse, in einem Paar. Somit,

und da die Einheit in diesem Intervall nicht enthalten ist, ist das Ergebnis statistisch signifikant – das heißt, es besteht ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Nasenkrebs und Holzstaubbelastung.

Fall-Kontroll-Studien sind effizienter als Kohortenstudien, wenn die Krankheit ist selten; sie können tatsächlich die einzige Option bieten. Aber auch Volkskrankheiten können mit dieser Methode untersucht werden. Wenn die Exposition ist selten, eine expositionsbasierte Kohorte ist das bevorzugte oder einzig mögliche epidemiologische Design. Selbstverständlich können auch Kohortenstudien zu gemeinsamen Expositionen durchgeführt werden. Die Wahl zwischen Kohorten- und Fall-Kontroll-Designs, wenn sowohl die Exposition als auch die Erkrankung häufig sind, wird normalerweise unter Berücksichtigung von Validitätserwägungen entschieden.

Da sich Fall-Kontroll-Studien auf retrospektive Expositionsdaten stützen, die normalerweise auf der Erinnerung der Teilnehmer beruhen, ist ihre Schwachstelle die Ungenauigkeit und Rohheit der Expositionsinformationen, was zu einer Effektmaskierung führt nicht differenziell (symmetrische) Fehlklassifizierung des Expositionsstatus. Darüber hinaus kann der Rückruf manchmal zwischen Fällen und Kontrollen asymmetrisch sein, Fälle, von denen normalerweise angenommen wird, dass sie sich „besser“ erinnern (dh Rückrufverzerrung).

Selektive Rückrufe können eine effektverstärkende Verzerrung bewirken Differential (asymmetrische) Fehlklassifizierung des Expositionsstatus. Die Vorteile von Fall-Kontroll-Studien liegen in ihrer Kosteneffektivität und ihrer Fähigkeit, relativ schnell eine Problemlösung zu liefern. Aufgrund der Stichprobenstrategie ermöglichen sie die Untersuchung sehr großer Zielpopulationen (z. B. durch nationale Krebsregister) und erhöhen damit die statistische Aussagekraft der Studie. In Ländern, in denen Datenschutzgesetze oder das Fehlen guter Bevölkerungs- und Morbiditätsregister die Durchführung von Kohortenstudien behindern, können krankenhausbasierte Fall-Kontroll-Studien die einzige praktische Möglichkeit sein, epidemiologische Forschung durchzuführen.

Fall-Kontroll-Stichprobe innerhalb einer Kohorte (verschachtelte Fall-Kontroll-Studiendesigns)

Eine Kohortenstudie kann auch für Stichproben anstelle einer vollständigen Nachverfolgung konzipiert werden. Dieses Design wurde früher als „verschachtelte“ Fall-Kontroll-Studie bezeichnet. Ein Stichprobenansatz innerhalb der Kohorte stellt andere Anforderungen an die Kohorteneignung, da die Vergleiche nun innerhalb derselben Kohorte erfolgen. Dies sollte daher nicht nur stark exponierte Arbeitnehmer, sondern auch weniger exponierte und sogar nicht exponierte Arbeitnehmer umfassen, um eine Versorgung zu gewährleisten Belichtungskontraste in sich. Es ist wichtig, diesen Unterschied in den Zulassungsvoraussetzungen bei der Zusammenstellung der Kohorte zu berücksichtigen. Wenn zuerst eine vollständige Kohortenanalyse an einer Kohorte durchgeführt wird, deren Eignungskriterien auf einer „hohen“ Exposition lagen, und später eine „verschachtelte“ Fall-Kontroll-Studie an derselben Kohorte durchgeführt wird, wird die Studie unempfindlich. Dies führt zu einer Effektmaskierung, da die Belichtungskontraste aufgrund einer fehlenden Variabilität in der Belichtungserfahrung unter den Mitgliedern der Kohorte „absichtlich“ unzureichend sind.

Vorausgesetzt, die Kohorte verfügt über ein breites Spektrum an Expositionserfahrung, ist der verschachtelte Fall-Kontroll-Ansatz jedoch sehr attraktiv. Man fasst alle in der Kohorte auftretenden Fälle über den Nachbeobachtungszeitraum zur Fallserie zusammen, während nur a Sample der Nicht-Fälle wird für die Kontrollreihe gezogen. Die Forscher sammeln dann, wie beim traditionellen Fall-Kontroll-Design, detaillierte Informationen über die Expositionserfahrung, indem sie Fälle und Kontrollen (oder ihre nahen Verwandten) befragen, die Personallisten der Arbeitgeber prüfen, indem sie a Job-Exposure-Matrix, oder durch Kombinieren von zwei oder mehr dieser Ansätze. Die Kontrollen können entweder den Fällen zugeordnet oder als eigenständige Serie behandelt werden.

Der Stichprobenansatz kann im Vergleich zur umfassenden Informationsbeschaffung über jedes Mitglied der Kohorte weniger kostspielig sein. Da insbesondere nur eine Stichprobe von Kontrollen untersucht wird, können mehr Ressourcen für eine detaillierte und genaue Expositionsbewertung für jeden Fall und jede Kontrolle aufgewendet werden. Allerdings herrschen die gleichen statistischen Power-Probleme wie in klassischen Kohortenstudien. Um eine ausreichende statistische Aussagekraft zu erreichen, muss die Kohorte je nach Größe des zu erfassenden Risikos immer eine „ausreichende“ Anzahl exponierter Fälle umfassen.

Querschnittsstudiendesigns

Im wissenschaftlichen Sinne ist ein Querschnittsdesign ein Querschnitt der Studienpopulation ohne zeitliche Berücksichtigung. Sowohl Exposition als auch Morbidität (Prävalenz) werden zum gleichen Zeitpunkt gemessen.

Aus ätiologischer Sicht ist dieses Studiendesign schwach, auch weil es sich nicht um die Inzidenz, sondern um die Prävalenz handelt. Die Prävalenz ist ein zusammengesetztes Maß, das sowohl von der Inzidenz als auch von der Dauer der Krankheit abhängt. Dies schränkt auch den Einsatz von Querschnittsstudien auf lang andauernde Erkrankungen ein. Noch gravierender ist die starke negative Verzerrung, die durch die gesundheitsbedingte Eliminierung der gegenüber Expositionswirkungen empfindlicheren Personen aus der exponierten Gruppe verursacht wird. Daher werden ätiologische Probleme am besten durch Längsschnittdesigns gelöst. Tatsächlich lassen Querschnittsstudien keine Rückschlüsse darauf zu, ob eine Exposition einer Erkrankung vorausging oder umgekehrt. Der Wirkungsquerschnitt ist nur dann ätiologisch aussagekräftig, wenn zwischen der Exposition und dem Ergebnis ein echter zeitlicher Zusammenhang besteht, das heißt, dass die aktuelle Exposition unmittelbare Auswirkungen haben muss. Die Exposition kann jedoch querschnittlich gemessen werden, so dass sie einen längeren vergangenen Zeitraum darstellt (z. B. der Blutbleispiegel), während das Ergebnismaß eine Prävalenz ist (z. B. Nervenleitungsgeschwindigkeiten). Die Studie ist dann eher eine Mischung aus einem Längsschnitt- und einem Querschnittsdesign als ein bloßer Querschnitt der Studienpopulation.

Deskriptive Querschnittsbefragungen

Querschnittserhebungen sind oft eher für praktische und administrative als für wissenschaftliche Zwecke nützlich. Epidemiologische Prinzipien können auf systematische Überwachungsaktivitäten im arbeitsmedizinischen Umfeld angewendet werden, wie zum Beispiel:

• Beobachtung der Morbidität in Bezug auf Beruf, Arbeitsbereich oder bestimmte Expositionen

• regelmäßige Befragungen von Arbeitnehmern, die bekannten Berufsgefahren ausgesetzt sind

• Untersuchung von Arbeitnehmern, die mit neuen Gesundheitsgefahren in Kontakt kommen

• biologische Überwachungsprogramme

• Expositionserhebungen zur Identifizierung und Quantifizierung von Gefahren

• Screening-Programme verschiedener Arbeitnehmergruppen

• Bewertung des Anteils der Arbeitnehmer, die einer Vorbeugung oder regelmäßigen Kontrolle bedürfen (z. B. Blutdruck, koronare Herzkrankheit).

Es ist wichtig, repräsentative, gültige und spezifische Morbiditätsindikatoren für alle Arten von Erhebungen auszuwählen. Eine Befragung oder ein Screening-Programm kann im Gegensatz zur klinischen Diagnostik nur wenige Tests verwenden, daher ist der Vorhersagewert des Screening-Tests wichtig. Unempfindliche Methoden können die interessierende Krankheit nicht nachweisen, während hochempfindliche Methoden zu viele falsch positive Ergebnisse liefern. Ein Screening auf seltene Erkrankungen ist im beruflichen Umfeld nicht sinnvoll. Alle Aktivitäten zur Fallfindung (dh Screening) erfordern auch einen Mechanismus zur Betreuung von Personen mit „positiven“ Befunden, sowohl in Bezug auf Diagnostik als auch Therapie. Andernfalls wird nur Frustration resultieren, bei der möglicherweise mehr Schaden als Nutzen entsteht.

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