Geistige versus körperliche Belastung

Das Konzept der mentalen Arbeitsbelastung (MWL) hat zunehmend an Bedeutung gewonnen, da moderne halbautomatische und computergestützte Technologien sowohl bei Fertigungs- als auch bei Verwaltungsaufgaben strenge Anforderungen an die geistigen oder informationsverarbeitenden Fähigkeiten des Menschen stellen können. Daher ist insbesondere für die Bereiche Arbeitsanalyse, Bewertung von Arbeitsanforderungen und Arbeitsgestaltung die Konzeptualisierung der psychischen Arbeitsbelastung sogar noch wichtiger geworden als die der traditionellen körperlichen Arbeitsbelastung.

Definitionen der psychischen Arbeitsbelastung

Es gibt keine einheitliche Definition der psychischen Arbeitsbelastung. Der Hauptgrund liegt darin, dass es mindestens zwei theoretisch gut fundierte Ansätze und Definitionen gibt: (1) MWL im Hinblick auf die Aufgabenanforderungen als unabhängige, externe Variable, mit der die zu bearbeitenden Subjekte mehr oder weniger effizient fertig werden müssen, und (2) MWL im Sinne einer Wechselwirkung zwischen Aufgabenanforderungen und menschlichen Fähigkeiten oder Ressourcen (Hancock und Chignall 1986; Welford 1986; Wieland-Eckelmann 1992).

Obwohl sie aus unterschiedlichen Kontexten stammen, bieten beide Ansätze notwendige und fundierte Beiträge zu unterschiedlichen Problemstellungen.

Das Anforderungen Ressourcen Interaktion Der Ansatz wurde im Rahmen von Persönlichkeits-Umwelt-Fit/Misfit-Theorien entwickelt, die versuchen, interindividuell unterschiedliche Reaktionen auf identische körperliche und psychosoziale Bedingungen und Anforderungen zu erklären. Somit kann dieser Ansatz individuelle Unterschiede in den Mustern subjektiver Reaktionen auf Belastungsanforderungen und -bedingungen erklären, beispielsweise in Bezug auf Müdigkeit, Monotonie, affektive Aversion, Burnout oder Krankheiten (Gopher und Donchin 1986; Hancock und Meshkati 1988).

Das Aufgabenanforderungen Der Ansatz wurde in jenen Bereichen der Arbeitspsychologie und Ergonomie entwickelt, die sich überwiegend mit der Aufgabengestaltung beschäftigen, insbesondere mit der Gestaltung neuer und unerprobter Zukunftsaufgaben, sog prospektive Aufgabengestaltung. Hintergrund ist hier das Spannungs-Dehnungs-Konzept. Aufgabenanforderungen stellen den Stress dar, und die Arbeitssubjekte versuchen, sich an die Anforderungen anzupassen oder mit ihnen fertig zu werden, ähnlich wie sie es bei anderen Formen von Stress tun würden (Hancock und Chignill 1986). Dieser Aufgabenanforderungsansatz versucht, die Frage zu beantworten, wie Aufgaben im Voraus gestaltet werden können, um ihre spätere Wirkung auf die – oft noch unbekannten – Mitarbeiter zu optimieren, die diese zukünftigen Aufgaben erfüllen werden.

Es gibt zumindest einige gemeinsame Merkmale beider Konzeptualisierungen von MWL.

1. MWL beschreibt hauptsächlich die Inputaspekte von Aufgaben, also die Anforderungen und Anforderungen, die die Aufgaben an die Mitarbeiter stellen, die zur Vorhersage des Aufgabenergebnisses verwendet werden können.
2. Die mentalen Aspekte von MWL werden in Bezug auf die Informationsverarbeitung konzeptualisiert. Die Informationsverarbeitung umfasst sowohl kognitive als auch motivationale/volitionale und emotionale Aspekte, da die Personen immer die Anforderungen, die sie zu bewältigen haben, bewerten und somit ihren Aufwand für die Verarbeitung selbst regulieren werden.
3. Informationsverarbeitung integriert mentale Prozesse, Repräsentationen (z. B. Wissen oder mentale Modelle einer Maschine) und Zustände (z. B. Bewusstseinszustände, Aktivierungsgrade und, weniger formal, Stimmungen).
4. MWL ist ein mehrdimensionales Merkmal von Aufgabenanforderungen, da jede Aufgabe in ein paar zusammenhängenden, aber dennoch unterschiedlichen Dimensionen variiert, die bei der Aufgabengestaltung separat behandelt werden müssen.
5. MWL wird eine mehrdimensionale Wirkung haben, die zumindest (a) das Verhalten, beispielsweise die Strategien und die daraus resultierende Leistung, (b) das wahrgenommene, subjektive kurzfristige Wohlbefinden mit langfristigen Folgen für die Gesundheit und (c ) psychophysiologische Prozesse, z. B. Blutdruckveränderungen am Arbeitsplatz, die zu Langzeitwirkungen positiver Art (z. B. Förderung der Fitness) oder negativer Art (mit Beeinträchtigungen oder Erkrankungen) werden können.
6. Aus Sicht der Aufgabengestaltung sollte MWL nicht minimiert werden – wie es bei krebserzeugenden Luftverunreinigungen notwendig wäre – sondern optimiert werden. Denn anspruchsvolle geistige Aufgabenstellungen sind für Wohlbefinden, Gesundheitsförderung und Qualifizierung unumgänglich, da sie die notwendigen aktivierenden Impulse, Fitnessvoraussetzungen und Lern-/Trainingsmöglichkeiten bieten. Fehlende Anforderungen hingegen können zu Deaktivierung, Verlust der körperlichen Leistungsfähigkeit, Dequalifizierung und Verschlechterung der sogenannten intrinsischen (aufgabeninhaltsabhängigen) Motivation führen. Erkenntnisse auf diesem Gebiet führten zur Technik der gesundheits- und persönlichkeitsfördernden Aufgabengestaltung (Hacker 1986).
7. MWL muss daher in jedem Fall in der Aufgabenanalyse, der Aufgabenanforderungsbewertung sowie in der korrektiven und prospektiven Aufgabengestaltung behandelt werden.

Theoretische Ansätze: Anforderungs-Ressourcen-Ansätze

Aus Sicht der Person-Umwelt-Passung lassen sich MWL und ihre Folgen grob – wie in Abbildung 1 dargestellt – in Unterbelastung, passgenaue Belastung und Überlastung einteilen. Diese Kategorisierung ergibt sich aus den Beziehungen zwischen Aufgabenanforderungen und mentalen Fähigkeiten bzw. Ressourcen. Aufgabenanforderungen können die Ressourcen übersteigen, mit ihnen übereinstimmen oder von ihnen nicht erfüllt werden. Beide Arten von Fehlanpassungen können aus quantitativen oder qualitativen Fehlanpassungen resultieren und haben qualitativ unterschiedliche, aber in jedem Fall negative Folgen (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1. Arten und Konsequenzen von Anforderungen-Ressourcen-Beziehungen

Einige Theorien versuchen, MWL ausgehend von der Ressourcen- oder Kapazitätsseite der Anforderungen zu definieren, nämlich Ressourcenbeziehungen. Diese Ressourcentheorien lassen sich in Ressourcenvolumen- und Ressourcenallokationstheorien unterteilen (Wieland-Eckelmann 1992). Die Höhe der verfügbaren Kapazität kann aus einer einzigen Quelle stammen (Single Ressourcentheorien), die die Verarbeitung bestimmen. Die Verfügbarkeit dieser Ressource variiert mit der Erregung (Kahneman 1973). Modern mehrere Ressourcentheorien gehen von einer Reihe relativ unabhängiger Verarbeitungsressourcen aus. Somit hängt die Leistung von der Bedingung ab, ob dieselbe Ressource oder verschiedene Ressourcen gleichzeitig und gleichzeitig benötigt werden. Unterschiedliche Ressourcen sind beispielsweise kodierende, verarbeitende oder antwortende Ressourcen (Gopher und Donchin 1986; Welford 1986). Das kritischste Problem für diese Arten von Theorien ist die zuverlässige Identifizierung einer oder mehrerer wohldefinierter Kapazitäten für qualitativ unterschiedliche Verarbeitungsvorgänge.

Ressourcenallokationstheorien gehen von einer sich qualitativ ändernden Verarbeitung als Funktion unterschiedlicher Strategien aus. Je nach Strategie können unterschiedliche mentale Prozesse und Repräsentationen zur Aufgabenbewältigung eingesetzt werden. Nicht die Menge stabiler Ressourcen, sondern flexible Allokationsstrategien stehen somit im Mittelpunkt des Interesses. Aber auch hier bleiben wesentliche Fragen – insbesondere zu den Diagnosemethoden der Strategien – offen.

Bewertung von MWL: Verwendung von Anforderungs-Ressourcen-Ansätzen

Eine strenge Messung der MWL wäre derzeit unmöglich, da klar definierte Maßeinheiten fehlen. Allerdings sollten die Konzeptualisierung und die Instrumente für ein Assessment den allgemeinen Qualitätskriterien diagnostischer Ansätze genügen, nämlich Objektivität, Reliabilität, Validität und Nützlichkeit. Bisher ist jedoch nur wenig über die Gesamtqualität der vorgeschlagenen Techniken oder Instrumente bekannt.

Es gibt eine ganze Reihe von Gründen für die verbleibenden Schwierigkeiten bei der Bewertung von MWL nach den Anforderungs-Ressourcen-Ansätzen (O'Donnell und Eggemeier 1986). Ein MWL-Assessment muss Fragen wie die folgenden beantworten: Ist die Aufgabenstellung eigenwillig, folgt sie selbst gesteckten Zielen oder richtet sie sich nach einem von außen vorgegebenen Auftrag? Welche Art von Fähigkeiten (bewusste intellektuelle Verarbeitung, Anwendung von implizitem Wissen usw.) sind erforderlich und werden sie gleichzeitig oder nacheinander beansprucht? Gibt es verschiedene Strategien und wenn ja, welche? Welche Bewältigungsmechanismen einer arbeitenden Person könnten erforderlich sein?

Die am häufigsten diskutierten Ansätze versuchen, MWL in Bezug auf Folgendes zu bewerten:

1. erforderlicher Aufwand (Aufwandsbewertung) Ansätze, die – teilweise psychophysiologisch validierte – Scaling-Verfahren anwenden, wie sie Bartenwerfer (1970) oder Eilers, Nachreiner und Hänicke (1986) anbieten, oder
2. besetzt oder umgekehrt geistige Restfähigkeit (Beurteilung der geistigen Leistungsfähigkeit) Ansätze, die das Traditionelle anwenden Dual-Task-Techniken wie zB von O'Donnell und Eggemeier (1986) diskutiert.

Beide Ansätze sind stark von den Annahmen der Single-Ressource-Theorien abhängig und haben folglich mit den oben genannten Fragen zu kämpfen.

Aufwandsabschätzung. Techniken zur Bewertung des Aufwands wie zum Beispiel das Skalierungsverfahren, das auf ein wahrgenommenes Korrelat von angewendet wird allgemeine zentrale Aktivierung, entwickelt und validiert von Bartenwerfer (1970), bieten verbale Skalen, die durch grafische ergänzt werden können und die den eindimensional variierenden Anteil des empfundenen Aufwands bei der Aufgabenbewältigung benoten. Die Probanden werden gebeten, ihre wahrgenommene Anstrengung anhand einer der Stufen der bereitgestellten Skala zu beschreiben.

Die oben genannten Qualitätskriterien werden durch diese Technik erfüllt. Zu seinen Einschränkungen gehört die Eindimensionalität der Skala, die einen wesentlichen, aber fragwürdigen Teil der wahrgenommenen Anstrengung abdeckt; die begrenzte oder fehlende Möglichkeit, wahrgenommene persönliche Aufgabenergebnisse vorherzusagen, beispielsweise in Bezug auf Müdigkeit, Langeweile oder Angst; und vor allem der hochgradig abstrakte oder formale Charakter des Aufwands, der fast nichts von den inhaltsabhängigen Aspekten von MWL, wie beispielsweise möglichen nützlichen Anwendungen der Qualifikation oder den Lernoptionen, identifiziert und erklärt.

Beurteilung der geistigen Leistungsfähigkeit. Die Bewertung der geistigen Leistungsfähigkeit besteht aus den Dual-Task-Techniken und einem damit verbundenen Dateninterpretationsverfahren, dem sogenannten Leistung Betriebskennlinie (POC). Dual-Task-Techniken decken mehrere Verfahren ab. Ihr gemeinsames Merkmal ist, dass die Probanden aufgefordert werden, zwei Aufgaben gleichzeitig auszuführen. Die entscheidende Hypothese lautet: Je weniger sich eine Zusatz- oder Nebenaufgabe in der Doppelaufgabensituation im Vergleich zur Basis-Einzelaufgabensituation verschlechtert, desto geringer sind die mentalen Leistungsanforderungen der Primäraufgabe und umgekehrt. Der Ansatz wird nun erweitert und es werden verschiedene Varianten der Aufgabeninterferenz unter Doppelaufgabenbedingungen untersucht. Beispielsweise werden die Probanden angewiesen, zwei Aufgaben gleichzeitig mit abgestuften Variationen der Prioritäten der Aufgaben auszuführen. Die POC-Kurve veranschaulicht grafisch die Auswirkungen möglicher Dual-Task-Kombinationen, die sich aus der gemeinsamen Nutzung begrenzter Ressourcen zwischen den gleichzeitig ausgeführten Aufgaben ergeben.

Die kritischen Annahmen des Ansatzes bestehen hauptsächlich in den Vorschlägen, dass jede Aufgabe einen bestimmten Anteil einer stabilen, begrenzten bewussten (gegenüber unbewussten, automatisierten, impliziten oder stillschweigenden) Verarbeitungskapazität erfordert, in der hypothetischen additiven Beziehung der beiden Kapazitätsanforderungen und in der Beschränkung des Ansatzes auf Leistungsdaten. Letzteres kann aus mehreren Gründen irreführend sein. Zunächst einmal gibt es erhebliche Unterschiede in der Sensitivität von Leistungsdaten und subjektiv empfundenen Daten. Die wahrgenommene Belastung scheint hauptsächlich durch die Menge der erforderlichen Ressourcen bestimmt zu werden, die oft in Bezug auf das Arbeitsgedächtnis operationalisiert wird, während Leistungsmaße überwiegend durch die Effizienz der Ressourcenteilung abhängig von Zuweisungsstrategien (d. h Dissoziationstheorie; siehe Wickens und Yeh 1983). Darüber hinaus beeinflussen individuelle Unterschiede in der Informationsverarbeitungsfähigkeit und Persönlichkeitsmerkmalen die MWL-Indikatoren im subjektiven (wahrgenommenen), Leistungs- und psychophysiologischen Bereich stark.

Theoretische Ansätze: Aufgabenanforderungsansätze

Wie gezeigt wurde, sind Aufgabenanforderungen mehrdimensional und können daher möglicherweise nicht ausreichend durch nur eine Dimension beschrieben werden, sei es die wahrgenommene Anstrengung oder die verbleibende bewusste geistige Kapazität. Eine tiefergehende Beschreibung könnte eine profilartige sein, die ein theoretisch ausgewähltes Muster abgestufter Dimensionen von Aufgabenmerkmalen anwendet. Zentrales Thema ist somit die Begriffsbildung von „Aufgabe“, insbesondere in Bezug auf Aufgabeninhalte, und von „Aufgabenbewältigung“, insbesondere in Bezug auf die Struktur und Phasen zielorientierten Handelns. Die Rolle der Aufgabe wird dadurch betont, dass auch die Auswirkungen von Kontextbedingungen (wie Temperatur, Lärm oder Arbeitszeiten) auf die Personen aufgabenabhängig sind, da sie durch die Aufgabe als Gate-Device vermittelt werden (Fisher 1986). . Verschiedene theoretische Ansätze stimmen hinreichend über jene kritischen Aufgabendimensionen überein, die eine valide Vorhersage des Aufgabenergebnisses bieten. In jedem Fall ist das Aufgabenergebnis zweifach, da (1) das beabsichtigte Ergebnis erreicht werden muss, das die Leistungsergebniskriterien erfüllt, und (2) eine Reihe unbeabsichtigter persönlicher kurzzeitiger und kumulativer langfristiger Nebenwirkungen auftreten werden, z B. Müdigkeit, Langeweile (Eintönigkeit), Berufskrankheiten oder verbesserte intrinsische Motivation, Kenntnisse oder Fähigkeiten.

Bewertung von MWL. Mit Aufgabenanforderungsansätzen, handlungsorientierten Ansätzen wie denen des vollständigen versus partiellen Handelns oder des Motivationspotenzialscores (für eine Ausarbeitung beider siehe Hacker 1986) schlagen sie als unverzichtbare Aufgabenmerkmale für die Analyse und Bewertung mindestens vor:

• zeitliche und prozessuale Autonomie bei Entscheidungen über selbst gesetzte Ziele und damit Transparenz, Vorhersehbarkeit und Kontrolle der Arbeitssituation

• Anzahl und Vielfalt der Teilaufgaben (insbesondere hinsichtlich Vorbereitung, Organisation und Überprüfung der Umsetzungsergebnisse) und der Maßnahmen zur Erfüllung dieser Teilaufgaben (d. h. ob es sich bei diesen Maßnahmen um zyklische Vollständigkeit versus Fragmentierung handelt)

• Vielfalt („Ebene“) handlungsregulierender mentaler Prozesse und Repräsentationen. Dies können mental automatisierte oder routinisierte sein, wissensbasierte „Wenn-dann“- oder intellektuelle und problemlösende. (Sie können auch durch hierarchische Vollständigkeit im Gegensatz zu Fragmentierung gekennzeichnet sein.)

• erforderliche Mitarbeit

• langfristige Lernanforderungen oder Optionen.

Die Identifizierung dieser Aufgabenmerkmale erfordert die gemeinsamen Verfahren der Stellen-/Aufgabenanalyse, einschließlich Dokumentenanalysen, Beobachtungen, Interviews und Gruppendiskussionen, die in ein quasi-experimentelles Design integriert werden müssen (Rudolph, Schönfelder und Hacker 1987). Aufgabenanalyse-Instrumente, die die Analyse leiten und unterstützen können, stehen zur Verfügung. Einige von ihnen unterstützen nur die Analyse (z. B. NASA-TLX Task Load Index, Hart und Staveland, 1988), während andere für die Bewertung und das Design oder Redesign nützlich sind. Ein Beispiel hierfür ist das TBS-GA (Tätigkeitsbewertungs-System für geistige Arbeit); siehe Rudolph, Schönfelder und Hacker (1987).

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Das Wort Biomarker ist die Abkürzung für biologischer Marker, ein Begriff, der sich auf ein messbares Ereignis bezieht, das in einem biologischen System wie dem menschlichen Körper auftritt. Dieses Ereignis wird dann als Widerspiegelung oder Marker eines allgemeineren Zustands des Organismus oder der Lebenserwartung interpretiert. In der Arbeitsmedizin wird ein Biomarker im Allgemeinen als Indikator für den Gesundheitszustand oder das Krankheitsrisiko verwendet.

Biomarker werden sowohl für In-vitro- als auch für In-vivo-Studien verwendet, die Menschen einschließen können. Üblicherweise werden drei spezifische Arten von biologischen Markern identifiziert. Obwohl einige Biomarker möglicherweise schwer zu klassifizieren sind, werden sie normalerweise in Biomarker der Exposition, Biomarker der Wirkung oder Biomarker der Empfindlichkeit unterteilt (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1. Beispiele für Biomarker der Exposition oder Wirkungsbiomarker, die in toxikologischen Studien im Arbeitsschutz verwendet werden

Bei einem akzeptablen Maß an Validität können Biomarker für mehrere Zwecke eingesetzt werden. Auf individueller Basis kann ein Biomarker verwendet werden, um eine Diagnose einer bestimmten Art von Vergiftung oder einer anderen chemisch induzierten nachteiligen Wirkung zu unterstützen oder zu widerlegen. Bei einem gesunden Probanden kann ein Biomarker auch die individuelle Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten chemischen Expositionen widerspiegeln und kann daher als Grundlage für die Risikovorhersage und Beratung dienen. In Gruppen exponierter Arbeitnehmer können einige Expositions-Biomarker angewendet werden, um das Ausmaß der Einhaltung von Umweltschutzvorschriften oder die Wirksamkeit von Präventionsbemühungen im Allgemeinen zu bewerten.

Biomarker der Exposition

Ein Expositions-Biomarker kann eine exogene Verbindung (oder ein Metabolit) im Körper, ein interaktives Produkt zwischen der Verbindung (oder dem Metaboliten) und einer endogenen Komponente oder ein anderes Ereignis im Zusammenhang mit der Exposition sein. Am häufigsten umfassen Biomarker für Expositionen gegenüber stabilen Verbindungen wie Metallen Messungen der Metallkonzentrationen in geeigneten Proben wie Blut, Serum oder Urin. Bei flüchtigen Chemikalien kann deren Konzentration in der ausgeatmeten Luft (nach Inhalation von kontaminationsfreier Luft) beurteilt werden. Wenn die Verbindung im Körper metabolisiert wird, können ein oder mehrere Metaboliten als Biomarker der Exposition ausgewählt werden; Metaboliten werden häufig in Urinproben bestimmt.

Moderne Analysemethoden können die Trennung von Isomeren oder Kongeneren organischer Verbindungen und die Bestimmung der Speziation von Metallverbindungen oder Isotopenverhältnissen bestimmter Elemente ermöglichen. Anspruchsvolle Analysen ermöglichen die Bestimmung von Veränderungen in der Struktur von DNA oder anderen Makromolekülen, die durch die Bindung mit reaktiven Chemikalien verursacht werden. Solche fortschrittlichen Techniken werden zweifellos erheblich an Bedeutung für Anwendungen in Biomarkerstudien gewinnen, und niedrigere Nachweisgrenzen und eine bessere analytische Validität werden diese Biomarker wahrscheinlich noch nützlicher machen.

Besonders vielversprechende Entwicklungen sind bei Biomarkern für die Exposition gegenüber mutagenen Chemikalien aufgetreten. Diese Verbindungen sind reaktiv und können Addukte mit Makromolekülen wie Proteinen oder DNA bilden. DNA-Addukte können in weißen Blutkörperchen oder Gewebebiopsien nachgewiesen werden, und spezifische DNA-Fragmente können mit dem Urin ausgeschieden werden. Beispielsweise führt die Exposition gegenüber Ethylenoxid zu Reaktionen mit DNA-Basen, und nach Entfernung der beschädigten Base wird N-7-(2-Hydroxyethyl)guanin im Urin ausgeschieden. Einige Addukte beziehen sich möglicherweise nicht direkt auf eine bestimmte Exposition. Beispielsweise spiegelt 8-Hydroxy-2´-desoxyguanosin eine oxidative Schädigung der DNA wider, und diese Reaktion kann durch mehrere chemische Verbindungen ausgelöst werden, von denen die meisten auch eine Lipidperoxidation induzieren.

Auch andere Makromoleküle können durch Adduktbildung oder Oxidation verändert werden. Von besonderem Interesse ist, dass solche reaktiven Verbindungen Hämoglobin-Addukte erzeugen können, die als Biomarker der Exposition gegenüber den Verbindungen bestimmt werden können. Der Vorteil besteht darin, dass aus einer Blutprobe reichlich Hämoglobin gewonnen werden kann und angesichts der viermonatigen Lebensdauer der roten Blutkörperchen die mit den Aminosäuren des Proteins gebildeten Addukte die Gesamtbelastung während dieses Zeitraums anzeigen.

Addukte können durch empfindliche Techniken wie Hochleistungs-Lipidchromatographie bestimmt werden, und einige immunologische Methoden sind ebenfalls verfügbar. Im Allgemeinen sind die Analysemethoden neu, teuer und müssen weiterentwickelt und validiert werden. Eine bessere Empfindlichkeit kann durch die Verwendung von erreicht werden ³²P Post-Labeling-Assay, was ein unspezifischer Hinweis darauf ist, dass eine DNA-Schädigung stattgefunden hat. Alle diese Techniken sind potenziell nützlich für die biologische Überwachung und wurden in einer wachsenden Zahl von Studien angewendet. Es werden jedoch einfachere und empfindlichere analytische Methoden benötigt. Angesichts der begrenzten Spezifität einiger Methoden bei geringer Exposition können Tabakrauchen oder andere Faktoren die Messergebnisse erheblich beeinflussen und somit zu Interpretationsschwierigkeiten führen.

Die Exposition gegenüber mutagenen Verbindungen oder gegenüber Verbindungen, die zu Mutagenen metabolisiert werden, kann auch durch Beurteilung der Mutagenität des Urins einer exponierten Person bestimmt werden. Die Urinprobe wird mit einem Bakterienstamm inkubiert, in dem eine bestimmte Punktmutation leicht messbar exprimiert ist. Wenn in der Urinprobe mutagene Chemikalien vorhanden sind, kommt es zu einer erhöhten Mutationsrate in den Bakterien.

Expositionsbiomarker müssen im Hinblick auf die zeitliche Variation der Exposition und den Bezug zu verschiedenen Kompartimenten bewertet werden. Daher müssen der/die durch den Biomarker repräsentierte(n) Zeitrahmen, d. h. das Ausmaß, in dem die Biomarkermessung frühere Exposition(en) und/oder akkumulierte Körperbelastung widerspiegelt, aus toxikokinetischen Daten bestimmt werden, um das Ergebnis zu interpretieren. Insbesondere sollte berücksichtigt werden, inwieweit der Biomarker auf eine Retention in bestimmten Zielorganen hinweist. Obwohl Blutproben häufig für Biomarkerstudien verwendet werden, wird peripheres Blut im Allgemeinen nicht als Kompartiment angesehen, obwohl es als Transportmedium zwischen Kompartimenten fungiert. Das Ausmaß, in dem die Konzentration im Blut die Spiegel in verschiedenen Organen widerspiegelt, variiert stark zwischen verschiedenen Chemikalien und hängt normalerweise auch von der Dauer der Exposition sowie der Zeit seit der Exposition ab.

Manchmal wird diese Art von Nachweis verwendet, um einen Biomarker als Indikator für die (gesamte) absorbierte Dosis oder als Indikator für die effektive Dosis (dh die Menge, die das Zielgewebe erreicht hat) zu klassifizieren. Beispielsweise kann die Exposition gegenüber einem bestimmten Lösungsmittel anhand von Daten über die tatsächliche Konzentration des Lösungsmittels im Blut zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der Exposition bewertet werden. Diese Messung spiegelt die Menge des Lösungsmittels wider, die in den Körper aufgenommen wurde. Ein Teil der absorbierten Menge wird aufgrund des Dampfdrucks des Lösungsmittels ausgeatmet. Während das Lösungsmittel im Blut zirkuliert, interagiert es mit verschiedenen Komponenten des Körpers und wird schließlich durch Enzyme abgebaut. Das Ergebnis der Stoffwechselvorgänge kann durch die Bestimmung spezifischer Mercaptursäuren, die durch Konjugation mit Glutathion entstehen, beurteilt werden. Die kumulative Ausscheidung von Mercaptursäuren kann die effektive Dosis besser widerspiegeln als die Blutkonzentration.

Lebensereignisse wie Reproduktion und Alterung können die Verteilung einer Chemikalie beeinflussen. Die Verteilung von Chemikalien im Körper wird durch eine Schwangerschaft erheblich beeinflusst, und viele Chemikalien können die Plazentaschranke passieren und so zu einer Exposition des Fötus führen. Laktation kann zur Ausscheidung von fettlöslichen Chemikalien führen, was zu einer verringerten Retention bei der Mutter zusammen mit einer erhöhten Aufnahme durch den Säugling führt. Bei Gewichtsabnahme oder Entwicklung einer Osteoporose können gespeicherte Chemikalien freigesetzt werden, was dann zu einer erneuten und langwierigen „körpereigenen“ Belastung von Zielorganen führen kann. Andere Faktoren können die individuelle Absorption, den Metabolismus, die Retention und Verteilung chemischer Verbindungen beeinflussen, und einige Biomarker für die Empfindlichkeit sind verfügbar (siehe unten).

Biomarker der Wirkung

Ein Wirkungsmarker kann eine endogene Komponente oder ein Maß für die Funktionsfähigkeit oder ein anderer Indikator für den Zustand oder das Gleichgewicht des Körpers oder Organsystems sein, das durch die Exposition beeinflusst wird. Solche Effektmarker sind im Allgemeinen präklinische Indikatoren für Anomalien.

Diese Biomarker können spezifisch oder unspezifisch sein. Die spezifischen Biomarker sind nützlich, da sie auf eine biologische Wirkung einer bestimmten Exposition hinweisen und somit Hinweise liefern, die potenziell für präventive Zwecke verwendet werden können. Die unspezifischen Biomarker weisen nicht auf eine einzelne Wirkungsursache hin, sondern können aufgrund einer Mischexposition die gesamte, integrierte Wirkung widerspiegeln. Beide Arten von Biomarkern können daher im Arbeitsschutz von erheblichem Nutzen sein.

Es gibt keine klare Unterscheidung zwischen Expositions-Biomarkern und Wirkungs-Biomarkern. Beispielsweise könnte man sagen, dass die Adduktbildung eher eine Wirkung als die Exposition widerspiegelt. Wirkungsbiomarker weisen jedoch meist auf Veränderungen der Funktionen von Zellen, Geweben oder des gesamten Körpers hin. Einige Forscher zählen grobe Veränderungen wie eine Zunahme des Lebergewichts von exponierten Labortieren oder ein vermindertes Wachstum bei Kindern als Biomarker für die Wirkung. Wirkungsbiomarker sollten im Sinne des Arbeitsschutzes auf solche beschränkt werden, die auf subklinische oder reversible biochemische Veränderungen, wie z. B. Hemmung von Enzymen, hinweisen. Der wohl am häufigsten verwendete Wirkungsbiomarker ist die Hemmung der Cholinesterase durch bestimmte Insektizide, also Organophosphate und Carbamate. In den meisten Fällen ist dieser Effekt vollständig reversibel, und die Enzymhemmung spiegelt die Gesamtexposition gegenüber dieser speziellen Gruppe von Insektiziden wider.

Einige Expositionen führen nicht zu einer Enzymhemmung, sondern zu einer erhöhten Aktivität eines Enzyms. Dies ist bei mehreren Enzymen der P450-Familie der Fall (siehe „Genetische Determinanten der toxischen Reaktion“). Sie können durch den Kontakt mit bestimmten Lösungsmitteln und polyaromatischen Kohlenwasserstoffen (PAKs) induziert werden. Da diese Enzyme hauptsächlich in Geweben exprimiert werden, aus denen eine Biopsie möglicherweise schwierig zu gewinnen ist, wird die Enzymaktivität indirekt in vivo bestimmt, indem eine Verbindung verabreicht wird, die von diesem bestimmten Enzym metabolisiert wird, und dann das Abbauprodukt im Urin oder Plasma gemessen wird.

Andere Expositionen können die Synthese eines schützenden Proteins im Körper induzieren. Bestes Beispiel ist wohl Metallothionein, das Cadmium bindet und die Ausscheidung dieses Metalls fördert; Cadmiumexposition ist einer der Faktoren, die zu einer erhöhten Expression des Metallothionein-Gens führen. Ähnliche Schutzproteine ​​könnten existieren, wurden aber noch nicht ausreichend erforscht, um als Biomarker akzeptiert zu werden. Zu den Kandidaten für einen möglichen Einsatz als Biomarker gehören die sogenannten Stressproteine, ursprünglich als Hitzeschockproteine ​​bezeichnet. Diese Proteine ​​werden von einer Reihe verschiedener Organismen als Reaktion auf eine Vielzahl von nachteiligen Expositionen erzeugt.

Oxidative Schäden können durch Bestimmung der Konzentration von Malondialdehyd im Serum oder der Exhalation von Ethan bewertet werden. Ebenso kann die Urinausscheidung von Proteinen mit geringem Molekulargewicht, wie Albumin, als Biomarker für frühe Nierenschäden verwendet werden. Mehrere in der klinischen Praxis routinemäßig verwendete Parameter (z. B. Serumhormon- oder Enzymspiegel) können ebenfalls als Biomarker nützlich sein. Viele dieser Parameter sind jedoch möglicherweise nicht ausreichend empfindlich, um eine frühzeitige Beeinträchtigung zu erkennen.

Eine weitere Gruppe von Wirkungsparametern betrifft genotoxische Wirkungen (Veränderungen in der Chromosomenstruktur). Solche Wirkungen können durch Mikroskopie von weißen Blutkörperchen nachgewiesen werden, die eine Zellteilung durchlaufen. Schwerwiegende Schäden an den Chromosomen – Chromosomenaberrationen oder die Bildung von Mikrokernen – können im Mikroskop gesehen werden. Schäden können auch durch Hinzufügen eines Farbstoffs zu den Zellen während der Zellteilung aufgedeckt werden. Die Exposition gegenüber einem genotoxischen Agens kann dann als verstärkter Austausch des Farbstoffs zwischen den beiden Chromatiden jedes Chromosoms (Schwesterchromatidenaustausch) sichtbar gemacht werden. Chromosomenaberrationen sind mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden, aber die Bedeutung einer erhöhten Schwesterchromatidaustauschrate ist weniger klar.

Eine differenziertere Bewertung der Genotoxizität basiert auf bestimmten Punktmutationen in somatischen Zellen, dh weißen Blutkörperchen oder Epithelzellen, die aus der Mundschleimhaut gewonnen werden. Eine Mutation an einem bestimmten Ort kann die Zellen in die Lage versetzen, in einer Kultur zu wachsen, die eine ansonsten toxische Chemikalie enthält (z. B. 6-Thioguanin). Alternativ kann ein spezifisches Genprodukt bewertet werden (z. B. Serum- oder Gewebekonzentrationen von Onkoproteinen, die von bestimmten Onkogenen kodiert werden). Offensichtlich spiegeln diese Mutationen den gesamten entstandenen genotoxischen Schaden wider und sagen nicht unbedingt etwas über die ursächliche Exposition aus. Diese Methoden sind noch nicht praxisreif für den Arbeitsschutz, aber schnelle Fortschritte in dieser Forschungsrichtung lassen darauf schließen, dass solche Methoden in wenigen Jahren verfügbar sein werden.

Biomarker der Anfälligkeit

Ein Marker für Anfälligkeit, ob ererbt oder induziert, ist ein Indikator dafür, dass das Individuum besonders empfindlich auf die Wirkung eines Xenobiotikums oder auf die Wirkung einer Gruppe solcher Verbindungen reagiert. Die meiste Aufmerksamkeit wurde auf die genetische Anfälligkeit gerichtet, obwohl andere Faktoren mindestens ebenso wichtig sein können. Überempfindlichkeit kann auf eine erbliche Eigenschaft, die Konstitution des Individuums oder Umweltfaktoren zurückzuführen sein.

Die Fähigkeit, bestimmte Chemikalien zu metabolisieren, ist variabel und genetisch bedingt (siehe „Genetische Determinanten der toxischen Reaktion“). Mehrere relevante Enzyme scheinen von einem einzigen Gen kontrolliert zu werden. Beispielsweise wird die Oxidation von Fremdchemikalien hauptsächlich durch eine Familie von Enzymen durchgeführt, die zur P450-Familie gehören. Andere Enzyme machen die Metaboliten durch Konjugation wasserlöslicher (z. B. N-Acetyltransferase und μ-Glutathion-S-Transferase). Die Aktivität dieser Enzyme ist genetisch gesteuert und variiert erheblich. Wie oben erwähnt, kann die Aktivität bestimmt werden, indem eine kleine Dosis eines Arzneimittels verabreicht wird und dann die Menge des Metaboliten im Urin bestimmt wird. Einige der Gene wurden inzwischen charakterisiert, und es stehen Techniken zur Bestimmung des Genotyps zur Verfügung. Wichtige Studien deuten darauf hin, dass das Risiko, bestimmte Krebsformen zu entwickeln, mit der Fähigkeit zusammenhängt, Fremdstoffe zu metabolisieren. Viele Fragen bleiben noch unbeantwortet, was derzeit die Verwendung dieser potenziellen Anfälligkeits-Biomarker in der Arbeitsmedizin einschränkt.

Andere vererbte Merkmale wie Alpha₁-Antitrypsin-Mangel oder Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, führen ebenfalls zu mangelhaften Abwehrmechanismen im Körper, wodurch eine Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Expositionen entsteht.

Die meisten Forschungen zur Anfälligkeit haben sich mit der genetischen Veranlagung befasst. Andere Faktoren spielen ebenfalls eine Rolle und wurden teilweise vernachlässigt. Zum Beispiel können Personen mit einer chronischen Krankheit empfindlicher auf eine berufliche Exposition reagieren. Auch wenn ein Krankheitsprozess oder eine frühere Exposition gegenüber toxischen Chemikalien subklinische Organschäden verursacht hat, ist die Fähigkeit, einer neuen toxischen Exposition standzuhalten, wahrscheinlich geringer. Als Suszeptibilitäts-Biomarker können dabei biochemische Indikatoren der Organfunktion verwendet werden. Das vielleicht beste Beispiel für Überempfindlichkeit bezieht sich auf allergische Reaktionen. Wenn eine Person für eine bestimmte Exposition sensibilisiert wurde, können spezifische Antikörper im Serum nachgewiesen werden. Selbst wenn die Person nicht sensibilisiert wurde, können andere aktuelle oder frühere Expositionen das Risiko einer unerwünschten Wirkung im Zusammenhang mit einer beruflichen Exposition erhöhen.

Ein großes Problem besteht darin, die gemeinsame Wirkung von Mischbelastungen bei der Arbeit zu bestimmen. Darüber hinaus können persönliche Gewohnheiten und Drogenkonsum zu einer erhöhten Anfälligkeit führen. Beispielsweise enthält Tabakrauch normalerweise eine beträchtliche Menge Cadmium. Ein starker Raucher, der erhebliche Mengen dieses Metalls im Körper angesammelt hat, ist daher bei beruflicher Exposition gegenüber Cadmium einem erhöhten Risiko ausgesetzt, eine cadmiumbedingte Nierenerkrankung zu entwickeln.

Anwendung in der Arbeitsmedizin

Biomarker sind in der toxikologischen Forschung äußerst nützlich, und viele können in der biologischen Überwachung eingesetzt werden. Allerdings müssen auch die Grenzen anerkannt werden. Viele Biomarker wurden bisher nur an Versuchstieren untersucht. Toxikokinetische Muster bei anderen Arten spiegeln möglicherweise nicht unbedingt die Situation beim Menschen wider, und die Extrapolation kann bestätigende Studien an freiwilligen Versuchspersonen erfordern. Auch individuelle Variationen aufgrund genetischer oder konstitutioneller Faktoren müssen berücksichtigt werden.

In manchen Fällen sind Expositions-Biomarker überhaupt nicht durchführbar (z. B. bei Chemikalien, die in vivo nur von kurzer Dauer sind). Andere Chemikalien können in Organen gespeichert sein oder diese beeinträchtigen, die für Routineverfahren nicht zugänglich sind, wie z. B. das Nervensystem. Auch der Expositionsweg kann das Verteilungsmuster und damit auch die Biomarkermessung und deren Interpretation beeinflussen. Beispielsweise entgeht die direkte Exposition des Gehirns über den Geruchsnerv wahrscheinlich der Erkennung durch Messung von Expositions-Biomarkern. Viele der Wirkungsbiomarker sind überhaupt nicht spezifisch, und die Veränderung kann auf eine Vielzahl von Ursachen zurückzuführen sein, einschließlich Lebensstilfaktoren. Vielleicht muss gerade bei den Suszeptibilitäts-Biomarkern die Interpretation derzeit sehr vorsichtig sein, da viele Unsicherheiten über die gesundheitliche Gesamtbedeutung einzelner Genotypen bestehen.

Im Arbeitsschutz sollte der ideale Biomarker mehrere Anforderungen erfüllen. Zunächst einmal müssen die Probennahme und -analyse einfach und zuverlässig sein. Für eine optimale analytische Qualität ist eine Standardisierung erforderlich, aber die spezifischen Anforderungen sind sehr unterschiedlich. Zu den wichtigsten Problembereichen gehören: Vorbereitung des Individuums, Probenahmeverfahren und Probenhandhabung sowie Messverfahren; Letzteres umfasst technische Faktoren, wie Kalibrierungs- und Qualitätssicherungsverfahren, und personenbezogene Faktoren, wie Ausbildung und Training der Bediener.

Zur Dokumentation der analytischen Gültigkeit und Rückverfolgbarkeit sollten Referenzmaterialien auf relevanten Matrizes und mit angemessenen Konzentrationen toxischer Substanzen oder relevanter Metaboliten in angemessenen Mengen basieren. Damit Biomarker für die biologische Überwachung oder für diagnostische Zwecke verwendet werden können, müssen die verantwortlichen Labors über gut dokumentierte Analyseverfahren mit definierten Leistungsmerkmalen und zugänglichen Aufzeichnungen verfügen, um eine Überprüfung der Ergebnisse zu ermöglichen. Gleichzeitig muss jedoch die Ökonomie der Charakterisierung und Verwendung von Referenzmaterialien zur Ergänzung von Qualitätssicherungsverfahren im Allgemeinen berücksichtigt werden. Daher müssen die erreichbare Qualität der Ergebnisse und die Verwendungen, für die sie eingesetzt werden, gegen die zusätzlichen Kosten der Qualitätssicherung, einschließlich Referenzmaterialien, Personal und Instrumentierung, abgewogen werden.

Eine weitere Anforderung besteht darin, dass der Biomarker zumindest unter den Umständen der Studie für eine bestimmte Art der Exposition spezifisch sein sollte und eine eindeutige Beziehung zum Grad der Exposition aufweisen sollte. Andernfalls kann das Ergebnis der Biomarkermessung zu schwer zu interpretieren sein. Für die richtige Interpretation des Messergebnisses eines Expositionsbiomarkers muss die diagnostische Validität bekannt sein (dh die Übersetzung des Biomarkerwerts in die Größenordnung möglicher Gesundheitsrisiken). In diesem Bereich dienen Metalle als Paradigma für die Biomarkerforschung. Jüngste Forschungen haben die Komplexität und Subtilität von Dosis-Wirkungs-Beziehungen gezeigt, mit erheblichen Schwierigkeiten bei der Identifizierung von Nicht-Effekt-Konzentrationen und daher auch bei der Definition tolerierbarer Expositionen. Diese Art der Forschung hat jedoch auch die Arten der Untersuchung und die Verfeinerung veranschaulicht, die erforderlich sind, um die relevanten Informationen aufzudecken. Für die meisten organischen Verbindungen liegen noch keine quantitativen Zusammenhänge zwischen Expositionen und den entsprechenden gesundheitsschädlichen Wirkungen vor; in vielen Fällen sind sogar die primären Zielorgane nicht sicher bekannt. Darüber hinaus wird die Bewertung von Toxizitätsdaten und Biomarkerkonzentrationen häufig durch die Exposition gegenüber Stoffgemischen und nicht durch die Exposition gegenüber einer einzelnen Verbindung zu diesem Zeitpunkt erschwert.

Bevor der Biomarker für arbeitsmedizinische Zwecke eingesetzt wird, sind einige zusätzliche Überlegungen notwendig. Erstens darf der Biomarker nur eine subklinische und reversible Veränderung widerspiegeln. Zweitens, da die Biomarker-Ergebnisse im Hinblick auf Gesundheitsrisiken interpretiert werden können, sollten vorbeugende Maßnahmen verfügbar sein und als realistisch angesehen werden, falls die Biomarker-Daten darauf hindeuten, dass die Exposition reduziert werden muss. Drittens muss die praktische Nutzung des Biomarkers allgemein als ethisch vertretbar angesehen werden.

Arbeitshygienemessungen können mit geltenden Expositionsgrenzwerten verglichen werden. Ebenso können Ergebnisse zu Expositions-Biomarkern oder Wirkungs-Biomarkern mit biologischen Aktionsgrenzen verglichen werden, die manchmal als biologische Expositionsindizes bezeichnet werden. Solche Grenzwerte sollten auf den besten Ratschlägen von Klinikern und Wissenschaftlern aus geeigneten Disziplinen beruhen, und verantwortliche Administratoren als „Risikomanager“ sollten dann relevante ethische, soziale, kulturelle und wirtschaftliche Faktoren berücksichtigen. Die wissenschaftliche Grundlage sollte nach Möglichkeit Dosis-Wirkungs-Beziehungen umfassen, ergänzt durch Informationen über unterschiedliche Empfindlichkeiten innerhalb der Risikopopulation. In einigen Ländern sind Arbeitnehmer und Mitglieder der breiten Öffentlichkeit am Standardsetzungsprozess beteiligt und leisten wichtige Beiträge, insbesondere wenn die wissenschaftliche Unsicherheit beträchtlich ist. Eine der größten Unsicherheiten besteht darin, wie eine gesundheitsschädigende Wirkung definiert werden soll, die verhindert werden sollte – zum Beispiel, ob die Adduktbildung als Expositions-Biomarker an sich eine schädigende Wirkung (dh Wirkungs-Biomarker) darstellt, die verhindert werden sollte. Schwierige Fragen stellen sich wahrscheinlich bei der Entscheidung, ob es ethisch vertretbar ist, für dieselbe Verbindung unterschiedliche Grenzwerte für zufällige Exposition einerseits und berufliche Exposition andererseits zu haben.

Die durch den Einsatz von Biomarkern generierten Informationen sollten den untersuchten Personen grundsätzlich im Rahmen der Arzt-Patienten-Beziehung übermittelt werden. Ethische Bedenken sind insbesondere im Zusammenhang mit sehr experimentellen Biomarkeranalysen zu berücksichtigen, die derzeit nicht im Detail im Hinblick auf tatsächliche Gesundheitsrisiken interpretiert werden können. Für die Allgemeinbevölkerung gibt es beispielsweise derzeit nur begrenzte Leitlinien zur Interpretation von anderen Expositions-Biomarkern als der Blutbleikonzentration. Ebenfalls von Bedeutung ist das Vertrauen in die generierten Daten (dh ob eine angemessene Probenahme durchgeführt wurde und ob in dem beteiligten Labor solide Qualitätssicherungsverfahren angewendet wurden). Ein weiterer Bereich besonderer Sorge betrifft die individuelle Überempfindlichkeit. Diese Aspekte müssen bei der Bereitstellung des Feedbacks aus der Studie berücksichtigt werden.

Alle Bereiche der Gesellschaft, die von einer Biomarker-Studie betroffen sind oder an deren Durchführung beteiligt sind, müssen in den Entscheidungsprozess über den Umgang mit den durch die Studie generierten Informationen einbezogen werden. Spezifische Verfahren zur Vermeidung oder Überwindung unvermeidlicher ethischer Konflikte sollten innerhalb der rechtlichen und sozialen Rahmenbedingungen der Region oder des Landes entwickelt werden. Jede Situation stellt jedoch eine andere Reihe von Fragen und Fallstricken dar, und es kann kein einziges Verfahren zur Beteiligung der Öffentlichkeit entwickelt werden, das alle Anwendungen von Expositions-Biomarkern abdeckt.

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Das Konzept der Vigilanz bezieht sich auf den Wachzustand eines menschlichen Beobachters bei Aufgaben, die eine effiziente Registrierung und Verarbeitung von Signalen erfordern. Die Hauptmerkmale von Wachsamkeitsaufgaben sind eine relativ lange Dauer und die Anforderung, seltene und unvorhersehbare Zielreize (Signale) vor dem Hintergrund anderer Reizereignisse zu erkennen.

Wachsamkeitsaufgaben

Die prototypische Aufgabe für die Vigilanzforschung war die des Radaroperators. Historisch gesehen war ihre offensichtlich unbefriedigende Leistung während des Zweiten Weltkriegs ein wichtiger Impuls für die umfassende Untersuchung der Wachsamkeit. Eine weitere wichtige Aufgabe, die Wachsamkeit erfordert, ist eine industrielle Inspektion. Allgemeiner ausgedrückt beinhalten alle Arten von Überwachungsaufgaben, die die Erkennung relativ seltener Signale erfordern, das Risiko, dass diese kritischen Ereignisse nicht erkannt und nicht darauf reagiert werden.

Vigilanzaufgaben bilden ein heterogenes Set und unterscheiden sich trotz ihrer gemeinsamen Merkmale in mehreren Dimensionen. Eine offensichtlich wichtige Dimension ist die Gesamtreizrate sowie die Rate der Zielreize. Die Stimulusrate lässt sich nicht immer eindeutig definieren. Dies ist der Fall bei Aufgaben, die die Erkennung von Zielereignissen gegen kontinuierlich dargebotene Hintergrundreize erfordern, wie bei der Erkennung kritischer Werte auf einer Reihe von Skalen in einer Überwachungsaufgabe. Eine weniger offensichtlich wichtige Unterscheidung ist die zwischen Aufgaben mit sukzessiver Unterscheidung und Aufgaben mit gleichzeitiger Unterscheidung. Bei simultanen Diskriminierungsaufgaben sind sowohl Zielreize als auch Hintergrundreize gleichzeitig vorhanden, während bei sukzessiven Diskriminierungsaufgaben einer nach dem anderen dargeboten wird, so dass einige Anforderungen an das Gedächtnis gestellt werden. Obwohl die meisten Wachsamkeitsaufgaben die Erkennung visueller Stimuli erfordern, wurden auch Stimuli in anderen Modalitäten untersucht. Reize können auf einen einzigen räumlichen Ort beschränkt sein, oder es können verschiedene Quellen für Zielreize vorhanden sein. Zielreize können sich von Hintergrundreizen durch physikalische Eigenschaften unterscheiden, aber auch durch eher konzeptionelle Eigenschaften (wie ein bestimmtes Muster von Zählerständen, das sich von anderen Mustern unterscheiden kann). Natürlich kann die Auffälligkeit von Zielen variieren: Einige können leicht erkannt werden, während andere möglicherweise nur schwer von Hintergrundreizen unterschieden werden können. Zielstimuli können einzigartig sein, oder es kann Sätze von Zielstimuli ohne klar definierte Grenzen geben, um sie von Hintergrundstimuli abzugrenzen, wie es bei vielen industriellen Inspektionsaufgaben der Fall ist. Diese Liste von Dimensionen, in denen sich Wachsamkeitsaufgaben unterscheiden, kann erweitert werden, aber selbst diese Länge der Liste reicht aus, um die Heterogenität von Wachsamkeitsaufgaben und damit die Risiken zu betonen, die mit der Verallgemeinerung bestimmter Beobachtungen über den gesamten Satz verbunden sind.

Leistungsvariationen und das Vigilanz-Dekrement

Das am häufigsten verwendete Leistungsmaß bei Vigilanzaufgaben ist der Anteil der erkannten Zielreize, beispielsweise fehlerhafte Produkte in der Industrieinspektion; dies ist eine Schätzung der Wahrscheinlichkeit von sog Hits. Die unbemerkt bleibenden Zielreize werden aufgerufen vermisst. Obwohl die Trefferquote ein praktisches Maß ist, ist sie etwas unvollständig. Es gibt eine triviale Strategie, mit der man 100% Treffer erzielen kann: man muss nur alle Reize als Ziele klassifizieren. Allerdings geht die Trefferquote von 100 % dann mit einer Fehlalarmquote von 100 % einher, dh es werden nicht nur die Zielreize richtig erkannt, sondern auch die Hintergrundreize werden falsch „erkannt“. Diese Argumentation macht deutlich, dass es bei Fehlalarmen wichtig ist, neben der Trefferquote auch deren Anteil zu kennen. Ein weiteres Maß für die Leistung bei einer Wachsamkeitsaufgabe ist die Zeit, die benötigt wird, um auf Zielreize zu reagieren (Reaktionszeit).

Die Leistung bei Vigilanzaufgaben weist zwei typische Merkmale auf. Der erste ist die insgesamt niedrige Vigilanzleistung. Sie ist gering im Vergleich zu einer idealen Situation für die gleichen Stimuli (kurze Beobachtungszeiträume, hohe Bereitschaft des Beobachters für jede Diskriminierung etc.). Das zweite Attribut ist das sogenannte Vigilanz-Dekrement, der Leistungsabfall im Laufe der Uhr, der bereits in den ersten Minuten einsetzen kann. Diese beiden Beobachtungen beziehen sich auf den Anteil der Treffer, wurden aber auch für Antwortzeiten berichtet. Obwohl das Vigilanz-Dekrement typisch für Vigilanzaufgaben ist, ist es nicht universell.

Bei der Untersuchung der Ursachen von schlechter Gesamtleistung und Vigilanzminderungen wird zwischen Konzepten unterschieden, die sich auf die grundlegenden Eigenschaften der Aufgabe beziehen, und Konzepten, die sich auf organismische und aufgabenunabhängige Situationsfaktoren beziehen. Bei den aufgabenbezogenen Faktoren können strategische und nicht-strategische unterschieden werden.

Strategische Prozesse in Vigilanzaufgaben

Das Erkennen eines Signals wie eines fehlerhaften Produkts ist teilweise eine Frage der Strategie des Beobachters und teilweise eine Frage der Unterscheidbarkeit des Signals. Diese Unterscheidung basiert auf der Theorie der Signaldetektion (TSD), und einige Grundlagen der Theorie müssen vorgestellt werden, um die Bedeutung der Unterscheidung hervorzuheben. Stellen Sie sich eine hypothetische Variable vor, die als „Beweis für das Vorhandensein eines Signals“ definiert ist. Immer wenn ein Signal präsentiert wird, nimmt diese Variable einen gewissen Wert an, und wenn ein Hintergrundstimulus präsentiert wird, nimmt sie einen Wert an, der im Durchschnitt niedriger ist. Es wird angenommen, dass der Wert der Nachweisvariablen über wiederholte Präsentationen des Signals hinweg variiert. Daher kann sie durch eine sogenannte Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion charakterisiert werden, wie in Abbildung 1 dargestellt. Eine andere Dichtefunktion charakterisiert die Werte der Evidenzvariable bei Präsentation eines Hintergrundreizes. Wenn die Signale den Hintergrundreizen ähnlich sind, überlappen sich die Funktionen, so dass ein bestimmter Wert der Evidenzvariablen entweder von einem Signal oder von einem Hintergrundreiz stammen kann. Die besondere Form der Dichtefunktionen von Abbildung 1 ist für die Argumentation nicht wesentlich.

Abbildung 1. Schwellenwerte und Unterscheidbarkeit

Die Detektionsantwort des Beobachters basiert auf der Beweisvariablen. Es wird angenommen, dass ein Schwellenwert festgelegt wird, so dass eine Erkennungsantwort immer dann gegeben wird, wenn der Wert der Evidenzvariablen über dem Schwellenwert liegt. Wie in Abbildung 1 dargestellt, entsprechen die Flächen unter den Dichtefunktionen rechts vom Schwellwert den Wahrscheinlichkeiten von Treffern und Fehlalarmen. In der Praxis können Schätzungen der Trennung der zwei Funktionen und der Position der Schwelle abgeleitet werden. Die Trennung der beiden Dichtefunktionen charakterisiert die Unterscheidbarkeit der Zielreize von den Hintergrundreizen, während die Lage der Schwelle die Strategie des Beobachters charakterisiert. Eine Variation der Schwelle erzeugt eine gemeinsame Variation der Anteile von Treffern und Fehlalarmen. Bei einer hohen Schwelle sind die Anteile von Treffern und Fehlalarmen gering, bei einer niedrigen Schwelle sind die Anteile groß. Die Auswahl einer Strategie (Setzen der Schwelle) ist also im Wesentlichen die Auswahl einer bestimmten Kombination aus Trefferquote und Fehlalarmrate unter den Kombinationen, die für eine bestimmte Unterscheidbarkeit möglich sind.

Zwei Hauptfaktoren, die die Position der Schwelle beeinflussen, sind Auszahlungen und Signalfrequenz. Der Schwellenwert wird auf niedrigere Werte eingestellt, wenn durch einen Treffer viel zu gewinnen und durch einen Fehlalarm wenig zu verlieren ist, und er wird auf höhere Werte eingestellt, wenn Fehlalarme kostspielig und die Vorteile von Treffern gering sind. Eine niedrige Schwellenwerteinstellung kann auch durch einen hohen Signalanteil induziert werden, während ein niedriger Signalanteil tendenziell höhere Schwellenwerteinstellungen induziert. Der Einfluss der Signalfrequenz auf die Schwellwerteinstellungen ist ein wesentlicher Faktor für die geringe Gesamtleistung in Bezug auf den Trefferanteil bei Vigilanzaufgaben und für das Vigilanzdekrement.

Eine Berücksichtigung des Vigilance-Dekrements bei strategischen Änderungen (Schwellwertänderungen) erfordert, dass die Reduzierung des Trefferanteils im Wachverlauf mit einer Reduzierung des Fehlalarmanteils einhergeht. Dies ist in der Tat in vielen Studien der Fall, und es ist wahrscheinlich, dass die insgesamt schlechte Leistung bei Vigilanzaufgaben (im Vergleich zur optimalen Situation) zumindest teilweise auch auf eine Schwellenanpassung zurückzuführen ist. Im Laufe einer Überwachung gleicht sich die relative Häufigkeit von Detektionsantworten der relativen Häufigkeit von Zielen an, und diese Anpassung impliziert eine hohe Schwelle mit einem relativ geringen Anteil an Treffern und auch einem relativ geringen Anteil an Fehlalarmen. Dennoch gibt es Wachsamkeitsabnahmen, die eher aus Änderungen der Unterscheidbarkeit als aus Änderungen der Schwellenwerteinstellungen resultieren. Diese wurden vor allem bei sukzessiven Diskriminationsaufgaben mit einer relativ hohen Rate an Stimulusereignissen beobachtet.

Nichtstrategische Prozesse in Vigilanzaufgaben

Obwohl ein Teil der insgesamt schlechten Leistung bei Wachsamkeitsaufgaben und viele Fälle der Wachsamkeitsabnahme im Hinblick auf strategische Anpassungen der Erkennungsschwelle an niedrige Signalraten erklärt werden können, ist eine solche Darstellung nicht vollständig. Während einer Überwachung treten beim Beobachter Veränderungen auf, die die Unterscheidbarkeit von Reizen verringern oder zu scheinbaren Schwellenverschiebungen führen können, die nicht als Anpassung an die Aufgabencharakteristik gewertet werden können. In den mehr als 40 Jahren der Vigilanzforschung wurde eine Reihe nicht strategischer Faktoren identifiziert, die zu einer schlechten Gesamtleistung und zur Abnahme der Vigilanz beitragen.

Eine korrekte Reaktion auf ein Ziel in einer Wachsamkeitsaufgabe erfordert eine ausreichend genaue sensorische Registrierung, eine geeignete Schwellenlage und eine Verbindung zwischen den Wahrnehmungsprozessen und den zugehörigen reaktionsbezogenen Prozessen. Während der Beobachtung müssen die Beobachter eine bestimmte Aufgabenstellung aufrechterhalten, eine bestimmte Bereitschaft, auf Zielreize in einer bestimmten Weise zu reagieren. Dies ist eine nicht triviale Anforderung, da ohne eine bestimmte Aufgabenstellung kein Beobachter auf Zielreize in der erforderlichen Weise reagieren würde. Zwei Hauptquellen für Fehler sind daher eine ungenaue sensorische Registrierung und ein Versäumnis der Bereitschaft, auf Zielreize zu reagieren. Wichtige Hypothesen zur Erklärung solcher Fehler werden kurz überprüft.

Erkennung und Identifizierung eines Stimulus sind schneller, wenn es keine zeitliche oder räumliche Ungewissheit über sein Auftreten gibt. Zeitliche und/oder räumliche Unsicherheit verringert wahrscheinlich die Vigilanzleistung. Dies ist die wesentliche Vorhersage von Erwartungstheorie. Optimale Bereitschaft des Beobachters erfordert zeitliche und räumliche Sicherheit; Offensichtlich sind Wachsamkeitsaufgaben in dieser Hinsicht nicht optimal. Obwohl das Hauptaugenmerk der Erwartungstheorie auf der insgesamt niedrigen Leistung liegt, kann sie auch dazu dienen, Teile des Vigilanz-Dekrements zu erklären. Bei seltenen Signalen in zufälligen Intervallen kann zu Zeiten, in denen kein Signal präsentiert wird, zunächst ein hohes Maß an Bereitschaft bestehen; Darüber hinaus werden Signale auf niedrigem Bereitschaftsniveau angezeigt. Dies entmutigt gelegentliche hohe Bereitschaftsniveaus im Allgemeinen, so dass alle Vorteile, die sich daraus ergeben, im Laufe einer Wache verschwinden.

Erwartungstheorie hat eine enge Beziehung zu Aufmerksamkeitstheorien. Varianten von Aufmerksamkeitstheorien der Vigilanz sind natürlich mit den vorherrschenden Aufmerksamkeitstheorien im Allgemeinen verwandt. Betrachten Sie Aufmerksamkeit als „Auswahl zur Verarbeitung“ oder „Auswahl zum Handeln“. Stimuli werden nach dieser Sichtweise immer dann aus der Umwelt ausgewählt und mit hoher Effizienz verarbeitet, wenn sie dem gerade vorherrschenden Handlungsplan oder Aufgabenbereich dienen. Wie bereits gesagt, profitiert die Auswahl von genauen Erwartungen darüber, wann und wo solche Reize auftreten werden. Stimuli werden jedoch nur ausgewählt, wenn der Aktionsplan – das Aufgabenset – aktiv ist. (Autofahrer beispielsweise reagieren auf Ampeln, anderen Verkehr etc.; Mitfahrer normalerweise nicht, obwohl beide in fast der gleichen Situation sind. Der entscheidende Unterschied besteht zwischen den Aufgabenstellungen der beiden: nur der Aufgabensatz des Fahrers erfordert Reaktionen auf Ampeln.)

Die Auswahl der Stimuli für die Verarbeitung leidet, wenn der Aktionsplan vorübergehend deaktiviert wird, das heißt, wenn der Aufgabensatz vorübergehend fehlt. Wachsamkeitsaufgaben beinhalten eine Reihe von Merkmalen, die von der kontinuierlichen Aufrechterhaltung des Aufgabensatzes abhalten, wie z. B. kurze Zykluszeiten für die Verarbeitung von Reizen, fehlendes Feedback und geringe Motivationsherausforderung durch offensichtliche Aufgabenschwierigkeiten. Bei fast allen einfachen kognitiven Aufgaben mit kurzen Zykluszeiten wie einfachen Kopfrechnen oder schnellen Serienreaktionen auf einfache Signale lassen sich sogenannte Blockaden beobachten. Ähnliche Blockaden treten auch bei der Aufrechterhaltung des Aufgabensatzes in einer Wachsamkeitsaufgabe auf. Sie sind nicht sofort als verspätete Antworten erkennbar, da Antworten selten sind und Ziele, die während eines Zeitraums des abwesenden Aufgabensatzes präsentiert werden, möglicherweise nicht mehr da sind, wenn die Abwesenheit vorbei ist, so dass ein Fehlschlag anstelle einer verzögerten Antwort beobachtet wird. Blockierungen werden mit der Zeit, die für die Aufgabe aufgewendet wird, häufiger. Dies kann zu einem Wachsamkeitsdekrement führen. Es kann zusätzliche Gründe für vorübergehende Aussetzer in der Verfügbarkeit des entsprechenden Aufgabensatzes geben, zum Beispiel Ablenkung.

Bestimmte Stimuli werden nicht im Dienste des aktuellen Aktionsplans ausgewählt, sondern aufgrund ihrer eigenen Eigenschaften. Dies sind Reize, die intensiv, neuartig sind, sich auf den Beobachter zubewegen, einen abrupten Beginn haben oder aus irgendeinem anderen Grund ein sofortiges Handeln erfordern könnten, unabhängig davon, wie der aktuelle Aktionsplan des Beobachters aussieht. Es besteht ein geringes Risiko, solche Stimuli nicht zu erkennen. Sie ziehen automatisch Aufmerksamkeit auf sich, was beispielsweise durch die Orientierungsantwort angezeigt wird, die eine Verschiebung der Blickrichtung auf die Reizquelle beinhaltet. Das Antworten auf eine Alarmglocke wird jedoch normalerweise nicht als Wachsamkeitsaufgabe angesehen. Neben Reizen, die durch ihre eigenen Eigenschaften Aufmerksamkeit erregen, gibt es Reize, die als Folge der Übung automatisch verarbeitet werden. Sie scheinen aus der Umgebung herauszuspringen. Diese Art der automatischen Verarbeitung erfordert eine längere Übung mit einem sogenannten konsistenten Mapping, also einer konsistenten Zuordnung von Reaktionen zu Reizen. Das Wachsamkeitsdekrement ist wahrscheinlich gering oder fehlt sogar, sobald die automatische Verarbeitung von Stimuli entwickelt wurde.

Schließlich leidet die Wachsamkeitsleistung unter einem Mangel an Erregung. Dieses Konzept bezieht sich auf ziemlich globale Weise auf die Intensität der neuronalen Aktivität, die von Schlaf über normale Wachheit bis hin zu hoher Erregung reicht. Einer der Faktoren, von denen angenommen wird, dass sie die Erregung beeinflussen, ist die externe Stimulation, und diese ist bei den meisten Wachsamkeitsaufgaben ziemlich niedrig und gleichmäßig. Somit kann die Intensität der Aktivität des Zentralnervensystems im Laufe einer Uhr insgesamt abnehmen. Ein wichtiger Aspekt der Erregungstheorie besteht darin, dass sie die Wachsamkeitsleistung mit verschiedenen aufgabenunabhängigen Situationsfaktoren und Faktoren im Zusammenhang mit dem Organismus verknüpft.

Der Einfluss situativer und organischer Faktoren

Eine geringe Erregung trägt zu einer schlechten Leistung bei Wachsamkeitsaufgaben bei. So kann die Leistung durch situative Faktoren gesteigert werden, die eher die Erregung steigern, und sie kann durch alle Maßnahmen reduziert werden, die das Erregungsniveau reduzieren. Insgesamt ist diese Verallgemeinerung für das Gesamtleistungsniveau bei Wachsamkeitsaufgaben größtenteils richtig, aber die Auswirkungen auf das Wachsamkeitsdekrement sind bei verschiedenen Arten der Erregungsmanipulation nicht oder weniger zuverlässig zu beobachten.

Eine Möglichkeit, den Erregungspegel zu erhöhen, ist die Einführung von zusätzlichem Lärm. Das Vigilanz-Dekrement bleibt jedoch im Allgemeinen unbeeinflusst, und in Bezug auf die Gesamtleistung sind die Ergebnisse uneinheitlich: Es wurden erhöhte, unveränderte und verringerte Leistungsniveaus beobachtet. Vielleicht ist die komplexe Natur des Rauschens relevant. Zum Beispiel kann es affektiv neutral oder nervig sein; es kann nicht nur erregend sein, sondern auch ablenken. Konsistenter sind die Auswirkungen von Schlafentzug, der „de-erregend“ ist. Es verringert im Allgemeinen die Wachsamkeitsleistung und es wurde manchmal beobachtet, dass es die Wachsamkeitsverringerung erhöht. Entsprechende Veränderungen der Vigilanzleistung wurden auch bei dämpfenden Medikamenten wie Benzodiazepinen oder Alkohol und Stimulanzien wie Amphetamin, Koffein oder Nikotin beobachtet.

Individuelle Unterschiede sind ein auffälliges Leistungsmerkmal bei Vigilanzaufgaben. Obwohl individuelle Unterschiede nicht bei allen Arten von Wachsamkeitsaufgaben konsistent sind, sind sie bei ähnlichen Aufgaben ziemlich konsistent. Geschlecht und allgemeine Intelligenz haben nur einen geringen oder keinen Einfluss. Mit zunehmendem Alter nimmt die Vigilanzleistung im Kindesalter zu und nimmt ab dem XNUMX. Lebensjahr tendenziell ab. Außerdem besteht eine gute Chance, dass Introvertierte bessere Leistungen zeigen als Extrovertierte.

Die Verbesserung der Vigilanzleistung

Die bestehenden Theorien und Daten legen einige Mittel zur Verbesserung der Vigilanzleistung nahe. Je nach Konkretheit der Vorschläge ist es nicht schwierig, Listen unterschiedlicher Länge zusammenzustellen. Im Folgenden werden einige ziemlich allgemeine Vorschläge gemacht, die an spezifische Aufgabenanforderungen angepasst werden müssen. Sie beziehen sich auf die Leichtigkeit der Wahrnehmungsdiskriminierung, die geeigneten strategischen Anpassungen, die Verringerung von Unsicherheit, die Vermeidung der Auswirkungen von Aufmerksamkeitsstörungen und die Aufrechterhaltung der Erregung.

Vigilanzaufgaben erfordern Unterscheidungen unter nicht optimalen Bedingungen. Man ist also gut beraten, die Unterscheidung möglichst einfach, bzw. die Signale möglichst auffällig zu gestalten. Maßnahmen im Zusammenhang mit diesem allgemeinen Ziel können einfach (wie angemessene Beleuchtung oder längere Inspektionszeiten pro Produkt) oder anspruchsvoller sein, einschließlich spezieller Geräte zur Verbesserung der Auffälligkeit von Zielen. Gleichzeitige Vergleiche sind einfacher als aufeinanderfolgende, daher kann die Verfügbarkeit eines Referenzstandards hilfreich sein. Durch technische Hilfsmittel ist es teilweise möglich, den Standard und das zu untersuchende Objekt in schnellem Wechsel darzustellen, so dass Unterschiede als Bewegungen in der Anzeige oder andere Veränderungen, für die das visuelle System besonders empfindlich ist, in Erscheinung treten.

Um den strategischen Änderungen des Schwellenwerts entgegenzuwirken, die zu einem relativ geringen Anteil an korrekten Erkennungen von Zielen führen (und um die Aufgabe hinsichtlich der Häufigkeit der zu ergreifenden Maßnahmen weniger langweilig zu gestalten), wurde vorgeschlagen, gefälschte Ziele einzuführen. Dies scheint jedoch keine gute Empfehlung zu sein. Gefälschte Ziele werden den Anteil der Treffer insgesamt erhöhen, jedoch auf Kosten häufigerer Fehlalarme. Außerdem wird der Anteil unerkannter Ziele an allen Stimuli, auf die nicht reagiert wird (das ausgehende fehlerhafte Material bei einer industriellen Inspektionsaufgabe), nicht unbedingt reduziert. Besser geeignet scheinen explizite Kenntnisse über die relative Bedeutung von Treffern und Fehlalarmen und ggf. andere Maßnahmen zu sein, um eine angemessene Platzierung der Schwelle für die Entscheidung zwischen „gut“ und „schlecht“ zu erreichen.

Zeitliche und räumliche Unsicherheit sind wichtige Determinanten einer schlechten Vigilanzleistung. Bei manchen Aufgabenstellungen kann die räumliche Unsicherheit reduziert werden, indem eine bestimmte Position des zu inspizierenden Objekts definiert wird. Gegen die zeitliche Unsicherheit kann jedoch wenig getan werden: Der Beobachter wäre bei einer Wachsamkeitsaufgabe unnötig, wenn das Auftreten eines Ziels vor seiner Präsentation signalisiert werden könnte. Grundsätzlich ist es aber möglich, zu prüfende Objekte zu mischen, wenn Fehler büschelweise auftreten; dies dient dazu, sowohl sehr lange Intervalle ohne Ziele als auch sehr kurze Intervalle zu vermeiden.

Es gibt einige offensichtliche Vorschläge zur Reduzierung von Aufmerksamkeitsstörungen oder zumindest deren Auswirkungen auf die Leistung. Durch richtiges Training kann vielleicht eine Art automatische Verarbeitung von Zielen erreicht werden, vorausgesetzt, dass die Hintergrund- und Zielstimuli nicht zu variabel sind. Durch häufige Kurzpausen, Jobrotation, Job-Enlargement oder Job-Enrichment kann die Forderung nach nachhaltiger Aufrechterhaltung des Aufgabensets vermieden werden. Die Einführung von Sorten kann so einfach sein, dass der Inspektor selbst das zu inspizierende Material aus einer Kiste oder einem anderen Ort holt. Dies führt auch eine Selbstabstimmung ein, die dabei helfen kann, Signalpräsentationen während vorübergehender Deaktivierungen des Aufgabensatzes zu vermeiden. Die nachhaltige Aufrechterhaltung des Aufgabensatzes kann durch Rückmeldungen, bekundetes Interesse von Vorgesetzten und das Bewusstsein des Bedieners für die Wichtigkeit der Aufgabe unterstützt werden. Natürlich ist eine genaue Rückmeldung des Leistungsniveaus bei typischen Wachsamkeitsaufgaben nicht möglich; aber auch ungenaue oder unvollständige Rückmeldungen können für die Motivation des Beobachters hilfreich sein.

Es gibt einige Maßnahmen, die ergriffen werden können, um ein ausreichendes Erregungsniveau aufrechtzuerhalten. Kontinuierlicher Drogenkonsum kann in der Praxis vorkommen, wird aber nie unter den Empfehlungen gefunden. Etwas Hintergrundmusik kann nützlich sein, kann aber auch einen gegenteiligen Effekt haben. Soziale Isolation bei Vigilanzaufgaben sollte weitgehend vermieden werden, und in Tageszeiten mit geringer Erregung wie in den späten Nachtstunden sind unterstützende Maßnahmen wie kurze Wachen besonders wichtig.

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Die Bewertung der genetischen Toxizität ist die Bewertung von Wirkstoffen auf ihre Fähigkeit, eine der drei allgemeinen Arten von Veränderungen (Mutationen) im genetischen Material (DNA) hervorzurufen: Gen, Chromosomen und Genom. In Organismen wie dem Menschen bestehen die Gene aus DNA, die aus einzelnen Einheiten besteht, die Nukleotidbasen genannt werden. Die Gene sind in diskreten physikalischen Strukturen angeordnet, die als Chromosomen bezeichnet werden. Genotoxizität kann erhebliche und irreversible Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit haben. Genotoxische Schäden sind ein entscheidender Schritt bei der Entstehung von Krebs und können auch an der Entstehung von Geburtsfehlern und fötalem Tod beteiligt sein. Die drei oben erwähnten Klassen von Mutationen können in jeder der beiden Arten von Geweben auftreten, die Organismen wie Menschen besitzen: Spermien oder Eier (Keimzellen) und das übrige Gewebe (somatische Zellen).

Assays, die Genmutationen messen, sind solche, die die Substitution, Addition oder Deletion von Nukleotiden innerhalb eines Gens nachweisen. Assays, die chromosomale Mutationen messen, sind solche, die Brüche oder chromosomale Umlagerungen nachweisen, an denen ein oder mehrere Chromosomen beteiligt sind. Assays, die genomische Mutationen messen, sind solche, die Veränderungen in der Anzahl der Chromosomen erkennen, ein Zustand, der als Aneuploidie bezeichnet wird. Die Bewertung der genetischen Toxizität hat sich seit der Entwicklung des ersten Assays zum Nachweis genotoxischer (mutagener) Wirkstoffe durch Herman Muller im Jahr 1927 erheblich verändert. Seitdem wurden mehr als 200 Assays entwickelt, die Mutationen in der DNA messen; jedoch werden heute üblicherweise weniger als zehn Assays zur Bewertung der genetischen Toxizität verwendet. Dieser Artikel gibt einen Überblick über diese Assays, beschreibt, was sie messen, und untersucht die Rolle dieser Assays bei der Toxizitätsbewertung.

Identifizierung von KrebsgefahrenVor der Entwicklung des Bereich der genetischen Toxikologie

Die genetische Toxikologie ist zu einem integralen Bestandteil des gesamten Risikobewertungsprozesses geworden und hat in letzter Zeit als zuverlässiger Prädiktor für krebserzeugende Aktivität an Bedeutung gewonnen. Vor der Entwicklung der genetischen Toxikologie (vor 1970) wurden und werden jedoch andere Methoden verwendet, um potenzielle Krebsgefahren für den Menschen zu identifizieren. Es gibt sechs Hauptkategorien von Methoden, die derzeit zur Identifizierung von Krebsrisiken beim Menschen verwendet werden: epidemiologische Studien, langfristige In-vivo-Bioassays, mittelfristige In-vivo-Bioassays, kurzfristige In-vivo- und In-vitro-Bioassays, künstliche Intelligenz (Struktur-Aktivität), und mechanismusbasierte Inferenz.

Tabelle 1 gibt Vor- und Nachteile dieser Methoden an.

Tabelle 1. Vor- und Nachteile aktueller Methoden zur Identifizierung menschlicher Krebsrisiken

Begründung und konzeptionelle Grundlage für genetische Toxikologie-Assays

Obwohl sich die genaue Art und Anzahl der für die Bewertung der genetischen Toxizität verwendeten Assays ständig weiterentwickeln und von Land zu Land unterschiedlich sind, umfassen die gebräuchlichsten Assays für (1) Genmutationen in Bakterien und/oder kultivierten Säugetierzellen und (2) Chromosomenmutationen in kultivierte Säugetierzellen und/oder Knochenmark in lebenden Mäusen. Einige der Assays innerhalb dieser zweiten Kategorie können auch Aneuploidie nachweisen. Obwohl diese Assays keine Mutationen in Keimzellen nachweisen, werden sie hauptsächlich wegen der zusätzlichen Kosten und der Komplexität der Durchführung von Keimzellassays verwendet. Dennoch werden Keimzellassays an Mäusen verwendet, wenn Informationen über Keimzellwirkungen erwünscht sind.

Systematische Studien über einen Zeitraum von 25 Jahren (1970-1995), insbesondere beim US National Toxicology Program in North Carolina, haben zur Verwendung einer diskreten Anzahl von Assays zum Nachweis der mutagenen Aktivität von Mitteln geführt. Die Begründung für die Bewertung der Nützlichkeit der Assays basierte auf ihrer Fähigkeit, Mittel nachzuweisen, die bei Nagetieren Krebs verursachen und die im Verdacht stehen, beim Menschen Krebs zu verursachen (dh Karzinogene). Denn Studien der letzten Jahrzehnte haben gezeigt, dass Krebszellen Mutationen in bestimmten Genen enthalten und dass viele Karzinogene auch Mutagene sind. Daher wird angenommen, dass Krebszellen somatische Zellmutationen enthalten, und Karzinogenese wird als eine Art von somatischer Zellmutagenese angesehen.

Die heute am häufigsten verwendeten genetischen Toxizitätsassays wurden nicht nur wegen ihrer großen Datenbank, relativ niedrigen Kosten und einfachen Durchführung ausgewählt, sondern weil sie gezeigt haben, dass sie viele Nagetier- und vermutlich auch menschliche Karzinogene nachweisen. Folglich werden genetische Toxizitätstests verwendet, um die potenzielle Karzinogenität von Wirkstoffen vorherzusagen.

Eine wichtige konzeptionelle und praktische Entwicklung auf dem Gebiet der genetischen Toxikologie war die Erkenntnis, dass viele Karzinogene durch Enzyme im Körper modifiziert werden, wodurch veränderte Formen (Metaboliten) entstehen, die häufig die ultimative karzinogene und mutagene Form der Ausgangschemikalie darstellen. Um diesen Metabolismus in einer Petrischale zu duplizieren, zeigte Heinrich Malling, dass die Zugabe eines Präparats aus Nagetierleber viele der Enzyme enthielt, die notwendig sind, um diese metabolische Umwandlung oder Aktivierung durchzuführen. Daher verwenden viele genetische Toxizitätsassays, die in Schalen oder Röhrchen (in vitro) durchgeführt werden, die Zugabe ähnlicher Enzympräparate. Einfache Präparate werden als S9-Mix und gereinigte Präparate als Mikrosomen bezeichnet. Einige Bakterien- und Säugetierzellen wurden nun gentechnisch verändert, um einige der Gene von Nagetieren oder Menschen zu enthalten, die diese Enzyme produzieren, wodurch die Notwendigkeit reduziert wird, S9-Mix oder Mikrosomen hinzuzufügen.

Genetische Toxikologie-Assays und -Techniken

Die primären bakteriellen Systeme, die für das genetische Toxizitäts-Screening verwendet werden, sind der Salmonella (Ames)-Mutagenitätstest und, in viel geringerem Ausmaß, der Stamm WP2 von Escherichia coli. Studien Mitte der 1980er Jahre zeigten, dass die Verwendung von nur zwei Stämmen des Salmonella-Systems (TA98 und TA100) ausreichte, um etwa 90 % der bekannten Salmonella-Mutagene nachzuweisen. Somit werden diese zwei Stämme für die meisten Screening-Zwecke verwendet; Es stehen jedoch verschiedene andere Stämme für umfangreichere Tests zur Verfügung.

Diese Assays werden auf verschiedene Weise durchgeführt, aber zwei allgemeine Verfahren sind die Platten-Inkorporations- und Flüssigsuspensions-Assays. Beim Platten-Inkorporations-Assay werden die Zellen, die Testchemikalie und (falls gewünscht) das S9 zusammen in einen verflüssigten Agar gegeben und auf die Oberfläche einer Agar-Petriplatte gegossen. Der Top-Agar härtet innerhalb weniger Minuten aus, und die Platten werden zwei bis drei Tage lang inkubiert. Nach dieser Zeit sind mutierte Zellen gewachsen, um visuell erkennbare Zellcluster, sogenannte Kolonien, zu bilden, die dann gezählt werden. Das Agar-Medium enthält selektive Mittel oder ist aus Bestandteilen zusammengesetzt, so dass nur die neu mutierten Zellen wachsen werden. Der Flüssigkeitsinkubationsassay ist ähnlich, außer dass die Zellen, das Testmittel und S9 zusammen in einer Flüssigkeit inkubiert werden, die keinen verflüssigten Agar enthält, und dann die Zellen von dem Testmittel und S9 freigewaschen und auf dem Agar ausgesät werden.

Mutationen in kultivierten Säugetierzellen werden hauptsächlich in einem von zwei Genen nachgewiesen: hpt und tk. Ähnlich wie bei den bakteriellen Assays werden Säugetierzelllinien (aus Nagetier- oder menschlichen Zellen entwickelt) dem Testmittel in Plastikkulturschalen oder -röhrchen ausgesetzt und dann in Kulturschalen ausgesät, die Medium mit einem selektiven Mittel enthalten, das nur das Wachstum mutierter Zellen zulässt . Die für diesen Zweck verwendeten Assays schließen den CHO/HPRT, den TK6 und das Maus-Lymphom L5178Y/TK ein^+/- Tests. Andere Zelllinien, die verschiedene DNA-Reparaturmutationen sowie einige am Stoffwechsel beteiligte menschliche Gene enthalten, werden ebenfalls verwendet. Diese Systeme ermöglichen die Wiederherstellung von Mutationen innerhalb des Gens (Genmutation) sowie von Mutationen, die Bereiche des Chromosoms betreffen, die das Gen flankieren (chromosomale Mutation). Diese letztere Art von Mutation wird jedoch in viel größerem Ausmaß durch die wiederhergestellt tk Gensysteme als durch die hpt Gensysteme aufgrund der Lage der tk Gen.

Ähnlich wie der Flüssiginkubationsassay auf bakterielle Mutagenität umfassen Mutagenitätsassays von Säugetierzellen im Allgemeinen das mehrstündige Aussetzen der Zellen in Kulturschalen oder -röhrchen in Gegenwart des Testmittels und S9. Die Zellen werden dann gewaschen, für einige weitere Tage kultiviert, damit die normalen (Wildtyp-)Genprodukte abgebaut und die neu mutierten Genprodukte exprimiert und angereichert werden können, und dann werden sie in Medium ausgesät, das ein selektives Mittel enthält, das dies zulässt nur die mutierten Zellen wachsen. Wie bei den bakteriellen Assays wachsen die mutierten Zellen zu visuell nachweisbaren Kolonien heran, die dann gezählt werden.

Chromosomenmutationen werden hauptsächlich durch zytogenetische Assays identifiziert, bei denen Nagetiere und/oder Nagetier- oder menschliche Zellen in Kulturschalen einer Testchemikalie ausgesetzt werden, eine oder mehrere Zellteilungen stattfinden können, die Chromosomen gefärbt werden und die Chromosomen dann visuell durch ein Mikroskop untersucht werden um Veränderungen in der Struktur oder Anzahl der Chromosomen zu erkennen. Obwohl eine Vielzahl von Endpunkten untersucht werden können, sind die beiden, die derzeit von den Aufsichtsbehörden als die aussagekräftigsten akzeptiert werden, Chromosomenaberrationen und eine Unterkategorie namens Mikronuklei.

Um Zellen auf das Vorhandensein von Chromosomenaberrationen zu untersuchen, sind erhebliche Schulungen und Fachkenntnisse erforderlich, was dies zu einem zeit- und kostenintensiven Verfahren macht. Im Gegensatz dazu erfordern Mikronuklei wenig Training und ihre Erkennung kann automatisiert werden. Mikrokerne erscheinen als kleine Punkte innerhalb der Zelle, die sich vom Kern unterscheiden, der die Chromosomen enthält. Mikrokerne entstehen entweder durch Chromosomenbruch oder durch Aneuploidie. Aufgrund der Leichtigkeit, Mikrokerne im Vergleich zu Chromosomenaberrationen zu bestimmen, und weil neuere Studien darauf hindeuten, dass Mittel, die Chromosomenaberrationen im Knochenmark von lebenden Mäusen induzieren, im Allgemeinen Mikrokerne in diesem Gewebe induzieren, werden Mikrokerne heute allgemein als Hinweis auf die Fähigkeit einer gemessen Mittel zur Induktion chromosomaler Mutationen.

Keimzellassays werden zwar weitaus seltener eingesetzt als die anderen oben beschriebenen Assays, sind aber unverzichtbar, um festzustellen, ob ein Agens ein Risiko für die Keimzellen darstellt, deren Mutationen zu gesundheitlichen Auswirkungen auf nachfolgende Generationen führen können. Die am häufigsten verwendeten Keimzellen-Assays finden bei Mäusen statt und umfassen Systeme, die (1) erbliche Translokationen (Austausche) zwischen Chromosomen (erblicher Translokations-Assay), (2) Gen- oder Chromosomenmutationen nachweisen, an denen spezifische Gene (sichtbarer oder biochemischer spezifischer Locus) beteiligt sind Assays) und (3) Mutationen, die die Lebensfähigkeit beeinträchtigen (Dominant-Letal-Assay). Wie bei den somatischen Zellassays besteht die Arbeitsannahme bei den Keimzellassays darin, dass in diesen Assays positive Mittel als potenzielle humane Keimzellmutagene angesehen werden.

Aktueller Stand und Zukunftsaussichten

Jüngste Studien haben gezeigt, dass nur drei Informationen erforderlich waren, um etwa 90 % einer Reihe von 41 Nagetier-Karzinogenen (dh mutmaßliche menschliche Karzinogene und somatische Zellmutagene) nachzuweisen. Dazu gehörten (1) Kenntnisse der chemischen Struktur des Mittels, insbesondere wenn es elektrophile Einheiten enthält (siehe Abschnitt über Struktur-Wirkungs-Beziehungen); (2) Salmonella-Mutagenitätsdaten; und (3) Daten aus einem 90-Tage-Test auf chronische Toxizität bei Nagetieren (Mäuse und Ratten). Tatsächlich sind im Wesentlichen alle von der IARC deklarierten menschlichen Karzinogene allein mit dem Salmonella-Assay und dem Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Assay als Mutagen nachweisbar. Die Verwendung dieser Mutagenitätstests zum Nachweis potenzieller menschlicher Karzinogene wird weiter gestützt durch die Erkenntnis, dass die meisten menschlichen Karzinogene sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen karzinogen sind (trans-species Karzinogene) und dass die meisten trans-species Karzinogene bei Salmonellen mutagen sind und/oder Mikronuklei induzieren im Knochenmark der Maus.

Mit Fortschritten in der DNA-Technologie, dem Humangenomprojekt und einem besseren Verständnis der Rolle von Mutationen bei Krebs werden neue Genotoxizitätsassays entwickelt, die wahrscheinlich in Standard-Screening-Verfahren integriert werden. Dazu gehören die Verwendung von transgenen Zellen und Nagetieren. Transgene Systeme sind solche, bei denen ein Gen einer anderen Spezies in eine Zelle oder einen Organismus eingeführt wurde. Zum Beispiel werden jetzt transgene Mäuse experimentell verwendet, die den Nachweis von Mutationen in jedem Organ oder Gewebe des Tieres ermöglichen, basierend auf der Einführung eines bakteriellen Gens in die Maus. Bakterienzellen wie Salmonella und Säugetierzellen (einschließlich menschlicher Zelllinien) sind jetzt verfügbar, die Gene enthalten, die am Metabolismus von karzinogenen/mutagenen Stoffen beteiligt sind, wie die P450-Gene. Molekulare Analyse der tatsächlichen Mutationen, die im Transgen innerhalb transgener Nagetiere oder innerhalb nativer Gene wie z hpt, oder der Zielgene in Salmonella können jetzt durchgeführt werden, so dass die genaue Art der durch die Chemikalien induzierten Mutationen bestimmt werden kann, Einblicke in den Wirkungsmechanismus der Chemikalie erhalten und Vergleiche mit Mutationen bei Menschen ermöglichen, die mutmaßlich dem Agens ausgesetzt waren .

Molekulare Fortschritte in der Zytogenetik erlauben jetzt eine detailliertere Bewertung chromosomaler Mutationen. Dazu gehört die Verwendung von Sonden (kleine DNA-Stücke), die an bestimmte Gene binden (hybridisieren). Neuanordnungen von Genen auf dem Chromosom können dann durch die veränderte Position der Sonden aufgedeckt werden, die fluoreszieren und leicht als farbige Sektoren auf den Chromosomen sichtbar gemacht werden. Der Einzelzell-Gelelektrophorese-Assay für DNA-Brüche (allgemein als „Comet“-Assay bezeichnet) ermöglicht den Nachweis von DNA-Brüchen innerhalb einzelner Zellen und kann in Kombination mit zytogenetischen Techniken zu einem äußerst nützlichen Werkzeug zum Nachweis von Chromosomenschäden werden.

Nach vielen Jahren der Nutzung und dem Aufbau einer großen und systematisch aufgebauten Datenbank kann die genetische Toxizitätsbewertung nun mit nur wenigen Assays zu relativ geringen Kosten in kurzer Zeit (wenige Wochen) durchgeführt werden. Die erzeugten Daten können verwendet werden, um die Fähigkeit eines Mittels vorherzusagen, ein Nagetier und vermutlich menschliches Karzinogen/Mutagen somatischer Zellen zu sein. Eine solche Fähigkeit ermöglicht es, das Einbringen von mutagenen und karzinogenen Stoffen in die Umwelt zu begrenzen und alternative, nicht mutagene Stoffe zu entwickeln. Zukünftige Studien sollten zu noch besseren Methoden mit größerer Vorhersagekraft als die derzeitigen Assays führen.

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