Batterie per test neurofunzionali

Segni e sintomi neurologici subclinici sono stati a lungo notati tra i lavoratori attivi esposti a neurotossine; tuttavia, è solo dalla metà degli anni '1960 che gli sforzi della ricerca si sono concentrati sullo sviluppo di batterie di test sensibili in grado di rilevare sottili e lievi cambiamenti presenti nelle prime fasi dell'intossicazione, nelle funzioni percettive, psicomotorie, cognitive, sensoriali e motorie , e influenzare.

La prima batteria di test neurocomportamentali da utilizzare negli studi sul posto di lavoro è stata sviluppata da Helena Hänninen, una pioniera nel campo dei deficit neurocomportamentali associati all'esposizione tossica (Hänninen Test Battery) (Hänninen e Lindstrom 1979). Da allora, ci sono stati sforzi in tutto il mondo per sviluppare, perfezionare e, in alcuni casi, computerizzare batterie di test neurocomportamentali. Anger (1990) descrive cinque batterie di test neurocomportamentali sul posto di lavoro provenienti da Australia, Svezia, Gran Bretagna, Finlandia e Stati Uniti, nonché due batterie di screening neurotossico provenienti dagli Stati Uniti, che sono state utilizzate in studi su lavoratori esposti a neurotossine. Inoltre, il sistema computerizzato di valutazione neurocomportamentale (NES) e il sistema svedese di valutazione delle prestazioni (SPES) sono stati ampiamente utilizzati in tutto il mondo. Esistono anche batterie di test progettate per valutare le funzioni sensoriali, comprese le misure della vista, della soglia di percezione vibrotattile, dell'olfatto, dell'udito e dell'oscillazione (Mergler 1995). Gli studi su vari agenti neurotossici che utilizzano l'una o l'altra di queste batterie hanno notevolmente contribuito alla nostra conoscenza del deterioramento neurotossico precoce; tuttavia, i confronti tra studi sono stati difficili poiché vengono utilizzati test diversi e test con nomi simili possono essere somministrati utilizzando un protocollo diverso.

Nel tentativo di standardizzare le informazioni dagli studi sulle sostanze neurotossiche, la nozione di una batteria "core" è stata avanzata da un comitato di lavoro dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Johnson 1987). Sulla base delle conoscenze acquisite al momento dell'incontro (1985), è stata selezionata una serie di test per costituire la Neurobehavioral Core Test Battery (NCTB), una batteria relativamente poco costosa, somministrata a mano, che è stata utilizzata con successo in molti paesi (Anger et al.1993). I test che compongono questa batteria sono stati scelti per coprire specifici domini del sistema nervoso, che in precedenza si erano dimostrati sensibili ai danni neurotossici. Un gruppo di lavoro dell'Agenzia degli Stati Uniti per le sostanze tossiche e il registro delle malattie (Hutchison et al. 1992) ha proposto una batteria di base più recente, che comprende sia test somministrati manualmente che computerizzati. Entrambe le batterie sono presentate nella Tabella 1.

Tabella 1. Esempi di batterie "core" per la valutazione dei primi effetti neurotossici

¹ Disponibile in versione computerizzata; WAIS = Scala Wechsler per l'intelligenza degli adulti; WMS = Scala di memoria Wechsler.

Gli autori di entrambe le batterie core sottolineano che, sebbene le batterie siano utili per standardizzare i risultati, non forniscono in alcun modo una valutazione completa delle funzioni del sistema nervoso. Dovrebbero essere utilizzati test aggiuntivi a seconda del tipo di esposizione; ad esempio, una batteria di test per valutare la disfunzione del sistema nervoso tra i lavoratori esposti al manganese includerebbe più test delle funzioni motorie, in particolare quelli che richiedono movimenti alternati rapidi, mentre una per i lavoratori esposti al metilmercurio includerebbe test del campo visivo. La scelta dei test per un determinato luogo di lavoro dovrebbe essere effettuata sulla base delle attuali conoscenze sull'azione della particolare tossina o delle tossine a cui le persone sono esposte.

Batterie di test più sofisticate, somministrate e interpretate da psicologi qualificati, sono una parte importante della valutazione clinica dell'avvelenamento neurotossico (Hart 1988). Comprende test di capacità intellettiva, attenzione, concentrazione e orientamento, memoria, abilità visuo-percettive, costruttive e motorie, linguaggio, funzioni concettuali ed esecutive, benessere psicologico, nonché una valutazione di possibili simulazioni. Il profilo delle prestazioni del paziente viene esaminato alla luce della storia medica e psicologica passata e presente, nonché della storia dell'esposizione. La diagnosi finale si basa su una costellazione di deficit interpretati in relazione al tipo di esposizione.

Misure dello stato emotivo e della personalità

Gli studi sugli effetti delle sostanze neurotossiche di solito includono misure di disturbo affettivo o di personalità, sotto forma di questionari sui sintomi, scale dell'umore o indici di personalità. L'NCTB, descritto sopra, include il Profile of Mood States (POMS), una misura quantitativa dell'umore. Usando 65 aggettivi qualificativi degli stati d'animo degli ultimi 8 giorni, vengono derivati ​​i gradi di tensione, depressione, ostilità, vigore, affaticamento e confusione. La maggior parte degli studi comparativi sul posto di lavoro sull'esposizione neurotossica indicano differenze tra esposti e non esposti. Un recente studio sui lavoratori esposti allo stirene mostra relazioni dose-risposta tra il livello di acido mandelico urinario post-turno, un indicatore biologico dello stirene, e punteggi di scala di tensione, ostilità, affaticamento e confusione (Sassine et al. 1996).

Test più lunghi e sofisticati di affetto e personalità, come il Minnesota Multiphasic Personality Index (MMPI), che riflettono sia gli stati emotivi che i tratti della personalità, sono stati utilizzati principalmente per la valutazione clinica, ma anche negli studi sul posto di lavoro. Allo stesso modo, l'MMPI fornisce una valutazione dell'esagerazione dei sintomi e delle risposte incoerenti. In uno studio su lavoratori della microelettronica con una storia di esposizione a sostanze neurotossiche, i risultati dell'MMPI hanno indicato livelli clinicamente significativi di depressione, ansia, preoccupazioni somatiche e disturbi del pensiero (Bowler et al. 1991).

Misure elettrofisiologiche

L'attività elettrica generata dalla trasmissione di informazioni lungo le fibre nervose e da una cellula all'altra, può essere registrata e utilizzata nella determinazione di ciò che sta accadendo nel sistema nervoso delle persone con esposizioni tossiche. L'interferenza con l'attività neuronale può rallentare la trasmissione o modificare il pattern elettrico. Le registrazioni elettrofisiologiche richiedono strumenti precisi e sono più frequentemente eseguite in un ambiente di laboratorio o ospedaliero. Ci sono stati, tuttavia, sforzi per sviluppare attrezzature più portatili da utilizzare negli studi sul posto di lavoro.

Le misure elettrofisiologiche registrano una risposta globale di un gran numero di fibre nervose e/o fibre, e deve esistere una discreta quantità di danno prima che possa essere adeguatamente registrato. Pertanto, per la maggior parte delle sostanze neurotossiche, i sintomi, così come i cambiamenti sensoriali, motori e cognitivi, di solito possono essere rilevati in gruppi di lavoratori esposti prima che si osservino differenze elettrofisiologiche. Per l'esame clinico di persone con sospetti disturbi neurotossici, i metodi elettrofisiologici forniscono informazioni sul tipo e sull'entità del danno al sistema nervoso. Seppalaïnen (1988) fornisce una rassegna delle tecniche elettrofisiologiche utilizzate nella rilevazione della neurotossicità precoce nell'uomo.

La velocità di conduzione nervosa dei nervi sensoriali (che vanno verso il cervello) e dei nervi motori (che si allontanano dal cervello) viene misurata mediante elettroneurografia (ENG). Stimolando in diverse posizioni anatomiche e registrando in un'altra, è possibile calcolare la velocità di conduzione. Questa tecnica può fornire informazioni sulle grandi fibre mielinizzate; il rallentamento della velocità di conduzione si verifica quando è presente la demielinizzazione. Velocità di conduzione ridotte sono state frequentemente osservate tra i lavoratori esposti al piombo, in assenza di sintomi neurologici (Maizlish e Feo 1994). Le velocità di conduzione lente dei nervi periferici sono state anche associate ad altre neurotossine, come mercurio, esacarburi, disolfuro di carbonio, stirene, metil-n-butilchetone, metiletilchetone e alcune miscele di solventi. Il nervo trigemino (un nervo facciale) è influenzato dall'esposizione al tricloroetilene. Tuttavia, se la sostanza tossica agisce principalmente su fibre a mielinizzazione sottile o non mielinizzate, le velocità di conduzione di solito rimangono normali.

L'elettromiografia (EMG) viene utilizzata per misurare l'attività elettrica nei muscoli. Sono state osservate anomalie elettromiografiche tra i lavoratori esposti a sostanze come n-esano, disolfuro di carbonio, metil-n-butilchetone, mercurio e alcuni pesticidi. Questi cambiamenti sono spesso accompagnati da cambiamenti nell'ENG e da sintomi di neuropatia periferica.

I cambiamenti nelle onde cerebrali sono evidenziati dall'elettroencefalografia (EEG). Nei pazienti con avvelenamento da solventi organici sono state osservate anomalie locali e diffuse a onde lente. Alcuni studi riportano prove di alterazioni EEG dose-correlate tra lavoratori attivi, con esposizione a miscele di solventi organici, stirene e solfuro di carbonio. I pesticidi organoclorurati possono causare crisi epilettiche, con anomalie EEG. Sono stati segnalati cambiamenti EEG con l'esposizione a lungo termine ai pesticidi organofosforati e fosfuro di zinco.

I potenziali evocati (EP) forniscono un altro mezzo per esaminare l'attività del sistema nervoso in risposta a uno stimolo sensoriale. Gli elettrodi di registrazione vengono posizionati sull'area specifica del cervello che risponde agli stimoli particolari e vengono registrate la latenza e l'ampiezza del potenziale lento correlato all'evento. Sono stati osservati un aumento della latenza e/o una riduzione delle ampiezze dei picchi in risposta a stimoli visivi, uditivi e somatosensoriali per un'ampia gamma di sostanze neurotossiche.

L'elettrocardiografia (ECG o EKG) registra i cambiamenti nella conduzione elettrica del cuore. Sebbene non sia spesso utilizzato negli studi sulle sostanze neurotossiche, sono stati osservati cambiamenti nelle onde ECG tra le persone esposte al tricloroetilene. Le registrazioni elettro-oculografiche (EOG) dei movimenti oculari hanno mostrato alterazioni tra i lavoratori con esposizione al piombo.

Tecniche di imaging cerebrale

Negli ultimi anni sono state sviluppate diverse tecniche per l'imaging cerebrale. Le immagini tomografiche computerizzate (CT) rivelano l'anatomia del cervello e del midollo spinale. Sono stati usati per studiare l'atrofia cerebrale tra lavoratori e pazienti esposti a solventi; tuttavia, i risultati non sono coerenti. La risonanza magnetica (MRI) esamina il sistema nervoso utilizzando un potente campo magnetico. Dal punto di vista clinico è particolarmente utile escludere una diagnosi alternativa, come i tumori cerebrali. La tomografia a emissione di positroni (PET), che fornisce immagini di processi biochimici, è stata utilizzata con successo per studiare i cambiamenti nel cervello indotti dall'intossicazione da manganese. La tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT) fornisce informazioni sul metabolismo cerebrale e potrebbe rivelarsi uno strumento importante per comprendere come le neurotossine agiscono sul cervello. Queste tecniche sono tutte molto costose e non facilmente disponibili nella maggior parte degli ospedali o laboratori di tutto il mondo.

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La diagnosi di malattia neurotossica non è facile. Gli errori sono solitamente di due tipi: o non si riconosce che un agente neurotossico è la causa dei sintomi neurologici, oppure i sintomi neurologici (e soprattutto neurocomportamentali) vengono erroneamente diagnosticati come derivanti da un'esposizione professionale, neurotossica. Entrambi questi errori possono essere pericolosi poiché una diagnosi precoce è importante in caso di malattia neurotossica e il miglior trattamento è evitare ulteriori esposizioni per il singolo caso e la sorveglianza della condizione di altri lavoratori al fine di prevenire la loro esposizione allo stesso Pericolo. D'altra parte, a volte può svilupparsi un indebito allarme sul posto di lavoro se un lavoratore afferma di avere sintomi gravi e sospetta che la causa sia un'esposizione chimica, ma in realtà o il lavoratore si sbaglia o il pericolo non è effettivamente presente per gli altri. Vi è anche una ragione pratica per procedure diagnostiche corrette, poiché in molti paesi la diagnosi e il trattamento delle malattie professionali e la perdita della capacità lavorativa e l'invalidità causate da tali malattie sono coperte da assicurazione; quindi la compensazione finanziaria può essere contestata, se i criteri diagnostici non sono solidi. Un esempio di albero decisionale per la valutazione neurologica è riportato nella Tabella 1.

Tabella 1. Albero decisionale per la malattia neurotossica

I. Livello, durata e tipo di esposizione pertinenti

II. Sintomi appropriati che aumentano insidiosamente i sintomi del sistema nervoso centrale (SNC) o periferico (SNP).

III. Segni e test aggiuntivi Disfunzione del SNC: test neurologici, psicologici Disfunzione del SNP: test sensoriali quantitativi, studi sulla conduzione nervosa

IV. Altre malattie escluse in diagnosi differenziale

Esposizione e sintomi

Le sindromi neurotossiche acute si verificano principalmente in situazioni accidentali, quando i lavoratori sono esposti a breve termine a livelli molto elevati di una sostanza chimica oa una miscela di sostanze chimiche generalmente attraverso l'inalazione. I sintomi abituali sono vertigini, malessere e possibile perdita di coscienza a causa della depressione del sistema nervoso centrale. Quando il soggetto viene rimosso dall'esposizione, i sintomi scompaiono piuttosto rapidamente, a meno che l'esposizione non sia stata così intensa da essere pericolosa per la vita, nel qual caso possono seguire il coma e la morte. In queste situazioni riconoscimento del pericolo devono obbligatoriamente: si verificano sul posto di lavoro e la vittima deve essere portata immediatamente all'aria aperta.

In generale, i sintomi neurotossici insorgono dopo esposizioni a breve o lungo termine e spesso a livelli di esposizione professionale relativamente bassi. In questi casi possono essersi verificati sintomi acuti sul lavoro, ma la presenza di sintomi acuti non è necessaria per la diagnosi di encefalopatia tossica cronica o neuropatia tossica. Tuttavia, i pazienti riferiscono spesso mal di testa, stordimento o irritazione delle mucose alla fine di una giornata lavorativa, ma questi sintomi inizialmente scompaiono durante la notte, il fine settimana o le vacanze. Un utile elenco di controllo può essere trovato nella Tabella 2.

Tabella 2. Effetti neurofunzionali consistenti dell'esposizione in cantiere ad alcune delle principali sostanze neurotossiche

Fonte: adattato da Anger 1990.

Supponendo che il paziente sia stato esposto a sostanze chimiche neurotossiche, la diagnosi di malattia neurotossica inizia con i sintomi. Nel 1985, un gruppo di lavoro congiunto dell'Organizzazione mondiale della sanità e del Consiglio nordico dei ministri ha discusso la questione dell'intossicazione cronica da solventi organici e ha individuato una serie di sintomi fondamentali, riscontrabili nella maggior parte dei casi (WHO/Nordic Council 1985). I sintomi principali sono affaticabilità, perdita di memoria, difficoltà di concentrazione e perdita di iniziativa. Questi sintomi di solito iniziano dopo un cambiamento di base nella personalità, che si sviluppa gradualmente e colpisce l'energia, l'intelletto, l'emozione e la motivazione. Tra gli altri sintomi dell'encefalopatia tossica cronica ci sono depressione, disforia, labilità emotiva, mal di testa, irritabilità, disturbi del sonno e capogiri (vertigini). Se c'è anche il coinvolgimento del sistema nervoso periferico, si sviluppano intorpidimento e possibilmente debolezza muscolare. Tali sintomi cronici durano per almeno un anno dopo che l'esposizione stessa è terminata.

Esame clinico e test

L'esame clinico dovrebbe includere un esame neurologico, in cui si dovrebbe prestare attenzione alla compromissione delle funzioni nervose superiori, come memoria, cognizione, ragionamento ed emozione; a funzioni cerebellari compromesse, come tremore, andatura, stazione e coordinazione; e alle funzioni nervose periferiche, in particolare la sensibilità alle vibrazioni e altri test di sensazione. I test psicologici possono fornire misure oggettive delle funzioni del sistema nervoso superiore, tra cui la psicomotricità, la memoria a breve termine, il ragionamento verbale e non verbale e le funzioni percettive. Nella diagnosi individuale i test dovrebbero includere alcuni test che diano un indizio sul livello intellettivo premorboso della persona. La storia del rendimento scolastico e del precedente rendimento lavorativo, nonché eventuali test psicologici somministrati in precedenza, ad esempio in relazione al servizio militare, possono aiutare nella valutazione del normale livello di rendimento della persona.

Il sistema nervoso periferico può essere studiato con test quantitativi di modalità sensoriali, vibrazioni e termosensibilità. Gli studi sulla velocità di conduzione nervosa e l'elettromiografia possono spesso rivelare la neuropatia in una fase iniziale. In questi test dovrebbe essere data particolare enfasi alle funzioni dei nervi sensoriali. L'ampiezza del potenziale d'azione sensoriale (SNAP) diminuisce più spesso della velocità di conduzione sensoriale nelle neuropatie assonali e la maggior parte delle neuropatie tossiche sono di carattere assonale. Gli studi neuroradiologici come la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (MRI) di solito non rivelano nulla di pertinente all'encefalopatia tossica cronica, ma possono essere utili nella diagnosi differenziale.

Nella diagnosi differenziale dovrebbero essere considerate altre malattie neurologiche e psichiatriche. La demenza di altra eziologia dovrebbe essere esclusa, così come la depressione ei sintomi di stress di varia origine. Potrebbe essere necessario un consulto psichiatrico. L'abuso di alcol è un fattore di confusione rilevante; l'uso eccessivo di alcol provoca sintomi simili a quelli dell'esposizione ai solventi, e d'altra parte ci sono documenti che indicano che l'esposizione ai solventi può indurre l'abuso di alcol. Devono essere escluse anche altre cause di neuropatia, in particolare neuropatie da intrappolamento, diabete e malattie renali; anche l'alcol provoca neuropatia. La combinazione di encefalopatia e neuropatia è più probabilmente di origine tossica rispetto a una di queste sole.

Nella decisione finale l'esposizione dovrebbe essere valutata nuovamente. C'è stata un'esposizione rilevante, considerando il livello, la durata e la qualità dell'esposizione? È più probabile che i solventi inducano sindrome psico-organica o encefalopatia tossica; gli esacarboni, tuttavia, di solito causano prima la neuropatia. Il piombo e alcuni altri metalli causano neuropatia, anche se il coinvolgimento del sistema nervoso centrale può essere rilevato in seguito.

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Olav Axelson^*

*Adattato da Axelson 1996.

Le prime conoscenze sugli effetti neurotossici delle esposizioni professionali sono apparse attraverso osservazioni cliniche. Gli effetti osservati sono stati più o meno acuti e hanno riguardato l'esposizione a metalli come piombo e mercurio oa solventi come solfuro di carbonio e tricloroetilene. Con il tempo, tuttavia, gli effetti più cronici e clinicamente meno evidenti degli agenti neurotossici sono stati valutati attraverso moderni metodi di esame e studi sistematici di gruppi più ampi. Tuttavia, l'interpretazione dei risultati è stata controversa e dibattuta, come gli effetti cronici dell'esposizione ai solventi (Arlien-Søborg 1992).

Le difficoltà incontrate nell'interpretazione degli effetti neurotossici cronici dipendono sia dalla diversità e dalla vaghezza dei sintomi e dei segni sia dal problema associato di definire un'entità di malattia appropriata per studi epidemiologici conclusivi. Ad esempio, nell'esposizione ai solventi, gli effetti cronici potrebbero includere problemi di memoria e concentrazione, stanchezza, mancanza di iniziativa, responsabilità affettiva, irritabilità e talvolta vertigini, mal di testa, intolleranza all'alcol e riduzione della libido. I metodi neurofisiologici hanno anche rivelato vari disturbi funzionali, ancora una volta difficili da condensare in una singola entità patologica.

Allo stesso modo, una varietà di effetti neurocomportamentali sembra verificarsi anche a causa di altre esposizioni professionali, come una moderata esposizione al piombo o saldatura con una certa esposizione ad alluminio, piombo e manganese o esposizione a pesticidi. Ancora ci sono anche segni neurofisiologici o neurologici, tra gli altri, polineuropatia, tremore e disturbi dell'equilibrio, in soggetti esposti a organoclorurati, organofosforati e altri insetticidi.

In considerazione dei problemi epidemiologici che comporta la definizione di un'entità patologica al di fuori delle molteplici tipologie di effetti neurocomportamentali cui si fa riferimento, è diventato naturale considerare anche alcuni disturbi neuropsichiatrici clinicamente più o meno definiti in relazione alle esposizioni professionali.

A partire dagli anni '1970 diversi studi si sono concentrati in particolare sull'esposizione ai solventi e sulla sindrome psico-organica, quando di gravità invalidante. Più recentemente anche la demenza di Alzheimer, la sclerosi multipla, il morbo di Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica e condizioni correlate hanno suscitato interesse nell'epidemiologia occupazionale.

Per quanto riguarda l'esposizione ai solventi e la sindrome psico-organica (o encefalopatia cronica tossica in medicina del lavoro clinica, quando l'esposizione viene presa in considerazione diagnosticamente), il problema della definizione di una corretta entità della malattia era evidente e ha portato a considerare in blocco le diagnosi di encefalopatia, demenza e atrofia cerebrale, ma anche di nevrosi, nevrastenia e nervosismo erano incluse come non necessariamente distinte l'una dall'altra nella pratica medica (Axelson, Hane e Hogstedt 1976). Recentemente, anche entità patologiche più specifiche, come la demenza organica e l'atrofia cerebrale, sono state associate all'esposizione ai solventi (Cherry, Labréche e McDonald 1992). I risultati non sono stati del tutto coerenti, tuttavia, poiché nessun eccesso di "demenza presenile" è apparso in uno studio di riferimento su larga scala negli Stati Uniti con ben 3,565 casi di vari disturbi neuropsichiatrici e 83,245 referenti ospedalieri (Brackbill, Maizlish e Fischbach 1990). Tuttavia, rispetto ai muratori, c'era un eccesso di circa il 45% di disturbi neuropsichiatrici invalidanti tra i pittori maschi bianchi, ad eccezione dei pittori a spruzzo.

Le esposizioni occupazionali sembrano giocare un ruolo anche per disturbi più specifici della sindrome psico-organica. Quindi, nel 1982, un'associazione tra sclerosi multipla ed esposizione ai solventi da colle fu indicata per la prima volta nell'industria calzaturiera italiana (Amaducci et al. 1982). Questa relazione è stata notevolmente rafforzata da ulteriori studi in Scandinavia (Flodin et al. 1988; Landtblom et al. 1993; Grönning et al. 1993) e altrove, così che 13 studi con alcune informazioni sull'esposizione ai solventi potrebbero essere presi in considerazione in una revisione ( Landblom et al., 1996). Dieci di questi studi hanno fornito dati sufficienti per l'inclusione in una meta-analisi, mostrando un rischio doppio di sclerosi multipla tra gli individui con esposizione ai solventi. Alcuni studi associano anche la sclerosi multipla al lavoro radiologico, alla saldatura e al lavoro con erbicidi fenossidici (Flodin et al. 1988; Landtblom et al. 1993). Il morbo di Parkinson sembra essere più comune nelle aree rurali (Goldsmith et al. 1990), specialmente in giovane età (Tanner 1989). Più interessante, uno studio di Calgary, Canada, ha mostrato un triplice rischio di esposizione agli erbicidi (Semchuk, Love e Lee 1992).

Tutti i casi che hanno ricordato esposizioni specifiche hanno riferito di esposizione a erbicidi fenossi o tiocarbammati. Uno di loro ha ricordato l'esposizione al paraquat, che è chimicamente simile a MPTP (N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina), un induttore di una sindrome simile al Parkinson. Tuttavia, i lavoratori del paraquat non sono ancora stati colpiti da tale sindrome (Howard 1979). Studi di riferimento in Canada, Cina, Spagna e Svezia hanno indicato una relazione con l'esposizione a prodotti chimici industriali non specificati, pesticidi e metalli, in particolare manganese, ferro e alluminio (Zayed et al. 1990).

In uno studio condotto negli Stati Uniti, è apparso un aumento del rischio di malattia dei motoneuroni (che comprende sclerosi laterale amiotrofica, paralisi bulbare progressiva e atrofia muscolare progressiva) in relazione alla saldatura e alla brasatura (Armon et al. 1991). Anche la saldatura è apparsa come un fattore di rischio, così come funzionava l'elettricità, e funzionava anche con agenti impregnanti in uno studio svedese (Gunnarsson et al. 1992). L'ereditarietà per le malattie neurodegenerative e della tiroide, combinata con l'esposizione ai solventi e il sesso maschile, ha mostrato un rischio fino a 15.6. Altri studi indicano anche che l'esposizione al piombo e ai solventi potrebbe essere importante (Campbell, Williams e Barltrop 1970; Hawkes, Cavanagh e Fox 1989; Chio, Tribolo e Schiffer 1989; Sienko et al. 1990).

Per la malattia di Alzheimer, nessuna chiara indicazione di alcun rischio professionale è apparsa in una meta-analisi di undici studi di riferimento (Graves et al. 1991), ma più recentemente un aumento del rischio è stato collegato al lavoro operaio (Fratiglioni et al. 1993 ). Un altro nuovo studio, che includeva anche le età più anziane, ha indicato che l'esposizione ai solventi potrebbe essere un fattore di rischio piuttosto forte (Kukull et al. 1995). Il recente suggerimento che la malattia di Alzheimer possa essere correlata all'esposizione a campi elettromagnetici è stato forse ancora più sorprendente (Sobel et al. 1995). È probabile che entrambi questi studi stimolino l'interesse per diverse nuove indagini lungo le linee indicate.

Quindi, alla luce delle attuali prospettive della neuroepidemiologia occupazionale, come brevemente delineato, sembra esserci una ragione per condurre ulteriori studi legati al lavoro su diversi disturbi neurologici e neuropsichiatrici, finora più o meno trascurati. Non è improbabile che ci siano alcuni effetti che contribuiscono a varie esposizioni professionali, nello stesso modo in cui abbiamo visto per molti tipi di cancro. Inoltre, come nella ricerca sul cancro eziologico, nuovi indizi che suggeriscono cause ultime o meccanismi scatenanti alla base di alcuni dei gravi disturbi neurologici possono essere ottenuti dall'epidemiologia occupazionale.

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I sistemi renale e urinario sono costituiti da una complessa serie di organi che insieme funzionano per filtrare i rifiuti dal sangue e produrre, immagazzinare e scaricare l'urina. Questi sistemi di organi sono vitali per l'omeostasi attraverso il mantenimento dell'equilibrio dei liquidi, dell'equilibrio acido-base e della pressione sanguigna. Gli organi primari dell'apparato renale-urinario sono i due reni e la vescica urinaria. Nel processo di filtraggio dei prodotti di scarto dal sangue i reni sono potenzialmente esposti ad alte concentrazioni di sostanze tossiche endogene ed esogene. Pertanto, alcune cellule renali sono esposte a concentrazioni mille volte superiori a quelle del sangue.

I problemi che provocano danni ai reni possono essere pre-renali (interessano l'afflusso di sangue al rene), renali (interessano il rene stesso) o post-renali (interessano qualsiasi punto lungo il percorso che l'urina percorre dal rene fino alla fine dell'uretra o del pene). I problemi post-renali sono solitamente di natura ostruttiva; una sede comune di ostruzione è la prostata, giustapposta tra la vescica e l'uretra. Malattie preesistenti della prostata, della vescica o degli ureteri, in particolare infezioni, ostruzioni o corpi estranei come i calcoli, possono compromettere la funzione renale e aumentare la suscettibilità a difetti acquisiti o genetici.

La comprensione della microanatomia e dei meccanismi molecolari dei reni e della vescica è importante per valutare la suscettibilità, il monitoraggio e la prevenzione delle esposizioni professionali. I tossici sembrano colpire parti specifiche del rene o della vescica e provocare l'espressione di specifici biomarcatori direttamente correlati al segmento danneggiato. Storicamente, la predisposizione alla malattia è stata vista dal punto di vista epidemiologico dell'identificazione di un gruppo di lavoratori a rischio. Oggi, con una migliore comprensione dei meccanismi fondamentali della malattia, la valutazione del rischio individuale attraverso l'uso di biomarcatori di suscettibilità, esposizione, effetto e malattia è all'orizzonte. Nuove questioni etiche sorgono a causa della pressione per sviluppare strategie convenienti per proteggere i lavoratori dai rischi professionali. La pressione sorge, in parte, perché i test genetici stanno guadagnando accettazione per valutare la predisposizione alla malattia e i biomarcatori dell'esposizione e dell'effetto possono servire come punti finali intermedi in cui l'intervento può essere utile. Lo scopo di questo capitolo è quello di fornire una revisione medica dei sistemi renale e urinario sulla base della quale potrebbero essere stabilite linee guida per la valutazione e la riduzione del rischio individuale sul posto di lavoro, tenendo in debito conto gli aspetti etici coinvolti.

Anatomia e fisiopatologia del rene

Il rene umano è un organo complesso che funziona per filtrare i rifiuti dal sangue attraverso la produzione di urina. I due reni svolgono anche una varietà di altre funzioni vitali tra cui il mantenimento dell'omeostasi, la regolazione della pressione sanguigna, la pressione osmotica e l'equilibrio acido-base. I reni ricevono il 25% della gittata cardiaca totale di sangue, esponendoli potenzialmente a tossine endogene ed esogene.

I reni si trovano su ciascun lato della colonna vertebrale nella parte inferiore della schiena. Ciascuno pesa circa 150 grammi e ha le dimensioni di un'arancia. Il rene è costituito da tre strati: la corteccia (strato esterno), il midollo e la pelvi renale. Il sangue scorre nella corteccia e nel midollo attraverso l'arteria renale e si dirama in arterie sempre più piccole. Ciascuna delle arterie termina in un'unità di filtrazione del sangue chiamata nefrone. Un rene sano contiene circa 1.2 milioni di nefroni, strategicamente posizionati all'interno della corteccia e del midollo.

Un nefrone è costituito dal glomerulo (un gruppo di minuscoli vasi sanguigni) circondato dalla capsula di Bowman (una membrana a due strati) che si apre in un tubulo contorto. La parte fluida del sangue, il plasma, viene forzata attraverso il glomerulo nella capsula di Bowman e poi, come plasma filtrato, passa nel tubulo contorto. Circa il 99% dell'acqua e dei nutrienti essenziali che sono stati filtrati vengono riassorbiti dalle cellule del tubulo e passati nei capillari che circondano il tubulo contorto. Il sangue non filtrato che rimane nel glomerulo fluisce anche nei capillari e ritorna attraverso la vena renale al cuore.

I nefroni appaiono come lunghi condotti ad anello composti da più segmenti, ciascuno dei quali svolge una varietà di funzioni diverse progettate per mantenere i meccanismi omeostatici del corpo. La figura 1 illustra un nefrone e il suo orientamento all'interno della corteccia renale e del midollo. Ogni segmento di nefrone ha un afflusso di sangue differenziale che regola il gradiente ionico. Alcune sostanze chimiche possono influenzare direttamente specifici segmenti del nefrone in modo acuto o cronico a seconda del tipo e della dose di esposizione allo xenobiotico. A seconda del segmento della microanatomia preso di mira, possono essere interessati vari aspetti della funzione renale.

Figura 1. Rapporti tra l'apporto vascolare, il glomerulo e i componenti tubolari del nefrone e l'orientamento di questi componenti all'interno della corteccia renale e del midollo

I vasi sanguigni al rene forniscono solo gli elementi glomerulari e tubolari, fornendo rifiuti da filtrare e assorbendo nutrienti, proteine ​​ed elettroliti oltre a fornire ossigeno per la vitalità dell'organo. Il novanta per cento del flusso sanguigno va alla corteccia, con una diminuzione del gradiente al midollo. Tale flusso sanguigno differenziale e il posizionamento delle unità nefroniche sono vitali per il meccanismo controcorrente che concentra ulteriormente l'urina e le potenziali nefrotossine.

Il glomerulo è posizionato tra le arteriole afferenti ed efferenti. Le arteriole efferenti formano una rete di capillari attorno a ciascuna unità del nefrone con l'eccezione della giustapposizione del tubulo distale adiacente all'afflusso di sangue afferente del glomerulo. I tubuli afferenti ed efferenti innervati dai nervi simpatici rispondono alla stimolazione autonomica e ai mediatori ormonali come la vasopressione e l'ormone antidiuretico (ADH). Un'area chiamata macula densa, parte dell'apparato iuxtaglomerulare, produce renina, un mediatore della pressione sanguigna, in risposta ai cambiamenti osmotici e alla pressione sanguigna. La renina viene convertita dagli enzimi epatici in un ottapeptide, l'angiotensina II, che regola il flusso sanguigno ai reni mirando preferenzialmente alle arteriole afferenti e alle cellule mesangiali del glomerulo.

Il glomerulo consente il passaggio durante la filtrazione solo di proteine ​​di determinate dimensioni con una carica definita. La filtrazione del plasma è controllata da un equilibrio di pressione osmotica e idrostatica. Molecole di zucchero specializzate, i glicosaminoglicani, forniscono carica anionica negativa che inibisce, mediante forze elettrostatiche, la filtrazione di materiali caricati negativamente. Lo strato a tre cellule della membrana basale glomerulare è costituito da più processi del piede che aumentano l'area di assorbimento e creano i pori attraverso i quali passa il filtrato. Il danno alla membrana basale specializzata o all'endotelio capillare può consentire la fuoriuscita di albumina, un tipo di proteina, in quantità maggiori nelle urine. La presenza di una quantità eccessiva di albumina o di altre microproteine ​​nelle urine funge da marker di danno glomerulare o tubulare.

L'interstizio renale è lo spazio tra le unità del nefrone ed è più prominente nella porzione midollare centrale che nella corteccia esterna. All'interno dell'interstizio ci sono cellule interstiziali che si trovano in prossimità dei vasi sanguigni midollari e delle cellule tubolari. Con l'invecchiamento ci può essere un aumento della prominenza delle cellule interstiziali nella corteccia con fibrosi e cicatrici associate. Le cellule interstiziali contengono goccioline lipidiche e possono essere coinvolte nel controllo della pressione sanguigna con il rilascio di fattori vascolari rilassanti o costrittivi. La malattia cronica dell'interstizio può colpire il glomerulo e i tubuli o, al contrario, la malattia del glomerulo e dei tubuli può colpire l'interstizio. Pertanto, nella malattia renale allo stadio terminale a volte è difficile definire con precisione i meccanismi patologici dell'insufficienza renale.

I tubuli collettori prossimali assorbono l'80% del sodio, dell'acqua e del cloruro e il 100% dell'urea. Ogni tubulo prossimale ha tre segmenti, con l'ultimo segmento (P-3) il più vulnerabile alle esposizioni xenobiotiche (sostanze estranee tossiche). Quando le cellule prossimali sono danneggiate da metalli pesanti come il cromo, la capacità di concentrazione del rene è compromessa e l'urina può essere più diluita. La tossicità per il segmento P-3 provoca il rilascio nelle urine di enzimi, come la fosfatasi alcalina intestinale, la N-acetil-beta-D-glucosaminidasi (NAG) o la proteina di Tamm-Horsfall, che è associata alla forma a pennello bordo delle cellule del tubulo prossimale aumentando l'effettiva area di assorbimento.

Diagnosi e test per la nefrotossicità

La creatinina sierica è un'altra sostanza filtrata dal glomerulo ma assorbita in minima parte dai tubuli prossimali. Il danno al glomerulo comporta la sua incapacità di rimuovere le tossine prodotte dal corpo e vi è un accumulo di creatinina sierica. Poiché la creatinina sierica è un prodotto del metabolismo muscolare e dipende dalla massa corporea del paziente, ha una bassa sensibilità e specificità per la misurazione della funzione renale, ma è usata frequentemente perché conveniente. Un test più sensibile e specifico consiste nel quantificare il filtrato misurando la clearance della creatinina (Cr); la clearance sierica della creatinina urinaria è calcolata con la formula generale C_Cr=U_Cr V/P_Cr, Dove U_CrV è la quantità di Cr escreta per unità di tempo e P_Cr è la concentrazione plasmatica del Cr. Tuttavia, la clearance della creatinina è più complessa, in termini di campionamento per il test, ed è quindi poco pratica per i test occupazionali. Anche i test di clearance degli isotopi eseguiti mediante etichettatura radioattiva di composti come l'orto-iodoippurato, anch'essi eliminati dal rene, sono efficaci, ma non pratici o convenienti sul posto di lavoro. La funzione differenziale dei singoli reni può essere determinata utilizzando scansioni nucleari renali differenziali o cateterizzazione selettiva di entrambi i reni mediante il passaggio di un catetere dalla vescica attraverso l'uretere nel rene. Tuttavia, anche questi metodi non sono facilmente impiegati per i test sul posto di lavoro su larga scala. Poiché la funzione renale può essere ridotta dal 70 all'80% prima di un aumento rilevabile della creatinina sierica e poiché altri test esistenti sono poco pratici o costosi, sono necessari biomarcatori non invasivi per rilevare esposizioni intermittenti acute a basse dosi al rene. Nella sezione sui biomarcatori viene discussa una serie di biomarcatori per rilevare il danno renale a basse dosi o le alterazioni precoci associate alla carcinogenesi.

Sebbene le cellule del tubulo prossimale assorbano l'80% dei fluidi, il meccanismo controcorrente ei dotti collettori distali regolano la quantità di fluidi assorbiti regolando l'ADH. L'ADH viene rilasciato dalla ghiandola pituitaria in profondità all'interno del cervello e risponde alle pressioni osmotiche e al volume del fluido. Composti esogeni come il litio possono danneggiare i dotti collettori distali e causare diabete insipido renale (passaggio di urina diluita). Anche le malattie genetiche ereditarie possono causare questo difetto. Gli xenobiotici normalmente colpiscono entrambi i reni, ma sorgono complessità di interpretazione quando le esposizioni sono difficili da documentare o quando esiste una malattia renale preesistente. Di conseguenza, le esposizioni accidentali ad alte dosi sono servite in molti casi come marcatori per l'identificazione di composti nefrotossici. La maggior parte delle esposizioni professionali si verifica a basse dosi e sono mascherate dalla filtrazione di riserva e dalla capacità compensatoria di riparazione (ipertrofia) del rene. La sfida che rimane è quella di rilevare le esposizioni a basse dosi clinicamente non rilevate dai metodi attuali.

Anatomia e fisiopatologia della vescica

La vescica urinaria è una sacca cava in cui è immagazzinata l'urina; normalmente si contrae su richiesta per uno svuotamento controllato attraverso l'uretra. La vescica si trova nella parte anteriore, inferiore della cavità pelvica. La vescica è unita su entrambi i lati ai due reni da tubi peristaltici muscolari, gli ureteri, che portano l'urina dai reni alla vescica. La pelvi renale, gli ureteri e la vescica sono rivestiti di epitelio di transizione. Lo strato esterno dell'urotelio è costituito da cellule ombrello rivestite da uno strato di carboidrati, glicosaminoglicani (GAG). Le cellule di transizione si estendono fino alla membrana basale della vescica. Le cellule basali profonde sono quindi protette dalle cellule ombrello, ma se lo strato protettivo GAG è danneggiato, le cellule basali sono suscettibili di lesioni da parte dei componenti urinari. La microanatomia dell'epitelio di transizione gli consente di espandersi e contrarsi, e anche con il normale spargimento delle cellule dell'ombrello viene mantenuta l'integrità protettiva delle cellule basali.

Il sistema neurologico bilanciato che regola lo stoccaggio e lo svuotamento può essere danneggiato durante l'elettroshock o altri traumi, come lesioni del midollo spinale, che si verificano sul posto di lavoro. Una delle principali cause di morte tra i tetraplegici è la perdita della funzione della vescica con conseguente danno renale cronico secondario a infezione e formazione di calcoli. È comune l'infezione cronica da svuotamento incompleto dovuto a cause neurogeniche o ostruttive come la frattura pelvica o altri traumi all'uretra e la successiva formazione di stenosi. L'infezione batterica persistente o la formazione di calcoli che si traducono in condizioni infiammatorie croniche e maligne della vescica possono essere causate da una ridotta resistenza (cioè suscettibilità) alle esposizioni esogene sul posto di lavoro.

Le molecole associate al danno e alla riparazione all'interno della vescica fungono da potenziali marcatori di endpoint intermedi per condizioni sia tossiche che maligne perché molte alterazioni biochimiche si verificano durante i cambiamenti correlati allo sviluppo del cancro. Come il rene, le cellule della vescica hanno sistemi enzimatici attivi come il citocromo P-450 che possono attivare o inattivare gli xenobiotici. L'attività funzionale degli enzimi è determinata dall'eredità genetica e presenta polimorfismo genetico. L'urina svuotata contiene cellule esfoliate dal rene, dagli ureteri, dalla vescica, dalla prostata e dall'uretra. Queste cellule forniscono bersagli, attraverso l'uso di biomarcatori, per valutare i cambiamenti nella patologia renale e della vescica. Ricordando il commento di Virchow secondo cui tutte le malattie iniziano nelle cellule, focalizziamo la nostra attenzione sull'importanza delle cellule, che sono lo specchio molecolare degli episodi di esposizione.

Tossicologia ambientale e occupazionale

Un volume considerevole di dati epidemiologici supporta la relazione causale delle esposizioni professionali nel cancro della vescica, ma i contributi precisi delle esposizioni sul posto di lavoro all'insufficienza renale e al cancro del rene sono difficili da stimare. In un recente rapporto, è stato stimato che fino al 10% delle malattie renali allo stadio terminale potrebbe essere attribuito a esposizioni sul posto di lavoro, ma i risultati sono difficili da convalidare a causa dei cambiamenti dei rischi ambientali e chimici, delle variazioni nei criteri diagnostici e del periodo di latenza spesso lungo tra esposizione e malattia. Si stima che la funzione di due terzi dei nefroni di entrambi i reni possa essere persa prima che il danno renale sia clinicamente evidente. Tuttavia, stanno crescendo le prove che quelle che in precedenza erano ritenute cause socioeconomiche o etniche di nefrotossicità potrebbero in realtà essere ambientali, aggiungendo validità al ruolo delle sostanze tossiche nello sviluppo della malattia.

La nefrotossicità può essere direttamente correlata allo xenobiotico, oppure lo xenobiotico può subire un'attivazione o inattivazione in una o più fasi nel rene o nel fegato. L'attivazione degli xenobiotici è regolata da complessi insiemi di enzimi identificati come Fase I, II e Ancillare. Un enzima di fase I è il sistema ossidativo P-450 che agisce attraverso percorsi di riduzione o idrolisi. Gli enzimi di fase II catalizzano la coniugazione mentre gli enzimi ausiliari regolano il metabolismo del farmaco (la tabella 1 elenca questi enzimi). Vari modelli animali hanno fornito informazioni sui meccanismi metabolici e gli studi sulle fette di rene e sulla microdissezione delle unità del nefrone renale nella coltura tissutale aggiungono informazioni sui meccanismi patologici. Tuttavia, le specie e le variabili individuali sono considerevoli e, sebbene i meccanismi possano essere simili, è necessaria cautela nell'estrapolare i risultati per gli esseri umani sul posto di lavoro. I problemi principali ora sono determinare quali xenobiotici sono nefrotossici e/o cancerogeni, e per quali siti bersaglio, e sviluppare metodi per identificare più accuratamente la tossicità subclinica nel sistema renale-urinario.

Tabella 1. Enzimi del metabolismo dei farmaci nel rene¹

¹ Gli enzimi di fase I catalizzano l'ossidazione, la riduzione o l'idrolisi.

Gli enzimi di fase II generalmente catalizzano la coniugazione.

Gli enzimi ausiliari funzionano in modo secondario o di supporto per facilitare il metabolismo dei farmaci.

Fonte: Consiglio Nazionale delle Ricerche 1995.

Patologie renali-urinarie non maligne

La glomerulonefrite è una condizione infiammatoria reattiva della membrana basale glomerulare o dell'endotelio capillare. Le forme acute e croniche della malattia sono causate da una varietà di condizioni infettive, autoimmuni o infiammatorie o dall'esposizione ad agenti tossici. La glomerulonefrite è associata a vasculite, sistemica o limitata al rene. Il danno cronico secondario al glomerulo si verifica anche durante un intenso ciclo di aggressione da nefrotossicità all'interstizio delle cellule del tubulo. Le mezzelune epiteliali glomerulari o le forme proliferative sono un segno distintivo della glomerulonefrite nei campioni di biopsia renale. Sangue, cilindri di globuli rossi (RBC) o proteine ​​nelle urine e ipertensione sono sintomi di glomerulonefrite. Un cambiamento nelle proteine ​​del sangue può verificarsi con l'abbassamento di alcune frazioni del complemento sierico, un insieme complesso di proteine ​​interagenti coinvolte nel sistema immunitario, nelle difese dell'ospite e nelle funzioni di coagulazione. Prove dirette e indirette supportano il significato degli xenobiotici come fattore causale della glomerulonefrite.

Il glomerulo protegge i globuli rossi che trasportano l'ossigeno dal passaggio attraverso il suo filtro. Dopo la centrifugazione, l'urina normale contiene solo un GR in 10 ml se osservata con microscopia ottica ad alta potenza. Quando i globuli rossi fuoriescono dal filtro glomerulare e forse diventano individualmente dismorfici, si formano cilindri di globuli rossi che assumono la forma cilindrica dei nefroni collettori.

A sostegno dell'importanza delle tossine come fattore eziologico nella glomerulonefrite, studi epidemiologici rivelano una maggiore evidenza di esposizioni tossiche in pazienti sottoposti a dialisi oa cui è stata diagnosticata la glomerulonefrite. L'evidenza di lesione glomerulare da esposizione acuta a idrocarburi è rara, ma è stata osservata in studi epidemiologici, con odds ratio compresi tra 2.0 e 15.5. Un esempio di tossicità acuta è la malattia di Goodpasture, che risulta dalla stimolazione da parte di idrocarburi della produzione di anticorpi contro le proteine ​​epatiche e polmonari che reagiscono in modo incrociato con la membrana basale. L'esacerbazione della sindrome nefrosica, grandi quantità di proteine ​​nelle urine, è stata osservata anche in individui esposti nuovamente a solventi organici, mentre altri studi rivelano una relazione storica con uno spettro di disturbi renali. Altri solventi come agenti sgrassanti, vernici e colle sono implicati nelle forme più croniche della malattia. La consapevolezza dei meccanismi di escrezione e riassorbimento del solvente aiuta a identificare i biomarcatori perché anche un danno minimo al glomerulo provoca una maggiore fuoriuscita di globuli rossi nelle urine. Sebbene i globuli rossi nelle urine siano un segno cardinale di danno glomerulare, è importante escludere altre cause di ematuria.

Nefrite interstiziale e tubulare. Come accennato in precedenza, l'eziologia della malattia renale cronica allo stadio terminale è spesso difficile da accertare. Può essere principalmente di origine glomerulare, tubulare o interstiziale e verificarsi a causa di molteplici episodi acuti o processi cronici a basse dosi. La nefrite interstiziale cronica comporta fibrosi e atrofia tubulare. Nella sua forma acuta, la malattia è espressa da marcato infiltrato infiammatorio con raccolta fluida negli spazi interstiziali. La nefrite interstiziale può coinvolgere principalmente l'interstizio, o manifestarsi come evento secondario di danno tubulare cronico, o può derivare da cause post-renali come l'ostruzione. La prostaglandina-A sintasi, un enzima, si trova principalmente nell'interstizio ed è associata al reticolo endoplasmatico, una parte del meccanismo proteico della cellula. Alcuni xenobiotici, come benzidina e nitrofurani, riducono i co-substrati per la prostaglandina sintasi e sono tossici per l'interstizio tubulare.

Lesioni tubolari e interstiziali possono verificarsi a causa dell'esposizione a cadmio, piombo o una varietà di solventi organici. La maggior parte delle esposizioni sono croniche, a basso dosaggio e la tossicità è mascherata dalla riserva di funzionalità renale e dalla capacità del rene di recuperare alcune funzioni. La nefrite interstiziale può anche derivare da lesioni vascolari causate, ad esempio, dall'esposizione cronica al monossido di carbonio. Le cellule del tubulo prossimale sono le più vulnerabili alle sostanze tossiche nel sangue a causa dell'intensa esposizione alle tossine che filtrano attraverso il glomerulo, i sistemi enzimatici interni che attivano le sostanze tossiche e il trasporto selettivo delle sostanze tossiche. L'epitelio nei vari segmenti del tubulo prossimale ha qualità leggermente diverse degli enzimi della perossidasi lisosomiale e di altri composti dell'apparato genetico. Pertanto, l'esposizione al cromo può provocare lesioni sia interstiziali che tubulari. Possono verificarsi danni ai tubuli collettori quando enzimi specifici attivano vari xenobiotici come cloroformio, paracetamolo e p-aminofenolo e antibiotici come la loradina. Un risultato secondario del danno ai dotti collettori è l'incapacità del rene di acidificare l'urina e il successivo sviluppo di uno stato acido metabolico.

Diabete insipido nefrogenico, la condizione in cui l'urina diventa diluita, può essere genetica o acquisita. La forma genetica comporta mutazioni dei recettori ADH che si trovano sulla membrana laterale basale dei dotti collettori, nell'ansa discendente di Henle. L'ADH ottimizza il riassorbimento dell'acqua e di alcuni ioni come il potassio. Il diabete insipido acquisito può coinvolgere le cellule del tubulo o l'interstizio associato, entrambi i quali possono essere malati a causa di una varietà di condizioni. Il diabete insipido nefrogenico può accompagnare l'insufficienza renale terminale a causa del coinvolgimento diffuso dell'interstizio. Di conseguenza, l'interstizio non è in grado di mantenere un ambiente ipertonico per il movimento passivo dell'acqua dai dotti collettori tubulari. Le condizioni che possono causare alterazioni interstiziali diffuse sono la pielonefrite, l'anemia falciforme e l'uropatia ostruttiva. La possibile associazione di queste condizioni in relazione all'esposizione professionale è un'aumentata suscettibilità del rene agli xenobiotici. È stato identificato un numero limitato di composti nefrotossici che colpiscono in particolare le cellule del tubulo collettore. Frequenza, nicturia (minzione più frequente durante la notte) e polidipsia (sete cronica) sono sintomi del diabete insipido nefrogenico. Il movimento dei fluidi attraverso le cellule del dotto collettore si traduce in canali che si formano in risposta all'ADH, influenzando la funzione microtubulare delle cellule; di conseguenza, farmaci come la colchicina possono influenzare l'ADH. Due farmaci che sembrano agire con meccanismi leggermente diversi per correggere l'ADH sono l'idroclorotiazide e l'indometacina, un inibitore della prostaglandina sintasi.

Il diabete insipido indotto dal litio è correlato alla durata della terapia con litio, al livello medio di litio sierico e alla dose totale di carbonato di litio. È interessante notare che il litio si concentra nei dotti collettori e influisce sull'AMP ciclico, parte del percorso della pompa metabolica dell'energia. L'esposizione ad altri composti come metossiflurano e demeclociclina, l'ultimo dei quali è utilizzato per il trattamento dell'acne, provoca anche il diabete insipido nefrogenico attraverso un percorso alternativo che rende le cellule epiteliali non rispondenti all'ADH.

Ipertensione, o pressione sanguigna elevata, la seconda causa più comune di malattia renale allo stadio terminale, è associata a molteplici percorsi eziologici. L'ipertensione può essere causata da nefropatia diabetica, nefropatia ostruttiva, glomerulonefrite, malattia del rene policistico, pielonefrite e vasculite e molte di queste malattie sono associate all'esposizione a composti tossici. Un numero limitato di esposizioni professionali è direttamente associato all'ipertensione. Uno è il piombo, che provoca ischemia vascolare renale e lesioni. Il meccanismo dell'ipertensione indotta da piombo è probabilmente regolato attraverso l'apparato iuxtaglomerulare, il rilascio di renina e la scissione di renina da parte degli enzimi epatici in angiotensina II. I farmaci implicati nell'ipertensione includono anfetamine, estrogeni e contraccettivi orali, steroidi, cis-platino, alcool e antidepressivi triciclici. L'ipertensione può avere un'insorgenza graduale o di natura acuta e maligna. L'ipertensione maligna in cui la pressione diastolica è superiore a 110 mm Hg è associata a nausea, vomito e forte mal di testa e costituisce un'emergenza medica. Sono disponibili numerosi farmaci per il trattamento dell'ipertensione, ma un trattamento eccessivo può comportare una diminuzione della perfusione renale e un'ulteriore perdita della funzione renale. Quando possibile, la sospensione del nefrotossico è il trattamento di scelta.

Diagnosi differenziale di ematuria e proteinuria

L'ematuria (globuli rossi nelle urine) e la piuria (globuli bianchi nelle urine) sono sintomi primari di molte malattie del sistema renale-urinario e, a fini categorici, possono essere considerati biomarcatori cellulari aspecifici. A causa della loro importanza sono discussi separatamente qui. Una sfida per il medico del lavoro è determinare se l'ematuria indica una condizione medica di base permanente che può essere potenzialmente pericolosa per la vita o se è attribuibile a esposizioni professionali. La valutazione clinica dell'ematuria richiede la standardizzazione e la determinazione dell'origine pre-renale, renale o post-renale.

L'ematuria può essere derivata da lesioni nel rene di per sé o ovunque lungo il percorso dell'urina espulsa. I siti di origine includono il rene, la pelvi renale raccolta, gli ureteri, la vescica, la prostata e l'uretra. A causa delle gravi malattie associate all'ematuria, un singolo episodio richiede una valutazione medica o urologica. Più di un GR per campo ad alta potenza può essere un segnale di malattia, ma un'ematuria significativa può non essere rilevata all'analisi microscopica in presenza di urina ipotonica (diluita) che può lisare i GR. La pseudoematuria può essere causata da barbabietole, bacche, coloranti vegetali e urati concentrati. L'ematuria iniziale suggerisce un'origine uretrale, l'ematuria terminale è solitamente di origine prostatica e il sangue durante lo svuotamento proviene dalla vescica, dal rene o dall'uretere. L'ematuria macroscopica è associata a tumori della vescica nel 21% dei casi, ma l'ematuria microscopica è molto meno frequentemente associata (dal 2.2 al 12.5%).

Il riscontro di cellule dismorfiche quando l'ematuria viene valutata quantitativamente suggerisce un'origine del tratto superiore, in particolare se associata a cilindri di globuli rossi. Comprendere l'ematuria in relazione alla proteinuria fornisce ulteriori informazioni. Il dispositivo di filtrazione glomerulare esclude quasi completamente le proteine ​​di peso molecolare superiore a 250,000 Dalton, mentre le proteine ​​a basso peso molecolare sono liberamente filtrate e normalmente assorbite dalle cellule tubolari. La presenza di proteine ​​ad alto peso molecolare nelle urine suggerisce sanguinamento del tratto inferiore, mentre le proteine ​​a basso peso molecolare sono associate a danno tubulare. La valutazione del rapporto tra α-microglobulina e albumina e α-macroglobulina e albumina aiuta a delineare la nefropatia glomerulare da quella interstiziale tubulare e il sanguinamento del tratto inferiore potenzialmente associato a neoplasia uroteliale e altre cause post-renali come le infezioni del tratto urinario.

Un problema diagnostico speciale sorge quando due o più processi patologici che causano gli stessi sintomi sono presenti contemporaneamente. Ad esempio, l'ematuria si osserva sia nelle neoplasie uroteliali che nelle infezioni del tratto urinario. In un paziente con entrambe le malattie, se l'infezione viene trattata e risolta, il cancro rimarrebbe. Pertanto, è importante identificare la vera causa dei sintomi. L'ematuria è presente nel 13% delle popolazioni sottoposte a screening; circa il 20% degli individui ha disturbi renali o della vescica significativi e il 10% di questi svilupperà tumori maligni genitourinari. Di conseguenza, l'ematuria è un importante biomarcatore di malattia che deve essere opportunamente valutato.

L'interpretazione clinica dell'ematuria è migliorata dalla conoscenza dell'età e del sesso del paziente, come indicato nella Tabella 2 che mostra le cause dell'ematuria in relazione all'età e al sesso del paziente. Altre cause di ematuria comprendono la trombosi della vena renale, l'ipercalcuria e la vasculite, nonché traumi come il jogging o altri sport, eventi o esposizioni professionali. La valutazione clinica dell'ematuria richiede una radiografia del rene, pielogramma endovenoso (IVP), per escludere malattie del tratto superiore inclusi calcoli renali e tumori, e una cistoscopia (guardando nella vescica attraverso uno strumento illuminato) per escludere vescica, prostata o uroteli tumori. Nelle donne devono essere escluse lievi cause vaginali. Indipendentemente dall'età del paziente, è indicata una valutazione clinica se si verifica ematuria e, a seconda dell'eziologia identificata, possono essere indicate valutazioni sequenziali di follow-up.

Tabella 2. Le cause più comuni di ematuria, per età e sesso

Fonte: Wyker 1991.

L'uso di biomarcatori identificati di recente in combinazione con la citologia convenzionale per la valutazione dell'ematuria aiuta a garantire che non venga tralasciata alcuna neoplasia occulta o incipiente (vedere la sezione successiva sui biomarcatori). Per lo specialista del lavoro, è importante determinare se l'ematuria è il risultato di un'esposizione tossica o di un tumore maligno occulto. La conoscenza dell'esposizione e dell'età del paziente sono parametri critici per prendere una decisione informata sulla gestione clinica. Uno studio recente ha dimostrato che insieme l'ematuria e l'analisi dei biomarcatori sulle cellule urinarie esfoliate dalla vescica erano i due migliori marcatori per rilevare le lesioni vescicali precancerose. L'ematuria si osserva in tutti i casi di lesione glomerulare, solo nel 60% dei pazienti con carcinoma della vescica e solo nel 15% dei pazienti con neoplasie del rene stesso. Pertanto, l'ematuria rimane un sintomo cardine della malattia renale e post-renale, ma la diagnosi finale può essere complessa.

Test di nefrotossicità: biomarcatori

Storicamente, il monitoraggio delle tossine nell'ambiente di lavoro è stato il metodo principale per identificare il rischio. Tuttavia, non tutte le sostanze tossiche sono note e, pertanto, non possono essere monitorate. Inoltre, la suscettibilità è un fattore che determina se gli xenobiotici influenzeranno gli individui.

Figura 2. Categorie di biomarcatori.

I biomarcatori offrono nuove opportunità per definire il rischio individuale. A scopo descrittivo e per fornire un quadro interpretativo, i biomarcatori sono stati classificati secondo lo schema illustrato nella Figura 2. Come in altre malattie, i biomarcatori di nefrotossicità e tossicità genitourinaria possono essere correlati a suscettibilità, esposizione, effetto o malattia. I biomarcatori possono essere genotipici o fenotipici e possono essere funzionali, cellulari o solubili nelle urine, nel sangue o in altri fluidi corporei. Esempi di marcatori solubili sono proteine, enzimi, citochine e fattori di crescita. I biomarcatori possono essere analizzati come il gene, il messaggio o il prodotto proteico. Questi sistemi variabili si aggiungono alla complessità della valutazione e della selezione dei biomarcatori. Un vantaggio dell'analisi della proteina è che è la molecola funzionale. Il gene potrebbe non essere trascritto e la quantità di messaggio potrebbe non corrispondere al prodotto proteico. Un elenco di criteri per la selezione dei biomarcatori è mostrato nella Tabella 3.

Tabella 3. Criteri per la selezione dei biomarcatori

Fonte: Hemstreet et al. 1996.

L'impegno scientifico internazionale per mappare il genoma umano reso possibile dai progressi della biologia molecolare ha posto le basi per l'identificazione dei biomarcatori di suscettibilità. La maggior parte dei casi di malattia umana, in particolare quelli derivanti dall'esposizione ambientale a sostanze tossiche, coinvolgono una costellazione di geni che riflettono una marcata diversità genetica (polimorfismo genetico). Un esempio di tale prodotto genico, come accennato in precedenza, è il sistema enzimatico ossidativo P-450 che può metabolizzare gli xenobiotici nel fegato, nei reni o nella vescica. I fattori di suscettibilità possono anche controllare il meccanismo di base per la riparazione del DNA, influenzare la suscettibilità di varie vie di segnalazione importanti per la tumorigenesi (cioè fattori di crescita) o essere correlati a condizioni ereditarie che predispongono alla malattia. Un esempio importante di un fattore di suscettibilità ereditaria è il fenotipo di acetilazione lenta o rapida che regola l'acetilazione e l'inattivazione di alcune ammine aromatiche note per causare il cancro della vescica. I biomarcatori di suscettibilità possono includere non solo i geni che regolano l'attivazione degli xenobiotici, ma anche i proto-oncogeni e gli oncogeni soppressori. Il controllo della crescita delle cellule tumorali coinvolge una serie di sistemi complessi e interagenti. Questi includono un equilibrio di oncogeni positivi (proto) e oncogeni negativi (soppressori). I proto-oncogeni controllano la normale crescita e lo sviluppo cellulare, mentre gli oncogeni soppressori controllano la normale divisione e differenziazione cellulare. Altri geni possono contribuire a condizioni preesistenti come una propensione all'insufficienza renale innescata da condizioni sottostanti come la malattia del rene policistico.

Un biomarcatore di esposizione può essere lo stesso xenobiotico, il metabolita metabolico o marcatori come gli addotti del DNA. In alcuni casi il biomarcatore può essere legato a una proteina. I biomarcatori dell'esposizione possono anche essere biomarcatori dell'effetto, se l'effetto è transitorio. Se un biomarcatore dell'effetto persiste, può diventare un biomarcatore della malattia. I biomarcatori utili di effetto hanno un'alta associazione con un tossico e sono indicativi dell'esposizione. Per il rilevamento della malattia, l'espressione del biomarcatore in stretta sequenza all'insorgenza della malattia avrà la massima specificità. La sensibilità e la specificità attese di un biomarcatore dipendono dal rapporto rischio/beneficio dell'intervento. Ad esempio, un biomarcatore come l'F-actina, un marcatore di differenziazione proteica citoscheletrica, che appare alterato nella carcinogenesi precoce può avere una scarsa specificità per il rilevamento di stati precancerosi perché non tutti gli individui con un marcatore anormale progrediranno verso la malattia. Può, tuttavia, essere utile per selezionare individui e monitorarli durante la chemioprevenzione, a condizione che la terapia non sia tossica. Comprendere il lasso di tempo e il collegamento funzionale tra i singoli biomarcatori è estremamente importante per la valutazione del rischio individuale e per comprendere i meccanismi di cancerogenesi e nefrotossicità.

Biomarcatori di nefrotossicità

I biomarcatori di nefrotossicità possono essere correlati all'eziologia dell'insufficienza renale (cioè pre-renale, renale o post-renale) e ai meccanismi coinvolti nella patogenesi del processo. Questo processo include danni e riparazioni cellulari. La lesione tossica può colpire le cellule, il glomerulo, l'interstizio oi tubuli con il rilascio dei corrispondenti biomarcatori. Gli xenobiotici possono interessare più di un compartimento o possono causare cambiamenti nei biomarcatori a causa dell'interdipendenza delle cellule all'interno del compartimento. Cambiamenti infiammatori, processi autoimmuni e processi immunologici promuovono ulteriormente il rilascio di biomarcatori. Gli xenobiotici possono prendere di mira un compartimento in alcune circostanze e un altro in condizioni diverse. Un esempio è il mercurio che è, acutamente, nefrotossico per il tubulo prossimale mentre cronicamente colpisce le arteriole. La risposta al danno può essere suddivisa in diverse categorie principali tra cui ipertrofia, proliferazione, degenerazione (necrosi e apoptosi o morte cellulare programmata) e alterazioni della membrana.

La maggior parte dei fattori di suscettibilità è correlata a malattie renali non associate a xenobiotici. Tuttavia, il 10% dei casi di insufficienza renale è attribuito all'esposizione ambientale a composti tossici o all'induzione iatrogena da parte di vari composti, come gli antibiotici, o a procedure come la somministrazione di contrasto radiografico renale a un diabetico. Sul posto di lavoro, identificare l'insufficienza renale subclinica prima di un potenziale ulteriore stress nefrotossico ha una potenziale utilità pratica. Se si sospetta che un composto sia xenobiotico e si traduce in un effetto specifico nella via causale della malattia, è possibile intervenire per invertire l'effetto. Pertanto, i biomarcatori di effetto eliminano molti dei problemi di calcolo dell'esposizione e di definizione della suscettibilità individuale. L'analisi statistica dei biomarcatori di effetto in relazione ai biomarcatori di suscettibilità ed esposizione dovrebbe migliorare la specificità dei marcatori. Più specifico è il biomarcatore dell'effetto, minore è il requisito di un campione di grandi dimensioni richiesto per l'identificazione scientifica di potenziali tossine.

I biomarcatori di effetto sono la classe più importante di marcatori e collegano l'esposizione alla suscettibilità e alla malattia. Abbiamo precedentemente affrontato la combinazione di biomarcatori cellulari e solubili per differenziare tra ematuria originata nel tratto superiore o nel tratto inferiore. Un elenco di biomarcatori solubili potenzialmente correlati alla nefrotossicità cellulare è mostrato nella Tabella 4. Ad oggi, nessuno di questi da solo o come più pannelli di biomarcatori rileva la tossicità subclinica con adeguata sensibilità. Alcuni problemi con l'utilizzo di biomarcatori solubili sono la mancanza di specificità, l'instabilità enzimatica, l'effetto di diluizione dell'urina, le variazioni della funzione renale e le interazioni proteiche non specifiche che possono offuscare la specificità dell'analisi.

Tabella 4. Potenziali biomarcatori legati al danno cellulare

Fonte: Finn, Hemstreet et al. nel Consiglio Nazionale delle Ricerche 1995.

Un fattore di crescita solubile con potenziale applicazione clinica è il fattore di crescita epidermico urinario (EGF) che può essere escreto dal rene ed è anch'esso alterato nei pazienti con carcinoma a cellule transizionali della vescica. La quantificazione degli enzimi urinari è stata studiata, ma l'utilità di ciò è stata limitata dall'incapacità di determinare l'origine dell'enzima e dalla mancanza di riproducibilità del test. L'uso degli enzimi urinari e la loro diffusa accettazione è stato lento a causa dei criteri restrittivi menzionati in precedenza. Gli enzimi valutati includono alaminopeptidasi, NAG e fosfatasi alcalina intestinale. NAG è forse il marker più ampiamente accettato per il monitoraggio del danno cellulare del tubulo prossimale a causa della sua localizzazione nel segmento S3 del tubulo. Poiché l'esatta cellula di origine e la causa patologica dell'attività degli enzimi urinari sono sconosciute, l'interpretazione dei risultati è difficile. Inoltre, i farmaci, le procedure diagnostiche e le malattie coesistenti come l'infarto del miocardio possono offuscare l'interpretazione.

Un approccio alternativo consiste nell'utilizzare biomarcatori di anticorpi monoclonali per identificare e quantificare le cellule tubulari nelle urine provenienti da varie aree del segmento del nefrone. L'utilità di questo approccio dipenderà dal mantenimento dell'integrità della cella per la quantificazione. Ciò richiede un'appropriata fissazione e manipolazione del campione. Sono ora disponibili anticorpi monoclonali che mirano a specifiche cellule del tubulo e distinguono, ad esempio, le cellule del tubulo prossimale dalle cellule del tubulo distale o dalle cellule del tubulo contorto. La microscopia a trasmissione non è in grado di risolvere efficacemente le differenze tra leucociti e vari tipi di cellule tubulari, contrariamente alla microscopia elettronica che è risultata efficace nel rilevare il rigetto del trapianto. Tecniche come l'analisi quantitativa di immagini di fluorescenza ad alta velocità di cellule tubulari colorate con anticorpi monoclonali dovrebbero risolvere questo problema. Nel prossimo futuro, dovrebbe essere possibile rilevare la nefrotossicità subclinica con un alto grado di certezza quando si verifica l'esposizione.

Biomarcatori di malattia maligna

I tumori solidi derivano in molti casi da un campo di cellule alterate biochimicamente che possono o meno essere alterate istologicamente o citologicamente. Tecnologie come l'analisi quantitativa delle immagini a fluorescenza in grado di rilevare con certezza biomarcatori associati a condizioni precancerose forniscono l'orizzonte per una chemioprevenzione mirata. Le alterazioni biochimiche possono verificarsi in un processo vario o ordinato. Fenotipicamente, questi cambiamenti sono espressi da una graduale progressione morfologica dall'atipia alla displasia e infine alla malignità conclamata. Conoscenza del “ruolo funzionale” di un biomarcatore e “quando nella sequenza della tumorigenesi si esprime” aiuta a definire la sua utilità per identificare la malattia precancerosa, per fare una diagnosi precoce e per sviluppare un pannello di biomarcatori per prevedere la recidiva e la progressione del tumore. Un paradigma per la valutazione dei biomarcatori si sta evolvendo e richiede l'identificazione di profili di biomarcatori singoli e multipli.

Il cancro della vescica sembra svilupparsi lungo due percorsi separati: un percorso di basso grado apparentemente associato ad alterazioni sul cromosoma 9 e un secondo percorso associato al gene soppressore P-53 geneticamente alterato sul cromosoma 17. Chiaramente, molteplici fattori genetici sono correlati allo sviluppo del cancro, e definire i fattori genetici in ogni individuo è un compito difficile, in particolare quando il percorso genetico deve essere collegato a una complessità di esposizioni forse multiple. Negli studi epidemiologici, le esposizioni su intervalli prolungati sono state difficili da ricostruire. Si stanno identificando batterie di marcatori fenotipici e genotipici per definire gli individui a rischio nelle coorti occupazionali. Un profilo di biomarcatori fenotipici e la loro relazione con il cancro della vescica è mostrato nella Figura 3, che illustra che la G-actina, una proteina precursore della proteina citoscheletrica F-actina, è un marcatore di differenziazione precoce e può essere seguita da alterazioni sequenziali di altri intermedi marcatori di end-point come M344, DD23 e ploidia del DNA. Restano da determinare i pannelli di biomarcatori più efficaci per rilevare la malattia precancerosa e il cancro conclamato e per la prognosi. Poiché i criteri biochimici sensibili alla macchina sono definiti, potrebbe essere possibile rilevare il rischio di malattia in punti prescritti nel continuum della malattia.

Figura 3. Quattro biomarcatori, G-actina, P-300, DD23 e DNA, in relazione alla progressione del tumore e alla risposta al trattamento chirurgico e alla chemioprevenzione.

Diagnosi e gestione della malattia renale-urinaria correlata al lavoro

Malattia renale preesistente

I cambiamenti nei sistemi di erogazione dell'assistenza sanitaria in tutto il mondo mettono a fuoco le questioni dell'assicurabilità e della protezione dei lavoratori da un'esposizione aggiuntiva. Una significativa malattia renale preesistente si manifesta con aumento della creatinina sierica, glicosuria (zucchero nelle urine), proteinuria, ematuria e urine diluite. È necessario escludere immediatamente cause sistemiche sottostanti come il diabete e l'ipertensione e, a seconda dell'età del paziente, dovrebbero essere studiate altre eziologie congenite come le cisti multiple nel rene. Pertanto, l'analisi delle urine, sia dipstick che microscopiche, per la rilevazione di alterazioni biochimiche e cellulari, è utile al medico del lavoro. I test della creatinina sierica e della clearance della creatinina sono indicati se ematuria, piuria o proteinuria significative suggeriscono una patologia sottostante.

Diversi fattori sono importanti per valutare il rischio di progressione di malattie croniche o insufficienza renale acuta. Il primo è la limitazione intrinseca o acquisita del rene a resistere all'esposizione agli xenobiotici. La risposta del rene al nefrotossico, come un aumento della quantità di tossico assorbito o alterazioni del metabolismo renale, può essere influenzata da una condizione preesistente. Di particolare importanza è una diminuzione della funzione disintossicante nei giovanissimi o negli anziani. In uno studio la suscettibilità all'esposizione professionale è stata fortemente correlata con la storia familiare di malattia renale, a significare l'importanza della predisposizione ereditaria. Le condizioni sottostanti, come il diabete e l'ipertensione, aumentano la suscettibilità. Condizioni rare, come il lupus eritematoso e la vasculite, possono essere ulteriori fattori di suscettibilità. Nella maggior parte dei casi, l'aumento della suscettibilità è multifattoriale e spesso comporta una serie di insulti che si verificano da soli o contemporaneamente. Pertanto, il medico del lavoro dovrebbe essere a conoscenza della storia familiare del paziente di malattia renale e condizioni preesistenti che influenzano la funzione renale, nonché qualsiasi malattia vascolare o cardiaca, in particolare nei lavoratori anziani.

Insufficienza renale acuta

L'insufficienza renale acuta può derivare da cause pre-renali, renali o post-renali. La condizione è solitamente causata da un insulto acuto con conseguente perdita rapida e progressiva della funzionalità renale. Quando il fattore causale nefrotossico o precipitante viene rimosso, si verifica un progressivo ripristino della funzione renale con un graduale declino della creatinina sierica e una migliore capacità di concentrazione renale. Un elenco delle cause professionali di insufficienza renale acuta è mostrato nella Tabella 5. L'insufficienza renale acuta da esposizione ad alte dosi di xenobiotici è stata utile per segnalare potenziali cause eziologiche che possono anche contribuire a forme più croniche di malattia renale progressiva. L'insufficienza renale acuta da ostruzione del tratto di efflusso causata da malattia benigna o neoplasia è relativamente rara, ma le cause chirurgiche possono contribuire più frequentemente. L'ecografia del tratto superiore delinea il problema dell'ostruzione, qualunque sia la concausa. L'insufficienza renale associata a droghe o sostanze tossiche occupazionali si traduce in un tasso di mortalità di circa il 37%; il resto degli individui affetti migliora a vari livelli.

Tabella 5. Principali cause di insufficienza renale acuta di origine professionale

Fonte: Crepet 1983.

L'insufficienza renale acuta può essere attribuita a una varietà di cause pre-renali che hanno come tema di fondo l'ischemia renale risultante da una prolungata riduzione della perfusione renale. Due esempi sono l'insufficienza cardiaca e l'ostruzione dell'arteria renale. La necrosi tubulare può essere causata da un numero sempre crescente di nefrotossici presenti negli ambienti di lavoro. Erbicidi e pesticidi sono stati tutti coinvolti in una serie di studi. In un recente rapporto, l'avvelenamento da cicuta ha provocato la deposizione di miosina e actina dalla rottura delle cellule muscolari nei tubuli e una diminuzione acuta della funzione renale. L'endosulfan, un insetticida, e il trifenilstagno acetato (TPTA), un organostagno, sono stati inizialmente classificati come neurotossine, ma recentemente è stato segnalato che sono associati alla necrosi tubulare. Rapporti aneddotici di ulteriori casi mettono in prospettiva la necessità di trovare biomarcatori per identificare sostanze tossiche subcliniche più sottili che potrebbero non aver ancora provocato esposizioni tossiche ad alte dosi.

Segni e sintomi di insufficienza renale acuta sono: assenza di diuresi (anuria); oliguria (diminuzione della produzione di urina); diminuzione della capacità di concentrazione renale; e/o un aumento del potassio sierico che può arrestare il cuore in uno stato rilassato (arresto diastolico). Il trattamento prevede il supporto clinico e, quando possibile, la rimozione dall'esposizione alla sostanza tossica. L'aumento del potassio sierico o l'eccessiva ritenzione idrica sono i due indicatori principali dell'emodialisi o della dialisi peritoneale, con la scelta che dipende dalla stabilità cardiovascolare del paziente e dall'accesso vascolare per l'emodialisi. Il nefrologo, uno specialista nefrologo, è fondamentale nella strategia di gestione di questi pazienti che possono richiedere anche la cura di uno specialista in chirurgia urologica.

La gestione a lungo termine dei pazienti a seguito di insufficienza renale dipende in gran parte dal grado di recupero e riabilitazione e dallo stato di salute generale del paziente. È auspicabile un ritorno a un lavoro limitato ed evitare condizioni che sottolineeranno la condizione sottostante. I pazienti con ematuria persistente o piuria richiedono un attento monitoraggio, possibilmente con biomarcatori, per 2 anni dopo la guarigione.

Malattia renale cronica

La malattia renale cronica o allo stadio terminale è più frequentemente il risultato di un processo subclinico cronico in corso che coinvolge una molteplicità di fattori, la maggior parte dei quali è poco conosciuta. Glomerulonefrite, cause cardiovascolari e ipertensione sono i principali fattori che contribuiscono. Altri fattori includono diabete e nefrotossici. I pazienti presentano aumenti progressivi dell'azoto ureico sierico, della creatinina, del potassio sierico e dell'oliguria (diminuzione della produzione di urina). Sono necessari biomarcatori migliorati o pannelli di biomarcatori per identificare con maggiore precisione la nefrotossicità subclinica. Per il professionista del lavoro, i metodi di valutazione devono essere non invasivi, altamente specifici e riproducibili. Nessun singolo biomarcatore ha ancora soddisfatto questi criteri per diventare pratico su larga scala clinica.

La malattia renale cronica può derivare da una varietà di nefrotossici, la cui patogenesi è meglio compresa per alcuni piuttosto che per altri. Un elenco di nefrotossici e siti di tossicità è riportato nella Tabella 6. Come accennato, le tossine possono colpire il glomerulo, i segmenti dei tubuli o le cellule interstiziali. I sintomi dell'esposizione agli xenobiotici possono includere ematuria, piuria, glicosuria, amminoacidi nelle urine, minzione frequente e diminuzione della diuresi. I precisi meccanismi di danno renale per molti nefrotossici non sono stati definiti, ma l'identificazione di specifici biomarcatori di nefrotossicità dovrebbe aiutare ad affrontare questo problema. Sebbene una certa protezione del rene sia garantita dalla prevenzione della vasocostrizione, nella maggior parte dei casi persiste un danno tubulare. Ad esempio, la tossicità del piombo è principalmente di origine vascolare, mentre il cromo a basse dosi colpisce le cellule del tubulo prossimale. Questi composti sembrano influenzare il meccanismo metabolico della cellula. Molteplici forme di mercurio sono state implicate nella nefrotossicità elementare acuta. Il cadmio, contrariamente al mercurio e come molti altri nefrotossici occupazionali, colpisce prima le cellule del tubulo prossimale.

Tabella 6. Segmenti del nefrone interessati da sostanze tossiche selezionate

 Fonte: Tarloff e Goldstein 1994. 

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