Neurofunktionelle Testbatterien

Subklinische neurologische Anzeichen und Symptome werden seit langem bei aktiven Arbeitern festgestellt, die Neurotoxinen ausgesetzt sind; jedoch konzentrierten sich die Forschungsbemühungen erst seit Mitte der 1960er Jahre auf die Entwicklung empfindlicher Testbatterien, die in der Lage sind, subtile, leichte Veränderungen zu erkennen, die in den frühen Stadien des Rausches in Wahrnehmungs-, psychomotorischen, kognitiven, sensorischen und motorischen Funktionen vorhanden sind , und beeinflussen.

Die erste neurobehaviorale Testbatterie zur Verwendung in Arbeitsplatzstudien wurde von Helena Hänninen entwickelt, einer Pionierin auf dem Gebiet neurobehavioraler Defizite im Zusammenhang mit toxischer Exposition (Hänninen-Testbatterie) (Hänninen und Lindstrom 1979). Seitdem gibt es weltweite Bemühungen, neurobehaviorale Testbatterien zu entwickeln, zu verfeinern und in einigen Fällen zu computerisieren. Anger (1990) beschreibt fünf neurobehaviorale Testbatterien am Arbeitsplatz aus Australien, Schweden, Großbritannien, Finnland und den Vereinigten Staaten sowie zwei neurotoxische Screening-Batterien aus den Vereinigten Staaten, die in Studien an Arbeitern verwendet wurden, die Neurotoxinen ausgesetzt waren. Darüber hinaus wurden das computergestützte neurobehaviorale Bewertungssystem (NES) und das schwedische Leistungsbewertungssystem (SPES) weltweit in großem Umfang eingesetzt. Es gibt auch Testbatterien zur Beurteilung sensorischer Funktionen, darunter Messungen des Sehens, der vibrotaktilen Wahrnehmungsschwelle, des Geruchs, des Gehörs und des Schwankens (Mergler 1995). Studien zu verschiedenen neurotoxischen Wirkstoffen, bei denen die eine oder andere dieser Batterien verwendet wurde, haben wesentlich zu unserem Wissen über frühe neurotoxische Beeinträchtigungen beigetragen; Studienübergreifende Vergleiche waren jedoch schwierig, da unterschiedliche Tests verwendet werden und Tests mit ähnlichen Namen unter Verwendung eines anderen Protokolls durchgeführt werden können.

In einem Versuch, Informationen aus Studien über neurotoxische Substanzen zu standardisieren, wurde der Begriff einer „Core“-Batterie von einem Arbeitsausschuss der Weltgesundheitsorganisation (WHO) vorgeschlagen (Johnson 1987). Basierend auf dem Wissen zum Zeitpunkt des Treffens (1985) wurde eine Reihe von Tests ausgewählt, um die Neurobehavioral Core Test Battery (NCTB) zu bilden, eine relativ kostengünstige, von Hand verabreichte Batterie, die in vielen Ländern erfolgreich eingesetzt wurde (Anger et al. 1993). Die Tests, aus denen diese Batterie besteht, wurden so ausgewählt, dass sie bestimmte Bereiche des Nervensystems abdecken, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie empfindlich auf neurotoxische Schäden reagieren. Eine neuere Kernbatterie, die sowohl handverabreichte als auch computerisierte Tests umfasst, wurde von einer Arbeitsgruppe der United States Agency for Toxic Substances and Disease Registry (Hutchison et al. 1992) vorgeschlagen. Beide Batterien sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1. Beispiele für "Core"-Batterien zur Bewertung früher neurotoxischer Wirkungen

¹ Verfügbar in computerisierter Version; WAIS = Wechsler Adult Intelligence Scale; WMS = Wechsler-Speicherskala.

Die Autoren beider Core-Batterien betonen, dass die Batterien zwar nützlich sind, um Ergebnisse zu standardisieren, sie aber keinesfalls eine vollständige Bewertung der Funktionen des Nervensystems liefern. Je nach Art der Exposition sollten zusätzliche Tests durchgeführt werden; Beispielsweise würde eine Testbatterie zur Bewertung von Funktionsstörungen des Nervensystems bei Mangan-exponierten Arbeitern mehr Tests der motorischen Funktionen umfassen, insbesondere solche, die schnelle Wechselbewegungen erfordern, während eine für Methylquecksilber-exponierte Arbeiter Gesichtsfeldtests umfassen würde. Die Auswahl der Tests für einen bestimmten Arbeitsplatz sollte auf der Grundlage des aktuellen Wissensstandes über die Wirkung des bestimmten Toxins oder der bestimmten Toxine, denen die Personen ausgesetzt sind, getroffen werden.

Anspruchsvollere Testbatterien, die von geschulten Psychologen verabreicht und interpretiert werden, sind ein wichtiger Bestandteil der klinischen Bewertung einer neurotoxischen Vergiftung (Hart 1988). Es umfasst Tests der intellektuellen Fähigkeiten, Aufmerksamkeit, Konzentration und Orientierung, des Gedächtnisses, der visuell-perzeptiven, konstruktiven und motorischen Fähigkeiten, der Sprache, der konzeptionellen und exekutiven Funktionen und des psychischen Wohlbefindens sowie eine Bewertung möglicher Simulationen. Das Leistungsprofil des Patienten wird im Lichte der vergangenen und gegenwärtigen medizinischen und psychologischen Vorgeschichte sowie der Expositionsgeschichte untersucht. Die endgültige Diagnose basiert auf einer Konstellation von Defiziten, die in Abhängigkeit von der Art der Exposition interpretiert werden.

Maße des emotionalen Zustands und der Persönlichkeit

Studien zur Wirkung neurotoxischer Substanzen beinhalten in der Regel affektive oder Persönlichkeitsstörungen in Form von Symptomfragebögen, Stimmungsskalen oder Persönlichkeitsindizes. Das oben beschriebene NCTB enthält das Profile of Mood States (POMS), ein quantitatives Stimmungsmaß. Unter Verwendung von 65 qualifizierenden Adjektiven von Stimmungszuständen der letzten 8 Tage werden die Grade von Anspannung, Depression, Feindseligkeit, Kraft, Müdigkeit und Verwirrung abgeleitet. Die meisten vergleichenden Arbeitsplatzstudien zur neurotoxischen Exposition weisen auf Unterschiede zwischen exponierten und nicht exponierten Personen hin. Eine kürzlich durchgeführte Studie an Arbeitern, die Styrol ausgesetzt waren, zeigt Dosis-Wirkungs-Beziehungen zwischen dem Mandelsäurespiegel im Urin nach der Schicht, einem biologischen Indikator für Styrol, und Skalenwerten für Anspannung, Feindseligkeit, Müdigkeit und Verwirrung (Sassine et al. 1996).

Längere und ausgefeiltere Affekt- und Persönlichkeitstests wie der Minnesota Multiphasic Personality Index (MMPI), die sowohl emotionale Zustände als auch Persönlichkeitsmerkmale widerspiegeln, wurden hauptsächlich für die klinische Bewertung, aber auch in Arbeitsplatzstudien verwendet. Der MMPI bietet ebenfalls eine Bewertung von Symptomübertreibung und inkonsistenten Reaktionen. In einer Studie mit Mikroelektronik-Arbeitern, die in der Vorgeschichte neurotoxischen Substanzen ausgesetzt waren, zeigten die Ergebnisse des MMPI klinisch signifikante Ausmaße an Depressionen, Angstzuständen, somatischen Sorgen und Denkstörungen (Bowler et al. 1991).

Elektrophysiologische Maßnahmen

Elektrische Aktivität, die durch die Übertragung von Informationen entlang von Nervenfasern und von einer Zelle zur anderen erzeugt wird, kann aufgezeichnet und zur Bestimmung dessen verwendet werden, was im Nervensystem von Personen mit toxischen Belastungen passiert. Eine Störung der neuronalen Aktivität kann die Übertragung verlangsamen oder das elektrische Muster verändern. Elektrophysiologische Aufzeichnungen erfordern präzise Instrumente und werden am häufigsten in einem Labor oder Krankenhaus durchgeführt. Es wurden jedoch Anstrengungen unternommen, tragbarere Geräte zur Verwendung bei Studien am Arbeitsplatz zu entwickeln.

Elektrophysiologische Messungen zeichnen eine globale Reaktion einer großen Anzahl von Nervenfasern und/oder Fasern auf, und es muss eine beträchtliche Menge an Schaden vorhanden sein, bevor sie angemessen aufgezeichnet werden kann. Daher können bei den meisten neurotoxischen Substanzen Symptome sowie sensorische, motorische und kognitive Veränderungen in der Regel in Gruppen von exponierten Arbeitern festgestellt werden, bevor elektrophysiologische Unterschiede beobachtet werden. Bei der klinischen Untersuchung von Personen mit Verdacht auf neurotoxische Erkrankungen geben elektrophysiologische Methoden Aufschluss über Art und Ausmaß der Schädigung des Nervensystems. Eine Übersicht über elektrophysiologische Techniken, die beim Nachweis einer frühen Neurotoxizität beim Menschen verwendet werden, wird von Seppalaïnen (1988) bereitgestellt.

Mittels Elektroneurographie (ENG) wird die Nervenleitgeschwindigkeit von sensorischen (zum Gehirn gehenden) und motorischen (vom Gehirn weggehenden) Nerven gemessen. Durch Stimulation an verschiedenen anatomischen Positionen und Aufzeichnung an einer anderen kann die Leitungsgeschwindigkeit berechnet werden. Diese Technik kann Informationen über die großen myelinisierten Fasern liefern; Eine Verlangsamung der Leitungsgeschwindigkeit tritt auf, wenn eine Demyelinisierung vorhanden ist. Verringerte Leitungsgeschwindigkeiten wurden häufig bei bleiexponierten Arbeitern ohne neurologische Symptome beobachtet (Maizlish und Feo 1994). Langsame Leitungsgeschwindigkeiten peripherer Nerven wurden auch mit anderen Neurotoxinen wie Quecksilber, Hexacarbonen, Schwefelkohlenstoff, Styrol, Methyl-n-butylketon, Methylethylketon und bestimmten Lösungsmittelmischungen in Verbindung gebracht. Der Trigeminusnerv (ein Gesichtsnerv) wird durch Trichlorethylen-Exposition beeinträchtigt. Wenn die toxische Substanz jedoch hauptsächlich auf dünn myelinisierte oder nicht myelinisierte Fasern einwirkt, bleiben die Leitungsgeschwindigkeiten normalerweise normal.

Elektromyographie (EMG) wird zur Messung der elektrischen Aktivität in Muskeln verwendet. Bei Arbeitern, die Stoffen wie n-Hexan, Schwefelkohlenstoff, Methyl-n-butylketon, Quecksilber und bestimmten Pestiziden ausgesetzt waren, wurden elektromyografische Anomalien beobachtet. Diese Veränderungen werden oft von Veränderungen der ENG und Symptomen einer peripheren Neuropathie begleitet.

Veränderungen in den Gehirnwellen werden durch Elektroenzephalographie (EEG) nachgewiesen. Bei Patienten mit Vergiftung durch organische Lösungsmittel wurden lokale und diffuse Anomalien langsamer Wellen beobachtet. Einige Studien berichten von dosisabhängigen EEG-Veränderungen bei aktiven Arbeitern, die organischen Lösungsmittelgemischen, Styrol und Schwefelkohlenstoff ausgesetzt waren. Organochlor-Pestizide können epileptische Anfälle mit EEG-Anomalien verursachen. EEG-Veränderungen wurden bei Langzeitexposition gegenüber Organophosphor- und Zinkphosphid-Pestiziden berichtet.

Evozierte Potentiale (EP) bieten ein weiteres Mittel zur Untersuchung der Aktivität des Nervensystems als Reaktion auf einen sensorischen Stimulus. Messelektroden werden an dem spezifischen Bereich des Gehirns platziert, der auf die jeweiligen Reize reagiert, und die Latenz und Amplitude des ereignisbezogenen langsamen Potenzials werden aufgezeichnet. Als Reaktion auf visuelle, auditive und somatosensorische Stimuli wurden für ein breites Spektrum neurotoxischer Substanzen eine erhöhte Latenzzeit und/oder verringerte Spitzenamplituden beobachtet.

Die Elektrokardiographie (EKG oder EKG) zeichnet Veränderungen in der elektrischen Leitung des Herzens auf. Obwohl es in Studien zu neurotoxischen Substanzen nicht oft verwendet wird, wurden bei Personen, die Trichlorethylen ausgesetzt waren, Veränderungen in den EKG-Wellen beobachtet. Elektrookulographische (EOG) Aufzeichnungen der Augenbewegungen haben Veränderungen bei Arbeitern mit Bleiexposition gezeigt.

Bildgebende Verfahren des Gehirns

In den letzten Jahren wurden verschiedene Techniken zur Bildgebung des Gehirns entwickelt. Computertomographische (CT) Bilder zeigen die Anatomie des Gehirns und des Rückenmarks. Sie wurden verwendet, um zerebrale Atrophie bei Arbeitern und Patienten zu untersuchen, die Lösungsmitteln ausgesetzt waren; die Ergebnisse sind jedoch nicht konsistent. Die Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht das Nervensystem mit einem starken Magnetfeld. Klinisch ist es besonders sinnvoll, eine alternative Diagnose, wie z. B. Hirntumoren, auszuschließen. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), die Bilder biochemischer Prozesse liefert, wurde erfolgreich eingesetzt, um durch Manganvergiftung induzierte Veränderungen im Gehirn zu untersuchen. Die Single-Photon-Emissions-Computertomographie (SPECT) liefert Informationen über den Hirnstoffwechsel und könnte sich als wichtiges Werkzeug erweisen, um zu verstehen, wie Neurotoxine auf das Gehirn wirken. Diese Techniken sind alle sehr kostspielig und in den meisten Krankenhäusern oder Labors auf der ganzen Welt nicht ohne weiteres verfügbar.

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Die Diagnose einer neurotoxischen Erkrankung ist nicht einfach. Die Fehler sind normalerweise zweierlei Art: Entweder wird nicht erkannt, dass ein neurotoxischer Stoff die Ursache neurologischer Symptome ist, oder neurologische (und insbesondere neurologische Verhaltens-)Symptome werden fälschlicherweise als Folge einer beruflichen, neurotoxischen Exposition diagnostiziert. Beide Fehler können gefährlich sein, da eine frühzeitige Diagnose im Falle einer neurotoxischen Erkrankung wichtig ist und die beste Behandlung darin besteht, eine weitere Exposition für den Einzelfall zu vermeiden und den Zustand anderer Arbeitnehmer zu überwachen, um zu verhindern, dass sie derselben ausgesetzt werden Achtung. Andererseits kann am Arbeitsplatz manchmal unangemessene Besorgnis entstehen, wenn ein Arbeitnehmer behauptet, schwerwiegende Symptome zu haben und eine Chemikalienexposition als Ursache vermutet, in Wirklichkeit aber entweder der Arbeitnehmer irrt oder die Gefahr für andere nicht wirklich besteht. Es gibt auch praktische Gründe für korrekte Diagnoseverfahren, da in vielen Ländern die Diagnose und Behandlung von Berufskrankheiten und der durch diese Krankheiten verursachten Arbeitsunfähigkeit und Invalidität von der Versicherung abgedeckt sind; somit kann der finanzielle Ausgleich angefochten werden, wenn die diagnostischen Kriterien nicht stichhaltig sind. Ein Beispiel für einen Entscheidungsbaum für die neurologische Beurteilung ist in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1. Entscheidungsbaum für neurotoxische Erkrankungen

I. Maßgebliche Expositionshöhe, -dauer und -art

II. Angemessene Symptome verstärken schleichend die Symptome des zentralen (ZNS) oder peripheren (PNS) Nervensystems

III. Anzeichen und zusätzliche Tests ZNS-Dysfunktion: neurologische, psychologische Tests PNS-Dysfunktion: quantitativer sensorischer Test, Nervenleitungsstudien

IV. Andere Krankheiten, die in der Differentialdiagnose ausgeschlossen wurden

Exposition und Symptome

Akute neurotoxische Syndrome treten hauptsächlich in Unfallsituationen auf, wenn Arbeiter kurzzeitig sehr hohen Konzentrationen einer Chemikalie oder einer Mischung von Chemikalien im Allgemeinen durch Einatmen ausgesetzt sind. Die üblichen Symptome sind Schwindel, Unwohlsein und möglicherweise Bewusstlosigkeit als Folge einer Depression des zentralen Nervensystems. Wenn die Person von der Exposition entfernt wird, verschwinden die Symptome ziemlich schnell, es sei denn, die Exposition war so intensiv, dass sie lebensbedrohlich ist, in diesem Fall können Koma und Tod folgen. In diesen Situationen Erkennen der Gefahr sollen am Arbeitsplatz auftreten, und das Opfer sollte sofort an die frische Luft gebracht werden.

Im Allgemeinen treten neurotoxische Symptome nach Kurzzeit- oder Langzeitexposition und häufig bei relativ geringen beruflichen Expositionsniveaus auf. In diesen Fällen können akute Symptome bei der Arbeit aufgetreten sein, aber das Vorhandensein akuter Symptome ist nicht notwendig, um die Diagnose einer chronischen toxischen Enzephalopathie oder toxischen Neuropathie zu stellen. Allerdings berichten Patienten am Ende eines Arbeitstages häufig über Kopfschmerzen, Benommenheit oder Schleimhautreizungen, die jedoch zunächst in der Nacht, am Wochenende oder im Urlaub verschwinden. Eine nützliche Checkliste findet sich in Tabelle 2.

Tabelle 2. Kontinuierliche neurofunktionelle Wirkungen von Expositionen am Arbeitsplatz gegenüber einigen führenden neurotoxischen Substanzen

Quelle: Adaptiert von Anger 1990.

Unter der Annahme, dass der Patient neurotoxischen Chemikalien ausgesetzt war, beginnt die Diagnose einer neurotoxischen Erkrankung mit den Symptomen. 1985 diskutierte eine gemeinsame Arbeitsgruppe der Weltgesundheitsorganisation und des Nordischen Ministerrates die Frage der chronischen Vergiftung durch organische Lösungsmittel und stellte eine Reihe von Kernsymptomen fest, die in den meisten Fällen zu finden sind (WHO/Nordic Council 1985). Die Kernsymptome sind Ermüdbarkeit, Gedächtnisverlust, Konzentrationsschwierigkeiten und Antriebslosigkeit. Diese Symptome beginnen in der Regel nach einer grundlegenden Persönlichkeitsveränderung, die sich allmählich entwickelt und sich auf Energie, Intellekt, Emotion und Motivation auswirkt. Unter anderen Symptomen einer chronischen toxischen Enzephalopathie sind Depression, Dysphorie, emotionale Labilität, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Schlafstörungen und Schwindel (Vertigo). Besteht auch eine Beteiligung des peripheren Nervensystems, kommt es zu Taubheitsgefühl und möglicherweise Muskelschwäche. Solche chronischen Symptome halten mindestens ein Jahr nach Beendigung der Exposition an.

Klinische Untersuchung und Prüfung

Die klinische Untersuchung sollte eine neurologische Untersuchung umfassen, bei der auf die Beeinträchtigung höherer Nervenfunktionen wie Gedächtnis, Kognition, logisches Denken und Emotion geachtet werden sollte; zu beeinträchtigten Kleinhirnfunktionen, wie Tremor, Gang, Stand und Koordination; und auf periphere Nervenfunktionen, insbesondere Vibrationsempfindlichkeit und andere Empfindungstests. Psychologische Tests können objektive Maße für höhere Funktionen des Nervensystems liefern, einschließlich Psychomotorik, Kurzzeitgedächtnis, verbales und nonverbales Denken und Wahrnehmungsfunktionen. Bei der individuellen Diagnose sollten die Tests einige Tests umfassen, die einen Hinweis auf das prämorbide intellektuelle Niveau der Person geben. Anamnestische schulische und frühere berufliche Leistungen sowie eventuell früher durchgeführte psychologische Tests, beispielsweise im Zusammenhang mit dem Wehrdienst, können bei der Einschätzung des normalen Leistungsniveaus der Person helfen.

Das periphere Nervensystem kann mit quantitativen Tests sensorischer Modalitäten, Vibration und Thermosensibilität untersucht werden. Nervenleitgeschwindigkeitsstudien und Elektromyographie können Neuropathie oft in einem frühen Stadium aufdecken. Bei diesen Tests sollte besonderes Augenmerk auf sensorische Nervenfunktionen gelegt werden. Die Amplitude des sensorischen Aktionspotentials (SNAP) nimmt bei axonalen Neuropathien häufiger ab als die sensorische Leitungsgeschwindigkeit, und die meisten toxischen Neuropathien sind axonaler Natur. Neuroradiologische Untersuchungen wie Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) liefern in der Regel keine Hinweise auf eine chronische toxische Enzephalopathie, können aber bei der Differentialdiagnose hilfreich sein.

Bei der Differentialdiagnose sollten andere neurologische und psychiatrische Erkrankungen berücksichtigt werden. Eine Demenz anderer Ätiologie sollte ebenso ausgeschlossen werden wie Depressionen und Stresssymptome unterschiedlicher Ursache. Eine psychiatrische Beratung kann erforderlich sein. Alkoholmissbrauch ist ein relevanter Störfaktor; Übermäßiger Alkoholkonsum verursacht ähnliche Symptome wie Lösungsmittelexposition, und andererseits gibt es Veröffentlichungen, die darauf hinweisen, dass Lösungsmittelexposition Alkoholmissbrauch auslösen kann. Andere Ursachen für Neuropathie müssen ebenfalls ausgeschlossen werden, insbesondere Einklemmungsneuropathien, Diabetes und Nierenerkrankungen; auch Alkohol verursacht Neuropathie. Die Kombination von Enzephalopathie und Neuropathie ist eher toxischen Ursprungs als eine von beiden allein.

In der endgültigen Entscheidung sollte die Exposition erneut bewertet werden. Gab es eine relevante Exposition unter Berücksichtigung des Ausmaßes, der Dauer und der Qualität der Exposition? Lösungsmittel verursachen eher ein psychoorganisches Syndrom oder eine toxische Enzephalopathie; Hexacarbone verursachen jedoch normalerweise zuerst Neuropathie. Blei und einige andere Metalle verursachen Neuropathie, obwohl eine ZNS-Beteiligung später festgestellt werden kann.

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Olaf Axelson^*

*Adaptiert von Axelson 1996.

Durch klinische Beobachtungen entstanden frühe Erkenntnisse über die neurotoxischen Wirkungen beruflicher Expositionen. Die beobachteten Wirkungen waren mehr oder weniger akut und betrafen die Exposition gegenüber Metallen wie Blei und Quecksilber oder Lösungsmitteln wie Schwefelkohlenstoff und Trichlorethylen. Mit der Zeit wurden jedoch chronischere und klinisch weniger offensichtliche Wirkungen von neurotoxischen Wirkstoffen durch moderne Untersuchungsmethoden und systematische Studien an größeren Gruppen bewertet. Dennoch war die Interpretation der Ergebnisse umstritten und wurde diskutiert, wie z. B. die chronischen Auswirkungen einer Lösungsmittelexposition (Arlien-Søborg 1992).

Die Schwierigkeiten bei der Interpretation chronischer neurotoxischer Wirkungen hängen sowohl von der Vielfalt und Unbestimmtheit der Symptome und Anzeichen als auch von dem damit verbundenen Problem ab, eine geeignete Krankheitseinheit für schlüssige epidemiologische Studien zu definieren. Beispielsweise können die chronischen Wirkungen bei Lösungsmittelexposition Gedächtnis- und Konzentrationsprobleme, Müdigkeit, Initiativlosigkeit, Affekthaftung, Reizbarkeit und manchmal Schwindel, Kopfschmerzen, Alkoholunverträglichkeit und verminderte Libido umfassen. Neurophysiologische Methoden haben auch verschiedene funktionelle Störungen aufgedeckt, die wiederum schwer zu einer einzelnen Krankheitseinheit zu kondensieren sind.

In ähnlicher Weise scheint eine Vielzahl von neurologischen Verhaltenseffekten auch aufgrund anderer beruflicher Expositionen aufzutreten, wie z. B. mäßige Bleiexposition oder Schweißen mit einer gewissen Exposition gegenüber Aluminium, Blei und Mangan oder Exposition gegenüber Pestiziden. Wiederum gibt es auch neurophysiologische oder neurologische Anzeichen, unter anderem Polyneuropathie, Tremor und Gleichgewichtsstörungen bei Personen, die Organochlor, Organophosphor und anderen Insektiziden ausgesetzt sind.

Angesichts der epidemiologischen Probleme, die mit der Definition einer Krankheitsentität aus den vielen genannten Arten von neurologischen Verhaltenseffekten verbunden sind, ist es auch selbstverständlich geworden, einige klinisch mehr oder weniger gut definierte neuropsychiatrische Störungen in Bezug auf berufliche Expositionen zu betrachten.

Seit den 1970er Jahren haben sich mehrere Studien speziell auf die Lösungsmittelexposition und das psychoorganische Syndrom konzentriert, wenn es zu Behinderungen kommt. In jüngerer Zeit haben auch Alzheimer-Demenz, multiple Sklerose, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose und verwandte Zustände das Interesse der Berufsepidemiologie auf sich gezogen.

In Bezug auf die Lösungsmittelexposition und das psychoorganische Syndrom (oder toxische chronische Enzephalopathie in der klinischen Arbeitsmedizin, wenn die Exposition diagnostisch berücksichtigt wird) war das Problem der Definition einer angemessenen Krankheitseinheit offensichtlich und führte zunächst zu Überlegungen im Block die Diagnosen Enzephalopathie, Demenz und Hirnatrophie, aber auch Neurose, Neurasthenie und Nervositas wurden aufgenommen, da sie in der medizinischen Praxis nicht notwendigerweise voneinander unterschieden werden (Axelson, Hane und Hogstedt 1976). Kürzlich wurden auch spezifischere Krankheitsentitäten wie organische Demenz und zerebrale Atrophie mit Lösungsmittelexposition in Verbindung gebracht (Cherry, Labréche und McDonald 1992). Die Ergebnisse waren jedoch nicht ganz konsistent, da in einer groß angelegten Fall-Referenz-Studie in den Vereinigten Staaten mit nicht weniger als 3,565 Fällen verschiedener neuropsychiatrischer Störungen und 83,245 Krankenhaus-Referenten kein Übermaß an „präseniler Demenz“ auftrat (Brackbill, Maizlish und Fischbach 1990). Im Vergleich zu Maurern gab es jedoch bei weißen männlichen Malern, mit Ausnahme von Sprühmalern, einen Überschuss an behindernden neuropsychiatrischen Störungen um etwa 45 %.

Berufsbedingte Expositionen scheinen auch für spezifischere Störungen als das psychoorganische Syndrom eine Rolle zu spielen. So wurde 1982 erstmals in der italienischen Schuhindustrie auf einen Zusammenhang zwischen Multipler Sklerose und Lösungsmittelbelastung durch Klebstoffe hingewiesen (Amaducci et al. 1982). Dieser Zusammenhang wurde durch weitere Studien in Skandinavien (Flodin et al. 1988; Landtblom et al. 1993; Grönning et al. 1993) und anderswo erheblich verstärkt, so dass 13 Studien mit einigen Informationen zur Lösungsmittelexposition in einer Übersichtsarbeit berücksichtigt werden konnten ( Landtblom et al. 1996). Zehn dieser Studien lieferten genügend Daten, um in eine Metaanalyse aufgenommen zu werden, die ein etwa zweifaches Risiko für Multiple Sklerose bei Personen mit Lösungsmittelexposition zeigten. Einige Studien bringen Multiple Sklerose auch mit radiologischen Arbeiten, Schweißen und Arbeiten mit Phenoxy-Herbiziden in Verbindung (Flodin et al. 1988; Landtblom et al. 1993). Die Parkinson-Krankheit scheint in ländlichen Gebieten häufiger vorzukommen (Goldsmith et al. 1990), insbesondere in jüngeren Jahren (Tanner 1989). Interessanterweise zeigte eine Studie aus Calgary, Kanada, ein dreifaches Risiko für Herbizidbelastung (Semchuk, Love und Lee 1992).

Alle Fallpersonen, die sich an spezifische Expositionen erinnerten, berichteten von einer Exposition gegenüber Phenoxy-Herbiziden oder Thiocarbamaten. Einer von ihnen erinnerte sich an die Exposition gegenüber Paraquat, das MPTP (N-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin), einem Auslöser eines Parkinson-ähnlichen Syndroms, chemisch ähnlich ist. Ein solches Syndrom wurde bisher jedoch noch nicht bei Paraquat-Arbeitern festgestellt (Howard 1979). Fallbezogene Studien aus Kanada, China, Spanien und Schweden haben einen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber nicht näher bezeichneten Industriechemikalien, Pestiziden und Metallen, insbesondere Mangan, Eisen und Aluminium, aufgezeigt (Zayed et al. 1990).

In einer Studie aus den USA zeigte sich im Zusammenhang mit Schweißen und Löten ein erhöhtes Risiko für Motoneuronerkrankungen (umfasst amyotrophe Lateralsklerose, progressive bulbäre Parese und progressive Muskelatrophie) (Armon et al. 1991). Als Risikofaktor traten auch das Schweißen, Arbeiten mit Strom und auch Arbeiten mit Imprägniermitteln in einer schwedischen Studie auf (Gunnarsson et al. 1992). Die Vererbbarkeit für neurodegenerative Erkrankungen und Schilddrüsenerkrankungen zeigte in Kombination mit Lösungsmittelexposition und männlichem Geschlecht ein Risiko von bis zu 15.6. Auch andere Studien weisen darauf hin, dass die Exposition gegenüber Blei und Lösungsmitteln von Bedeutung sein könnte (Campbell, Williams und Barltrop 1970; Hawkes, Cavanagh und Fox 1989; Chio, Tribolo und Schiffer 1989; Sienko et al. 1990).

Für die Alzheimer-Krankheit ergab eine Metaanalyse von elf Fallstudien (Graves et al. 1991) keinen eindeutigen Hinweis auf ein berufliches Risiko, neuerdings wurde jedoch ein erhöhtes Risiko mit Arbeitertätigkeiten in Verbindung gebracht (Fratiglioni et al. 1993 ). Eine andere neue Studie, die auch die ältesten Altersgruppen umfasste, deutete darauf hin, dass die Lösungsmittelexposition ein ziemlich starker Risikofaktor sein könnte (Kukull et al. 1995). Die jüngste Vermutung, dass die Alzheimer-Krankheit mit der Exposition gegenüber elektromagnetischen Feldern zusammenhängen könnte, war vielleicht sogar noch überraschender (Sobel et al. 1995). Diese beiden Studien werden wahrscheinlich das Interesse an mehreren neuen Untersuchungen entlang der angegebenen Linien wecken.

Vor dem Hintergrund aktueller Perspektiven in der beruflichen Neuroepidemiologie scheint es daher, wie kurz skizziert, Anlass zu geben, zusätzliche arbeitsbezogene Studien zu verschiedenen, bisher mehr oder weniger vernachlässigten, neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen durchzuführen. Es ist nicht unwahrscheinlich, dass verschiedene berufliche Expositionen einige beitragende Wirkungen haben, so wie wir es bei vielen Krebsarten gesehen haben. Darüber hinaus können, wie in der ätiologischen Krebsforschung, aus der Berufsepidemiologie neue Hinweise auf die letztendlichen Ursachen oder Auslösemechanismen hinter einigen der schwerwiegenden neurologischen Erkrankungen gewonnen werden.

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Das Nieren- und Harnsystem besteht aus einer komplexen Reihe von Organen, die zusammen dazu dienen, Abfallstoffe aus dem Blut zu filtern und Urin herzustellen, zu speichern und auszuscheiden. Diese Organsysteme sind lebenswichtig für die Homöostase, indem sie den Flüssigkeitshaushalt, das Säure-Basen-Gleichgewicht und den Blutdruck aufrechterhalten. Die primären Organe des Nieren-Harn-Systems sind die beiden Nieren und die Harnblase. Bei der Filterung von Abfallprodukten aus dem Blut sind die Nieren potenziell hohen Konzentrationen körpereigener und körperfremder Giftstoffe ausgesetzt. So sind manche Nierenzellen tausendfach höheren Konzentrationen ausgesetzt als im Blut.

Probleme, die zu einer Schädigung der Niere führen, können prärenal (beeinträchtigen die Blutversorgung der Niere), renal (betreffen die Niere selbst) oder postrenal (betreffen jeden Punkt auf dem Weg, den der Urin von der Niere bis zum Ende durchläuft) sein der Harnröhre oder des Penis). Postrenale Probleme sind in der Regel obstruktiver Natur; Eine häufige Obstruktionsstelle ist die Prostata, die zwischen der Blase und der Harnröhre liegt. Vorbestehende Erkrankungen der Prostata, Blase oder Harnleiter, insbesondere Infektionen, Obstruktionen oder Fremdkörper wie Steine, können die Nierenfunktion beeinträchtigen und die Anfälligkeit für erworbene oder genetische Defekte erhöhen.

Das Verständnis der Mikroanatomie und der molekularen Mechanismen der Nieren und der Blase ist wichtig, um die Anfälligkeit für berufliche Expositionen zu beurteilen und zu überwachen und zu verhindern. Giftstoffe scheinen auf bestimmte Teile der Niere oder Blase abzuzielen und führen zur Expression spezifischer Biomarker, die in direktem Zusammenhang mit dem geschädigten Segment stehen. In der Vergangenheit wurde die Prädisposition für Krankheiten aus der epidemiologischen Perspektive betrachtet, um eine Gruppe von gefährdeten Arbeitnehmern zu identifizieren. Mit einem besseren Verständnis der grundlegenden Krankheitsmechanismen zeichnet sich heute eine individuelle Risikobewertung durch die Verwendung von Biomarkern für Anfälligkeit, Exposition, Wirkung und Krankheit ab. Neue ethische Fragen entstehen aufgrund des Drucks, kosteneffiziente Strategien zum Schutz der Arbeitnehmer vor Berufsgefahren zu entwickeln. Der Druck entsteht zum Teil, weil Gentests immer mehr Akzeptanz für die Bewertung der Krankheitsprädisposition gewinnen und Biomarker für Exposition und Wirkung als Zwischenendpunkte dienen können, an denen eine Intervention von Vorteil sein kann. Zweck dieses Kapitels ist es, einen medizinischen Überblick über das Nieren- und Harnsystem zu geben, auf dessen Grundlage Leitlinien zur Bewertung und Reduzierung des individuellen Risikos am Arbeitsplatz unter gebührender Berücksichtigung der damit verbundenen ethischen Aspekte aufgestellt werden könnten.

Anatomie und Pathophysiologie der Niere

Die menschliche Niere ist ein komplexes Organ, das durch die Produktion von Urin Abfallstoffe aus dem Blut filtert. Die beiden Nieren erfüllen auch eine Vielzahl anderer lebenswichtiger Funktionen, darunter die Aufrechterhaltung der Homöostase, die Regulierung des Blutdrucks, des osmotischen Drucks und des Säure-Basen-Gleichgewichts. Die Nieren erhalten 25 % des gesamten Herzzeitvolumens an Blut, wodurch sie möglicherweise endogenen und exogenen Toxinen ausgesetzt werden.

Die Nieren befinden sich auf jeder Seite der Wirbelsäule im unteren Teil des Rückens. Jede wiegt etwa 150 Gramm und ist etwa so groß wie eine Orange. Die Niere besteht aus drei Schichten: der Rinde (äußere Schicht), dem Mark und dem Nierenbecken. Durch die Nierenarterie fließt Blut in die Rinde und das Mark und verzweigt sich in immer kleinere Arterien. Jede der Arterien endet in einer Blutfiltereinheit, die als Nephron bezeichnet wird. Eine gesunde Niere enthält ungefähr 1.2 Millionen Nephrone, die strategisch in der Rinde und im Medulla positioniert sind.

Ein Nephron besteht aus dem Glomerulus (einer Gruppe winziger Blutgefäße), der von einer Bowman-Kapsel (einer zweischichtigen Membran) umgeben ist, die sich in einen gewundenen Tubulus öffnet. Der flüssige Anteil des Blutes, Plasma, wird durch den Glomerulus in die Bowman-Kapsel gedrückt und gelangt dann als gefiltertes Plasma in den gewundenen Tubulus. Etwa 99 % des gefilterten Wassers und der essentiellen Nährstoffe werden von den Tubuluszellen resorbiert und in die Kapillaren geleitet, die den gewundenen Tubulus umgeben. Das ungefilterte Blut, das im Glomerulus verbleibt, fließt ebenfalls in Kapillaren und kehrt durch die Nierenvene zum Herzen zurück.

Die Nephrone erscheinen als lange, geschlungene Kanäle, die aus mehreren Segmenten bestehen, von denen jedes eine Vielzahl unterschiedlicher Funktionen erfüllt, die dazu bestimmt sind, die homöostatischen Mechanismen des Körpers aufrechtzuerhalten. Abbildung 1 zeigt ein Nephron und seine Orientierung innerhalb der Nierenrinde und der Medulla. Jedes Nephronsegment hat eine unterschiedliche Blutversorgung, die den Ionengradienten reguliert. Bestimmte Chemikalien können je nach Art und Dosis der Xenobiotika-Exposition akut oder chronisch bestimmte Segmente des Nephrons direkt beeinflussen. Je nach betroffenem Segment der Mikroanatomie können verschiedene Aspekte der Nierenfunktion betroffen sein.

Abbildung 1. Beziehungen der Gefäßversorgung, des Glomerulus und der röhrenförmigen Komponenten des Nephrons zueinander und die Ausrichtung dieser Komponenten innerhalb der Nierenrinde und des Nierenmarks

Blutgefäße zur Niere versorgen nur die glomerulären und tubulären Elemente, liefern zu filternde Abfälle und absorbieren Nährstoffe, Proteine ​​und Elektrolyte zusätzlich zur Versorgung mit Sauerstoff für die Lebensfähigkeit der Organe. Neunzig Prozent des Blutflusses fließen in die Rinde, mit einer graduellen Abnahme zur Medulla. Ein derartiger unterschiedlicher Blutfluss und die Positionierung der Nephroneinheiten sind entscheidend für den Gegenstrommechanismus, der den Urin und potenzielle Nephrotoxine weiter konzentriert.

Der Glomerulus liegt zwischen den afferenten und efferenten Arteriolen. Die efferenten Arteriolen bilden ein Kapillarnetz um jede Nephroneinheit, mit Ausnahme der distalen Tubulus-Juxtaposition neben der afferenten Blutversorgung des Glomerulus. Afferente und efferente Tubuli, die von den sympathischen Nerven enerviert werden, reagieren auf autonome Stimulation und hormonelle Mediatoren wie Vasopression und antidiuretisches Hormon (ADH). Ein Bereich namens Macula densa, Teil des juxtaglomerulären Apparats, produziert Renin, einen Mediator des Blutdrucks, als Reaktion auf osmotische Veränderungen und den Blutdruck. Renin wird durch Leberenzyme in ein Octapeptid, Angiotensin II, umgewandelt, das den Blutfluss zu den Nieren reguliert und bevorzugt auf die afferenten Arteriolen und die Mesangialzellen des Glomerulus abzielt.

Der Glomerulus lässt nur Proteine ​​bestimmter Größe mit definierter Ladung während der Filtration passieren. Die Plasmafiltration wird durch ein Gleichgewicht zwischen osmotischem und hydrostatischem Druck gesteuert. Spezialisierte Zuckermoleküle, Glykosaminoglykane, liefern eine negative anionische Ladung, die durch elektrostatische Kräfte die Filtration von negativ geladenen Materialien hemmt. Die dreizellige Schicht der glomerulären Basalmembran besteht aus mehreren Fußfortsätzen, die die Absorptionsfläche vergrößern und die Poren bilden, durch die das Filtrat strömt. Schäden an der spezialisierten Basalmembran oder dem Kapillarendothel können dazu führen, dass Albumin, eine Art Protein, in erhöhten Mengen in den Urin gelangt. Das Vorhandensein einer übermäßigen Menge an Albumin oder anderen Mikroproteinen im Urin dient als Marker für eine glomeruläre oder tubuläre Schädigung.

Das Niereninterstitium ist der Raum zwischen den Nephroneinheiten und ist im zentralen Markabschnitt stärker ausgeprägt als in der äußeren Rinde. Innerhalb des Interstitiums befinden sich interstitielle Zellen, die sich in unmittelbarer Nähe der medullären Blutgefäße und Tubuluszellen befinden. Mit zunehmendem Alter können interstitielle Zellen in der Hirnrinde mit damit verbundener Fibrose und Narbenbildung verstärkt hervortreten. Die interstitiellen Zellen enthalten Lipidtröpfchen und können an der Kontrolle des Blutdrucks mit der Freisetzung von gefäßentspannenden oder -verengenden Faktoren beteiligt sein. Eine chronische Erkrankung des Interstitiums kann den Glomerulus und die Tubuli beeinträchtigen, oder umgekehrt kann eine Erkrankung des Glomerulus und der Tubuli das Interstitium beeinträchtigen. Daher ist es bei einer Nierenerkrankung im Endstadium manchmal schwierig, die pathologischen Mechanismen des Nierenversagens genau zu definieren.

Die proximalen Sammelröhrchen absorbieren 80 % des Natriums, Wassers und Chlorids und 100 % des Harnstoffs. Jeder proximale Tubulus hat drei Segmente, wobei das letzte Segment (P-3) am anfälligsten für Xenobiotika (toxische Fremdsubstanzen) ist. Wenn die proximalen Zellen durch Schwermetalle wie Chrom geschädigt werden, wird die Konzentrationsfähigkeit der Niere beeinträchtigt und der Urin kann verdünnter sein. Die Toxizität gegenüber dem P-3-Segment führt zur Freisetzung von Enzymen wie alkalischer Phosphatase aus dem Darm, N-Acetyl-beta-D-glucosaminidase (NAG) oder Tamm-Horsfall-Protein, das mit dem bürstenartigen Syndrom in Verbindung gebracht wird, in den Urin Rand der proximalen Tubuluszellen, wodurch die effektive Absorptionsfläche vergrößert wird.

Diagnose und Prüfung auf Nephrotoxizität

Serum-Kreatinin ist eine weitere Substanz, die vom Glomerulus gefiltert, aber nur minimal von den proximalen Tubuli absorbiert wird. Eine Schädigung des Glomerulus führt zu seiner Unfähigkeit, vom Körper produzierte Toxine zu entfernen, und es kommt zu einer Anhäufung von Serum-Kreatinin. Da Serum-Kreatinin ein Produkt des Muskelstoffwechsels ist und von der Körpermasse des Patienten abhängt, hat es eine geringe Empfindlichkeit und Spezifität zur Messung der Nierenfunktion, wird aber häufig verwendet, weil es praktisch ist. Ein empfindlicherer und spezifischerer Test besteht darin, das Filtrat durch Messung der Kreatinin (Cr)-Clearance zu quantifizieren; Die Kreatinin-Clearance im Serum im Urin wird nach der allgemeinen Formel berechnet C_Cr=U_Cr V / P._Cr, Wobei U_CrV ist die pro Zeiteinheit ausgeschiedene Cr-Menge und P_Cr ist die Plasmakonzentration des Cr. Die Kreatinin-Clearance ist jedoch hinsichtlich der Probennahme für den Test komplexer und daher für berufliche Tests unpraktisch. Isotopen-Clearance-Tests, die durch radioaktive Markierung von Verbindungen wie Ortho-Iodhippurat durchgeführt werden, die auch von der Niere ausgeschieden werden, sind ebenfalls wirksam, aber am Arbeitsplatz nicht praktikabel oder kosteneffektiv. Die unterschiedliche Funktion einzelner Nieren kann unter Verwendung von differenziellen Nierenkernscans oder einer selektiven Katheterisierung beider Nieren durch Einführen eines Katheters von der Blase nach oben durch den Harnleiter in die Niere bestimmt werden. Aber auch diese Verfahren werden nicht ohne weiteres für großangelegte Arbeitsplatztests eingesetzt. Da die Nierenfunktion vor einem nachweisbaren Anstieg des Serumkreatinins um 70 bis 80 % reduziert sein kann und andere bestehende Tests entweder unpraktisch oder kostspielig sind, werden nicht-invasive Biomarker benötigt, um eine niedrig dosierte akute intermittierende Exposition gegenüber der Niere zu erkennen. Im Abschnitt über Biomarker wird eine Reihe von Biomarkern zum Nachweis von Nierenschäden bei niedriger Dosis oder frühen Veränderungen im Zusammenhang mit der Karzinogenese diskutiert.

Obwohl die proximalen Tubuluszellen 80 % der Flüssigkeiten absorbieren, stimmen der Gegenstrommechanismus und die distalen Sammelkanäle die Menge der absorbierten Flüssigkeiten fein ab, indem sie ADH regulieren. ADH wird von der Hypophyse tief im Gehirn freigesetzt und reagiert auf osmotischen Druck und Flüssigkeitsvolumen. Exogene Verbindungen wie Lithium können die distalen Sammelrohre schädigen und zu renalem Diabetes insipidus (Verdünnungsharnabgang) führen. Vererbte genetische Störungen können diesen Defekt ebenfalls verursachen. Xenobiotika wirken sich normalerweise auf beide Nieren aus, aber die Interpretation ist kompliziert, wenn Expositionen schwer zu dokumentieren sind oder wenn eine vorbestehende Nierenerkrankung vorliegt. Folglich dienten versehentliche Hochdosis-Expositionen in vielen Fällen als Marker zur Identifizierung nephrotoxischer Verbindungen. Die meisten beruflichen Expositionen treten bei niedrigen Dosen auf und werden durch die Reservefiltration und Reparaturkompensationsfähigkeit (Hypertrophie) der Niere maskiert. Die verbleibende Herausforderung besteht darin, Niedrigdosis-Expositionen zu erkennen, die mit aktuellen Methoden klinisch unentdeckt bleiben.

Anatomie und Pathophysiologie der Blase

Die Harnblase ist eine hohle Tasche, in der Urin gespeichert wird; Normalerweise zieht es sich bei Bedarf zur kontrollierten Entleerung durch die Harnröhre zusammen. Die Blase befindet sich im vorderen, unteren Teil der Beckenhöhle. Die Blase ist auf beiden Seiten durch muskulöse, peristaltische Röhren, die Harnleiter, mit den beiden Nieren verbunden, die den Urin von den Nieren zur Blase transportieren. Nierenbecken, Harnleiter und Harnblase sind mit Übergangsepithel ausgekleidet. Die äußere Schicht des Urothels besteht aus Schirmzellen, die mit einer Kohlenhydratschicht, Glykosaminoglykan (GAG), überzogen sind. Die Übergangszellen erstrecken sich bis zur Basalmembran der Blase. Die tiefen Basalzellen werden somit durch die Schirmzellen geschützt, aber wenn die schützende GAG-Schicht beschädigt wird, sind die Basalzellen anfällig für Verletzungen durch Urinbestandteile. Die Mikroanatomie des Übergangsepithels erlaubt es, sich auszudehnen und zusammenzuziehen, und selbst bei normaler Ablösung der Schirmzellen bleibt die schützende Integrität der Basalzellen erhalten.

Das ausgeglichene neurologische System, das die Aufbewahrung und Entleerung reguliert, kann während eines Elektroschocks oder eines anderen Traumas, wie z. B. einer Rückenmarksverletzung, am Arbeitsplatz beschädigt werden. Eine Haupttodesursache bei Querschnittsgelähmten ist der Verlust der Blasenfunktion, was zu einer chronischen Nierenschädigung als Folge einer Infektion und Steinbildung führt. Chronische Infektionen durch unvollständige Entleerung aufgrund neurogener oder obstruktiver Ursachen wie Beckenfrakturen oder andere Traumata der Harnröhre und nachfolgender Strikturbildung sind häufig. Anhaltende bakterielle Infektionen oder Steinbildungen, die zu chronisch entzündlichen und bösartigen Erkrankungen der Blase führen, können durch eine verringerte Resistenz (dh Anfälligkeit) gegenüber exogenen Expositionen am Arbeitsplatz verursacht werden.

Moleküle, die mit Schäden und Reparaturen innerhalb der Blase assoziiert sind, dienen als potenzielle Zwischenendpunktmarker sowohl für toxische als auch für bösartige Zustände, da viele biochemische Veränderungen während der Veränderungen im Zusammenhang mit der Krebsentwicklung auftreten. Wie die Niere haben Blasenzellen aktive Enzymsysteme wie das Cytochrom P-450, das Xenobiotika aktivieren oder inaktivieren kann. Die funktionelle Aktivität der Enzyme wird durch genetische Vererbung bestimmt und weist einen genetischen Polymorphismus auf. Entleerter Urin enthält Zellen, die von der Niere, den Harnleitern, der Blase, der Prostata und der Harnröhre abgeblättert wurden. Diese Zellen bieten durch die Verwendung von Biomarkern Ziele zur Bewertung von Veränderungen in der Blasen- und Nierenpathologie. Wenn wir uns an Virchows Bemerkung erinnern, dass alle Krankheiten in den Zellen beginnen, lenken wir unsere Aufmerksamkeit auf die Bedeutung der Zellen, die der molekulare Spiegel der Expositionsepisoden sind.

Umwelt- und Arbeitstoxikologie

Eine beträchtliche Menge epidemiologischer Daten unterstützt den kausalen Zusammenhang beruflicher Expositionen bei Blasenkrebs, aber die genauen Beiträge der Exposition am Arbeitsplatz zu Nierenversagen und Nierenkrebs sind schwer abzuschätzen. In einem kürzlich erschienenen Bericht wurde geschätzt, dass bis zu 10 % der Nierenerkrankungen im Endstadium auf Expositionen am Arbeitsplatz zurückzuführen sind, aber die Ergebnisse sind aufgrund sich ändernder Umwelt- und chemischer Gefahren, unterschiedlicher diagnostischer Kriterien und der oft langen Latenzzeit schwer zu validieren zwischen Exposition und Krankheit. Es wird geschätzt, dass die Funktion von zwei Dritteln der Nephrone beider Nieren verloren gehen kann, bevor eine Nierenschädigung klinisch erkennbar ist. Es mehren sich jedoch die Beweise dafür, dass das, was früher als sozioökonomische oder ethnische Ursachen der Nephrotoxizität angesehen wurde, tatsächlich umweltbedingt sein kann, was die Rolle von Giftstoffen bei der Krankheitsentwicklung bestätigt.

Die Nephrotoxizität kann direkt mit dem Xenobiotikum zusammenhängen, oder das Xenobiotikum kann eine einstufige oder mehrstufige Aktivierung oder Inaktivierung in der Niere oder der Leber durchlaufen. Die Aktivierung von Xenobiotika wird durch komplexe Gruppen von Enzymen reguliert, die als Phase I, II und Nebenprodukte identifiziert werden. Ein Enzym der Phase I ist das oxidative System P-450, das über Reduktions- oder Hydrolysewege wirkt. Enzyme der Phase II katalysieren die Konjugation, während Hilfsenzyme den Arzneimittelstoffwechsel regulieren (Tabelle 1 listet diese Enzyme auf). Verschiedene Tiermodelle haben Einblicke in Stoffwechselmechanismen gegeben, und Studien von Nierenschnitten und Mikrodissektion der Nieren-Nephron-Einheiten in Gewebekultur fügen Einblicke in die pathologischen Mechanismen hinzu. Arten und individuelle Variablen sind jedoch beträchtlich, und obwohl die Mechanismen ähnlich sein können, ist bei der Extrapolation der Ergebnisse auf den Menschen am Arbeitsplatz Vorsicht geboten. Die Hauptprobleme bestehen nun darin, zu bestimmen, welche Xenobiotika nephrotoxisch und/oder karzinogen sind und an welchen Zielorten, und Methoden zu entwickeln, um die subklinische Toxizität im Nieren-Harn-System genauer zu identifizieren.

Tabelle 1. Enzyme des Arzneimittelstoffwechsels in der Niere¹

¹ Enzyme der Phase I katalysieren Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse.

Enzyme der Phase II katalysieren im Allgemeinen die Konjugation.

Hilfsenzyme wirken sekundär oder unterstützend, um den Arzneimittelstoffwechsel zu erleichtern.

Quelle: Nationaler Forschungsrat 1995.

Nicht bösartige Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Glomerulonephritis ist ein entzündlicher reaktiver Zustand der glomerulären Basalmembran oder des kapillären Endothels. Akute und chronische Formen der Krankheit werden durch eine Vielzahl von infektiösen, autoimmunen oder entzündlichen Zuständen oder durch Exposition gegenüber toxischen Mitteln verursacht. Glomerulonephritis ist mit Vaskulitis assoziiert, entweder systemisch oder auf die Niere beschränkt. Eine sekundäre chronische Schädigung des Glomerulus tritt auch während eines intensiven Angriffszyklus von Nephrotoxizität auf das Interstitium der Tubuluszellen auf. Epitheliale glomeruläre Halbmonde oder proliferative Formen sind ein Kennzeichen der Glomerulonephritis in Nierenbiopsieproben. Blut, rote Blutkörperchen (RBC) oder Protein im Urin und Bluthochdruck sind Symptome einer Glomerulonephritis. Eine Veränderung der Blutproteine ​​​​kann mit einer Verringerung bestimmter Fraktionen des Serumkomplements auftreten, einem komplexen Satz interagierender Proteine, die am Immunsystem, der Wirtsabwehr und den Gerinnungsfunktionen beteiligt sind. Direkte und indirekte Beweise unterstützen die Bedeutung von Xenobiotika als ursächlicher Faktor der Glomerulonephritis.

Der Glomerulus schützt die sauerstofftragenden roten Blutkörperchen davor, seinen Filter zu passieren. Nach der Zentrifugation enthält normaler Urin nur ein Erythrozyten pro 10 ml, wenn er mit einem Hochleistungs-Lichtmikroskop betrachtet wird. Wenn Erythrozyten durch den glomerulären Filter austreten und möglicherweise individuell dysmorph werden, bilden sich Erythrozytenabgüsse, die die zylindrische Form der sammelnden Nephrone annehmen.

Zur Unterstützung der Bedeutung von Toxinen als ätiologischer Faktor bei Glomerulonephritis zeigen epidemiologische Studien vermehrt Hinweise auf toxische Expositionen bei Patienten, die sich einer Dialyse unterzogen haben oder bei denen eine Glomerulonephritis diagnostiziert wurde. Hinweise auf eine glomeruläre Schädigung durch akute Kohlenwasserstoffexposition sind selten, wurden jedoch in epidemiologischen Studien mit Odds Ratios im Bereich von 2.0 bis 15.5 beobachtet. Ein Beispiel für akute Toxizität ist die Goodpasture-Krankheit, die aus einer Kohlenwasserstoffstimulation der Antikörperproduktion gegen Leber- und Lungenproteine ​​resultiert, die mit der Basalmembran kreuzreagieren. Eine Verschlimmerung des nephrotischen Syndroms, große Proteinmengen im Urin, wurde auch bei Personen beobachtet, die organischen Lösungsmitteln erneut ausgesetzt waren, während andere Studien einen historischen Zusammenhang mit einem Spektrum von Nierenerkrankungen aufzeigen. Andere Lösungsmittel wie Entfettungsmittel, Farben und Klebstoffe sind an chronischeren Formen der Krankheit beteiligt. Das Bewusstsein für die Mechanismen der Lösungsmittelausscheidung und -reabsorption hilft bei der Identifizierung von Biomarkern, da selbst eine minimale Schädigung des Glomerulus zu einem erhöhten Austritt von Erythrozyten in den Urin führt. Obwohl Erythrozyten im Urin ein Kardinalzeichen einer glomerulären Schädigung sind, ist es wichtig, andere Ursachen einer Hämaturie auszuschließen.

Interstitielle und tubuläre Nephritis. Wie bereits erwähnt, ist die Ätiologie einer chronischen Nierenerkrankung im Endstadium häufig schwer zu ermitteln. Sie kann primär glomerulären, tubulären oder interstitiellen Ursprungs sein und aufgrund multipler akuter Episoden oder chronischer, niedrig dosierter Prozesse auftreten. Chronische interstitielle Nephritis umfasst Fibrose und tubuläre Atrophie. In ihrer akuten Form äußert sich die Erkrankung durch ein ausgeprägtes entzündliches Infiltrat mit begleitender Flüssigkeitsansammlung in den Zwischenräumen. Eine interstitielle Nephritis kann primär das Interstitium betreffen oder sich als sekundäres Ereignis einer chronischen tubulären Verletzung manifestieren, oder sie kann aus postrenalen Ursachen wie Obstruktion resultieren. Prostaglandin-A-Synthase, ein Enzym, kommt hauptsächlich im Interstitium vor und ist mit dem endoplasmatischen Retikulum, einem Teil der Proteinmaschinerie der Zelle, assoziiert. Bestimmte Xenobiotika wie Benzidin und Nitrofurane sind reduzierende Co-Substrate für die Prostaglandin-Synthase und sind für das tubuläre Interstitium toxisch.

Tubuläre und interstitielle Verletzungen können durch Kontakt mit Cadmium, Blei oder einer Vielzahl von organischen Lösungsmitteln auftreten. Die meisten Expositionen sind chronisch, niedrig dosiert und die Toxizität wird durch die Nierenfunktionsreserve und die Fähigkeit der Niere, einige Funktionen wiederherzustellen, maskiert. Eine interstitielle Nephritis kann auch aus einer Gefäßverletzung resultieren, wie sie beispielsweise durch eine chronische Exposition gegenüber Kohlenmonoxid verursacht wird. Proximale Tubuluszellen sind am anfälligsten für toxische Substanzen im Blut, da sie Toxinen, die durch den Glomerulus filtern, internen Enzymsystemen, die Giftstoffe aktivieren, und dem selektiven Transport von Giftstoffen intensiv ausgesetzt sind. Das Epithel in den verschiedenen Segmenten des proximalen Tubulus hat leicht unterschiedliche Qualitäten von lysosomalen Peroxidase-Enzymen und anderen Verbindungen der genetischen Maschinerie. Daher kann eine Exposition gegenüber Chrom sowohl zu interstitiellen als auch zu tubulären Verletzungen führen. Schäden an den Sammelröhrchen können auftreten, wenn bestimmte Enzyme verschiedene Xenobiotika wie Chloroform, Paracetamol und andere aktivieren p-Aminophenol und Antibiotika wie Loradine. Eine sekundäre Folge der Schädigung der Sammelrohre ist die Unfähigkeit der Niere, den Urin anzusäuern, und die nachfolgende Entwicklung einer metabolischen Übersäuerung.

Nephrogener Diabetes insipidus, der Zustand, in dem der Urin verdünnt wird, kann genetisch bedingt oder erworben sein. Bei der genetischen Form handelt es sich um Mutationen der ADH-Rezeptoren, die sich auf der basalen lateralen Membran der Sammelrohre in der absteigenden Henle-Schleife befinden. ADH reguliert die Resorption von Wasser und bestimmten Ionen wie Kalium. Erworbener Diabetes insipidus kann die Tubuluszellen oder das zugehörige Interstitium betreffen, die beide aufgrund einer Vielzahl von Zuständen erkrankt sein können. Nephrogener Diabetes insipidus kann aufgrund einer diffusen Beteiligung des Interstitiums eine Nierenerkrankung im Endstadium begleiten. Folglich ist das Interstitium nicht in der Lage, eine hypertonische Umgebung für eine passive Wasserbewegung aus den röhrenförmigen Sammelkanälen aufrechtzuerhalten. Zustände, die diffuse interstitielle Veränderungen verursachen können, sind Pyelonephritis, Sichelzellenanämie und obstruktive Uropathie. Die mögliche Assoziation dieser Zustände mit beruflicher Exposition ist eine erhöhte Anfälligkeit der Niere für Fremdstoffe. Es wurde eine begrenzte Anzahl nephrotoxischer Verbindungen identifiziert, die insbesondere auf die Sammelrohrzellen abzielen. Häufigkeit, Nykturie (häufigeres nächtliches Wasserlassen) und Polydipsie (chronischer Durst) sind Symptome des nephrogenen Diabetes insipidus. Die Bewegung von Flüssigkeiten durch die Sammelrohrzellen führt zu Kanälen, die sich als Reaktion auf ADH bilden und die mikrotubuläre Funktion der Zellen beeinflussen; Folglich können Medikamente wie Colchicin die ADH beeinflussen. Zwei Medikamente, die anscheinend durch leicht unterschiedliche Mechanismen wirken, um ADH zu korrigieren, sind Hydrochlorothiazid und Indomethacin, ein Prostaglandin-Synthase-Hemmer.

Lithiuminduzierter Diabetes insipidus korreliert mit der Dauer der Lithiumtherapie, dem durchschnittlichen Serum-Lithiumspiegel und der Lithiumcarbonat-Gesamtdosis. Interessanterweise reichert sich Lithium in den Sammelrohren an und beeinflusst zyklisches AMP, einen Teil des Pumpwegs des Energiestoffwechsels. Die Exposition gegenüber anderen Verbindungen wie Methoxyfluran und Demeclocyclin, von denen letzteres zur Behandlung von Akne verwendet wird, führt über einen alternativen Weg auch zu nephrogenem Diabetes insipidus, wodurch die Epithelzellen nicht mehr auf ADH ansprechen.

Hypertonieoder erhöhter Blutdruck, die zweithäufigste Ursache einer Nierenerkrankung im Endstadium, ist mit mehreren ätiologischen Signalwegen verbunden. Bluthochdruck kann durch diabetische Nephropathie, obstruktive Nephropathie, Glomerulonephritis, polyzystische Nierenerkrankung, Pyelonephritis und Vaskulitis verursacht werden, und viele dieser Krankheiten sind mit der Exposition gegenüber toxischen Verbindungen verbunden. Eine begrenzte Anzahl beruflicher Expositionen steht in direktem Zusammenhang mit Bluthochdruck. Eines davon ist Blei, das eine renale Gefäßischämie und Verletzungen verursacht. Der Mechanismus der bleiinduzierten Hypertonie wird wahrscheinlich durch den juxtaglomerulären Apparat, die Freisetzung von Renin und die Spaltung von Renin durch Leberenzyme zu Angiotensin II reguliert. Medikamente, die mit Bluthochdruck in Verbindung gebracht werden, umfassen Amphetamine, Östrogene und orale Kontrazeptiva, Steroide, Cisplatin, Alkohol und trizyklische Antidepressiva. Bluthochdruck kann schleichend beginnen oder akut und bösartiger Natur sein. Maligne Hypertonie, bei der der diastolische Druck größer als 110 mmHg ist, geht mit Übelkeit, Erbrechen und starken Kopfschmerzen einher und stellt einen medizinischen Notfall dar. Zur Behandlung von Bluthochdruck stehen zahlreiche Medikamente zur Verfügung, aber eine Überbehandlung kann zu einer verminderten Nierendurchblutung und einem weiteren Verlust der Nierenfunktion führen. Wann immer möglich, ist das Absetzen des Nephrotoxins die Behandlung der Wahl.

Differentialdiagnose von Hämaturie und Proteinurie

Hämaturie (rote Blutkörperchen im Urin) und Pyurie (weiße Blutkörperchen im Urin) sind primäre Symptome vieler Erkrankungen des Nieren-Harnsystems und können für kategorische Zwecke als unspezifische zelluläre Biomarker betrachtet werden. Wegen ihrer Bedeutung werden sie hier gesondert behandelt. Eine Herausforderung für den Arbeitsmediziner besteht darin, festzustellen, ob Hämaturie eine dauerhafte Grunderkrankung bedeutet, die potenziell lebensbedrohlich sein kann, oder ob sie auf berufliche Expositionen zurückzuführen ist. Die klinische Beurteilung der Hämaturie erfordert eine Standardisierung und Bestimmung, ob sie prärenalen, renalen oder postrenalen Ursprungs ist.

Hämaturie kann von Läsionen in der Niere per se oder irgendwo entlang des Weges des entleerten Urins herrühren. Ursprungsorte sind Niere, Nierenbecken, Harnleiter, Blase, Prostata und Harnröhre. Aufgrund der schwerwiegenden Erkrankungen, die mit Hämaturie einhergehen, rechtfertigt eine einzelne Episode eine medizinische oder urologische Untersuchung. Mehr als ein Erythrozyten pro Hochleistungsfeld kann ein Krankheitssignal sein, aber eine signifikante Hämaturie kann bei mikroskopischer Analyse in Gegenwart von hypotonischem (verdünntem) Urin übersehen werden, der Erythrozyten lysieren kann. Pseudohämaturie kann durch Rüben, Beeren, Pflanzenfarbstoffe und konzentrierte Urate verursacht werden. Anfängliche Hämaturie deutet auf einen urethralen Ursprung hin, terminale Hämaturie ist normalerweise prostatischen Ursprungs und das Blut während der gesamten Entleerung stammt aus der Blase, Niere oder dem Harnleiter. Eine Makrohämaturie ist in 21 % der Fälle mit Blasentumoren assoziiert, eine Mikrohämaturie jedoch viel seltener (2.2 bis 12.5 %).

Das Auffinden dysmorpher Zellen bei der quantitativen Beurteilung der Hämaturie deutet auf einen Ursprung in den oberen Trakten hin, insbesondere wenn es mit Erythrozytenabgüssen assoziiert ist. Das Verständnis von Hämaturie im Zusammenhang mit Proteinurie bietet zusätzliche Informationen. Die glomeruläre Filtrationsvorrichtung schließt Proteine ​​mit einem Molekulargewicht von mehr als 250,000 Dalton fast vollständig aus, während Proteine ​​mit niedrigem Molekulargewicht frei gefiltert und normal von den Tubuluszellen absorbiert werden. Das Vorhandensein von Proteinen mit hohem Molekulargewicht im Urin deutet auf eine Blutung des unteren Trakts hin, während Proteine ​​mit niedrigem Molekulargewicht mit einer tubulären Verletzung assoziiert sind. Die Bewertung des Verhältnisses von α-Mikroglobulin zu Albumin und α-Makroglobulin zu Albumin hilft bei der Abgrenzung zwischen glomerulärer und tubulärer interstitieller Nephropathie und Blutungen des unteren Trakts, die möglicherweise mit urothelialen Neoplasien und anderen postrenalen Ursachen wie Harnwegsinfektionen verbunden sind.

Ein besonderes diagnostisches Problem ergibt sich, wenn zwei oder mehr Krankheitsprozesse gleichzeitig vorliegen, die die gleichen Symptome verursachen. Beispielsweise wird Hämaturie sowohl bei urothelialen Neoplasien als auch bei Harnwegsinfektionen beobachtet. Bei einem Patienten mit beiden Krankheiten würde der Krebs zurückbleiben, wenn die Infektion behandelt und behoben wird. Daher ist es wichtig, die wahre Ursache der Symptome zu identifizieren. Hämaturie liegt bei 13 % der gescreenten Populationen vor; Ungefähr 20 % der Personen haben signifikante Nieren- oder Blasenerkrankungen und 10 % von ihnen entwickeln eine urogenitale Malignität. Folglich ist die Hämaturie ein wichtiger Biomarker für Krankheiten, der angemessen bewertet werden muss.

Die klinische Interpretation der Hämaturie wird durch die Kenntnis des Alters und des Geschlechts des Patienten verbessert, wie in Tabelle 2 angegeben, die die Ursachen der Hämaturie im Verhältnis zum Alter und Geschlecht des Patienten zeigt. Andere Ursachen für Hämaturie sind Nierenvenenthrombose, Hyperkalurie und Vaskulitis sowie Traumata wie Joggen oder andere Sportarten und berufliche Ereignisse oder Expositionen. Die klinische Beurteilung der Hämaturie erfordert eine Röntgenaufnahme der Niere, ein intravenöses Pyelogramm (IVP), um Erkrankungen der oberen Harnwege einschließlich Nierensteine ​​und Tumore auszuschließen, und eine Zystoskopie (Blasenspiegelung durch ein beleuchtetes Instrument), um Blase, Prostata oder Urothel auszuschließen Krebs. Subtile vaginale Ursachen müssen bei Frauen ausgeschlossen werden. Unabhängig vom Alter eines Patienten ist eine klinische Untersuchung angezeigt, wenn eine Hämaturie auftritt, und abhängig von der identifizierten Ätiologie können sequentielle Nachuntersuchungen angezeigt sein.

Tabelle 2. Die häufigsten Ursachen für Hämaturie, nach Alter und Geschlecht

Quelle: Wyker 1991.

Die Verwendung kürzlich identifizierter Biomarker in Verbindung mit konventioneller Zytologie zur Beurteilung der Hämaturie hilft sicherzustellen, dass keine okkulte oder beginnende Malignität übersehen wird (siehe nächster Abschnitt über Biomarker). Für den Arbeitsmediziner ist es wichtig festzustellen, ob die Hämaturie das Ergebnis einer toxischen Exposition oder einer okkulten Malignität ist. Die Kenntnis der Exposition und des Alters des Patienten sind entscheidende Parameter für eine fundierte klinische Managemententscheidung. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass Hämaturie und Biomarkeranalyse an abgeblätterten Harnzellen aus der Blase zusammen die beiden besten Marker für die Erkennung prämaligner Blasenläsionen waren. Hämaturie wird in allen Fällen von glomerulärer Schädigung, nur bei 60 % der Patienten mit Blasenkrebs und nur bei 15 % der Patienten mit bösartigen Tumoren der Niere selbst beobachtet. Somit bleibt Hämaturie ein Kardinalsymptom von Nieren- und postrenalen Erkrankungen, aber die endgültige Diagnose kann komplex sein.

Nephrotoxizitätstests: Biomarker

In der Vergangenheit war die Überwachung von Toxinen in der Arbeitsumgebung die primäre Methode zur Identifizierung von Risiken. Allerdings sind nicht alle Giftstoffe bekannt und können daher nicht überwacht werden. Auch die Anfälligkeit ist ein Faktor dafür, ob Xenobiotika Individuen beeinflussen.

Abbildung 2. Kategorien von Biomarkern.

Biomarker bieten neue Möglichkeiten, individuelle Risiken zu definieren. Zu beschreibenden Zwecken und um einen Rahmen für die Interpretation bereitzustellen, wurden Biomarker gemäß dem in Abbildung 2 dargestellten Schema klassifiziert. Wie bei anderen Krankheiten können Biomarker für Nephrotoxizität und urogenitale Toxizität mit Anfälligkeit, Exposition, Wirkung oder Krankheit zusammenhängen. Biomarker können genotypisch oder phänotypisch sein und können funktionell, zellulär oder in Urin, Blut oder anderen Körperflüssigkeiten löslich sein. Beispiele für lösliche Marker sind Proteine, Enzyme, Zytokine und Wachstumsfaktoren. Biomarker können als Gen, Botschaft oder Proteinprodukt getestet werden. Diese variablen Systeme erhöhen die Komplexität der Bewertung und Auswahl von Biomarkern. Ein Vorteil des Testens des Proteins besteht darin, dass es das funktionelle Molekül ist. Das Gen wird möglicherweise nicht transkribiert und die Menge der Nachricht entspricht möglicherweise nicht dem Proteinprodukt. Eine Liste von Kriterien für die Biomarkerauswahl ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3. Kriterien für die Biomarkerauswahl

Quelle: Hemstreet et al. 1996.

Das internationale wissenschaftliche Engagement zur Kartierung des menschlichen Genoms, das durch Fortschritte in der Molekularbiologie ermöglicht wurde, schuf die Grundlage für die Identifizierung von Biomarkern für Anfälligkeit. Die meisten Fälle menschlicher Krankheiten, insbesondere solche, die aus der Exposition gegenüber Giftstoffen in der Umwelt resultieren, beinhalten eine Konstellation von Genen, die eine ausgeprägte genetische Vielfalt widerspiegeln (genetischer Polymorphismus). Ein Beispiel für ein solches Genprodukt ist, wie zuvor erwähnt, das oxidative Enzymsystem P-450, das Xenobiotika in der Leber, Niere oder Blase metabolisieren kann. Anfälligkeitsfaktoren können auch den grundlegenden Mechanismus für die DNA-Reparatur steuern, die Anfälligkeit verschiedener Signalwege beeinflussen, die für die Tumorentstehung wichtig sind (dh Wachstumsfaktoren) oder mit erblichen Zuständen zusammenhängen, die für Krankheiten prädisponieren. Ein wichtiges Beispiel für einen vererbten Anfälligkeitsfaktor ist der Phänotyp der langsamen oder schnellen Acetylierung, der die Acetylierung und Inaktivierung bestimmter aromatischer Amine reguliert, von denen bekannt ist, dass sie Blasenkrebs verursachen. Biomarker der Empfindlichkeit können nicht nur Gene umfassen, die die Aktivierung von Xenobiotika regulieren, sondern auch Proto-Onkogene und Suppressor-Onkogene. Die Kontrolle des Tumorzellwachstums umfasst eine Reihe komplexer, interagierender Systeme. Diese schließen ein Gleichgewicht von positiven (Proto-)Onkogenen und negativen (Suppressor-)Onkogenen ein. Proto-Onkogene kontrollieren das normale Zellwachstum und die normale Zellentwicklung, während Suppressor-Onkogene die normale Zellteilung und -differenzierung kontrollieren. Andere Gene können zu bereits bestehenden Erkrankungen beitragen, wie z. B. einer Neigung zu Nierenversagen, die durch zugrunde liegende Erkrankungen wie eine polyzystische Nierenerkrankung ausgelöst wird.

Ein Expositions-Biomarker kann das Xenobiotikum selbst, der Stoffwechselmetabolit oder Marker wie DNA-Addukte sein. In einigen Fällen kann der Biomarker an ein Protein gebunden sein. Biomarker der Exposition können auch Biomarker der Wirkung sein, wenn die Wirkung vorübergehend ist. Wenn ein Wirkungs-Biomarker bestehen bleibt, kann er zu einem Krankheits-Biomarker werden. Nützliche Biomarker der Wirkung haben eine hohe Assoziation mit einem Giftstoff und weisen auf eine Exposition hin. Für den Krankheitsnachweis hat die Expression des Biomarkers in unmittelbarer Folge zum Ausbruch der Krankheit die höchste Spezifität. Die erwartete Sensitivität und Spezifität eines Biomarkers hängt vom Nutzen-Risiko-Verhältnis der Intervention ab. Beispielsweise kann ein Biomarker wie F-Aktin, ein Zytoskelettprotein-Differenzierungsmarker, der in der frühen Karzinogenese verändert erscheint, eine schlechte Spezifität für die Erkennung von Präkanzerosen aufweisen, da nicht alle Personen mit einem abnormalen Marker eine Krankheit entwickeln. Es kann jedoch nützlich sein, um Personen auszuwählen und sie zu überwachen, während sie sich einer Chemoprävention unterziehen, vorausgesetzt, die Therapie ist nicht toxisch. Das Verständnis des Zeitrahmens und der funktionellen Verknüpfung zwischen einzelnen Biomarkern ist für die individuelle Risikobewertung und das Verständnis der Mechanismen der Karzinogenese und Nephrotoxizität äußerst wichtig.

Biomarker der Nephrotoxizität

Biomarker der Nephrotoxizität können mit der Ätiologie des Nierenversagens (dh prärenal, renal oder postrenal) und den an der Pathogenese des Prozesses beteiligten Mechanismen zusammenhängen. Dieser Prozess umfasst zelluläre Schäden und Reparaturen. Toxische Schädigungen können Zellen, Glomerulus, Interstitium oder Tubuli mit Freisetzung entsprechender Biomarker betreffen. Xenobiotika können mehr als ein Kompartiment beeinflussen oder aufgrund der gegenseitigen Abhängigkeit der Zellen innerhalb des Kompartiments Biomarkerveränderungen verursachen. Entzündliche Veränderungen, Autoimmunprozesse und immunologische Prozesse fördern zusätzlich die Freisetzung von Biomarkern. Xenobiotika können unter bestimmten Umständen auf ein Kompartiment und unter anderen Bedingungen auf ein anderes Kompartiment abzielen. Ein Beispiel ist Quecksilber, das akut nephrotoxisch für den proximalen Tubulus ist, während es chronisch die Arteriolen beeinflusst. Die Reaktion auf eine Verletzung kann in mehrere Hauptkategorien eingeteilt werden, einschließlich Hypertrophie, Proliferation, Degeneration (Nekrose und Apoptose oder programmierter Zelltod) und Membranveränderungen.

Die Mehrzahl der Anfälligkeitsfaktoren stehen im Zusammenhang mit nicht xenobiotisch bedingten Nierenerkrankungen. Jedoch werden 10 % der Fälle von Nierenversagen auf umweltbedingte Expositionen gegenüber toxischen Verbindungen oder iatrogene Induktion durch verschiedene Verbindungen, wie Antibiotika, oder Verfahren, wie die Verabreichung eines Nieren-Röntgenkontrastmittels an einen Diabetiker, zurückgeführt. Am Arbeitsplatz hat die Erkennung eines subklinischen Nierenversagens vor einer potenziellen zusätzlichen nephrotoxischen Belastung einen potenziellen praktischen Nutzen. Wenn ein Stoff im Verdacht steht, xenobiotisch zu sein, und er zu einer Wirkung speziell im kausalen Weg der Krankheit führt, ist eine Intervention zur Umkehrung der Wirkung möglich. Somit beseitigen Wirkungs-Biomarker viele der Probleme bei der Berechnung der Exposition und der Definition der individuellen Anfälligkeit. Die statistische Analyse von Wirkungsbiomarkern in Bezug auf Empfindlichkeits- und Expositionsbiomarker sollte die Markerspezifität verbessern. Je spezifischer der Biomarker der Wirkung ist, desto geringer ist die Notwendigkeit einer großen Probengröße, die für die wissenschaftliche Identifizierung potenzieller Toxine erforderlich ist.

Wirkungs-Biomarker sind die wichtigste Klasse von Markern und verknüpfen die Exposition gegenüber Anfälligkeit und Krankheit. Wir haben uns zuvor mit der Kombination von zellulären und löslichen Biomarkern befasst, um zwischen Hämaturie mit Ursprung im oberen oder unteren Trakt zu unterscheiden. Eine Liste löslicher Biomarker, die potenziell mit zellulärer Nephrotoxizität in Zusammenhang stehen, ist in Tabelle 4 aufgeführt. Bisher erkennt keiner dieser Biomarker allein oder als Multi-Biomarker-Panel eine subklinische Toxizität mit angemessener Sensitivität. Einige Probleme bei der Verwendung löslicher Biomarker sind mangelnde Spezifität, Enzyminstabilität, der Verdünnungseffekt von Urin, Schwankungen der Nierenfunktion und unspezifische Proteinwechselwirkungen, die die Spezifität der Analyse trüben können.

Tabelle 4. Potenzielle Biomarker im Zusammenhang mit Zellschädigungen

Quelle: Finn, Hemstreet et al. im Nationalen Forschungsrat 1995.

Ein löslicher Wachstumsfaktor mit potenzieller klinischer Anwendung ist der epidermale Wachstumsfaktor im Urin (EGF), der von der Niere ausgeschieden werden kann und auch bei Patienten mit Übergangszellkarzinom der Blase verändert ist. Die Quantifizierung von Urinenzymen wurde untersucht, aber die Nützlichkeit davon wurde durch die Unfähigkeit, den Ursprung des Enzyms zu bestimmen, und die fehlende Reproduzierbarkeit des Assays eingeschränkt. Die Verwendung von Urinenzymen und ihre weitverbreitete Akzeptanz war aufgrund der zuvor erwähnten restriktiven Kriterien langsam. Zu den bewerteten Enzymen gehören Alaminopeptidase, NAG und intestinale alkalische Phosphatase. NAG ist aufgrund seiner Lokalisierung im S3-Segment des Tubulus vielleicht der am weitesten verbreitete Marker zur Überwachung der proximalen Tubuluszellverletzung. Da die genaue Ursprungszelle und die pathologische Ursache der Enzymaktivität im Urin unbekannt sind, ist die Interpretation der Ergebnisse schwierig. Darüber hinaus können Medikamente, diagnostische Verfahren und Begleiterkrankungen wie Myokardinfarkt die Interpretation trüben.

Ein alternativer Ansatz besteht darin, monoklonale Antikörper-Biomarker zu verwenden, um tubuläre Zellen im Urin aus verschiedenen Bereichen des Nephronsegments zu identifizieren und zu quantifizieren. Die Nützlichkeit dieses Ansatzes hängt von der Aufrechterhaltung der Integrität der Zelle für die Quantifizierung ab. Dies erfordert eine geeignete Fixierung und Probenhandhabung. Jetzt sind monoklonale Antikörper verfügbar, die auf spezifische Tubuluszellen abzielen und beispielsweise proximale Tubuluszellen von distalen Tubuluszellen oder gewundenen Tubuluszellen unterscheiden. Die Transmissionsmikroskopie kann Unterschiede zwischen Leukozyten und verschiedenen Typen von Tubuluszellen nicht effektiv auflösen, im Gegensatz zur Elektronenmikroskopie, die beim Nachweis einer Transplantatabstoßung wirksam war. Techniken wie die quantitative Hochgeschwindigkeits-Fluoreszenzbildanalyse von tubulären Zellen, die mit monoklonalen Antikörpern gefärbt sind, sollten dieses Problem lösen. In naher Zukunft sollte es möglich sein, eine subklinische Nephrotoxizität bei einer Exposition mit hoher Sicherheit nachzuweisen.

Biomarker bösartiger Erkrankungen

Solide Krebsarten entstehen in vielen Fällen aus einem Feld von biochemisch veränderten Zellen, die histologisch oder zytologisch verändert sein können oder nicht. Technologien wie die quantitative Fluoreszenzbildanalyse, die in der Lage sind, Biomarker im Zusammenhang mit prämalignen Erkrankungen mit Sicherheit nachzuweisen, bieten den Horizont für eine gezielte Chemoprävention. Biochemische Veränderungen können in einem abwechslungsreichen oder geordneten Prozess auftreten. Phänotypisch äußern sich diese Veränderungen in einer allmählichen morphologischen Progression von Atypie zu Dysplasie und schließlich zu offenkundiger Malignität. Kenntnisse der „funktionale Rolle“ eines Biomarkers und „wenn es in der Sequenz der Tumorentstehung exprimiert wird“ hilft bei der Definition seines Nutzens zur Identifizierung prämaligner Erkrankungen, zur Erstellung einer Frühdiagnose und zur Entwicklung eines Panels von Biomarkern zur Vorhersage von Tumorrezidiven und -progression. Ein Paradigma für die Bewertung von Biomarkern entwickelt sich und erfordert die Identifizierung einzelner und mehrerer Biomarkerprofile.

Blasenkrebs scheint sich auf zwei getrennten Wegen zu entwickeln: einem niedergradigen Weg, der anscheinend mit Veränderungen auf Chromosom 9 verbunden ist, und einem zweiten Weg, der mit dem genetisch veränderten P-53-Suppressorgen auf Chromosom 17 verbunden ist. Offensichtlich sind mehrere genetische Faktoren mit der Krebsentstehung verbunden. und die Definition der genetischen Faktoren in jedem Individuum ist eine schwierige Aufgabe, insbesondere wenn der genetische Weg mit einer Komplexität von möglicherweise mehreren Expositionen verbunden sein muss. In epidemiologischen Studien waren Expositionen über längere Zeiträume schwer zu rekonstruieren. Batterien von phänotypischen und genotypischen Markern werden identifiziert, um gefährdete Personen in beruflichen Kohorten zu definieren. Ein Profil von phänotypischen Biomarkern und ihrer Beziehung zu Blasenkrebs ist in Abbildung 3 dargestellt, die veranschaulicht, dass G-Aktin, ein Vorläuferprotein des Zytoskelettproteins F-Aktin, ein früher Differenzierungsmarker ist, dem sequenzielle Veränderungen anderer Zwischenprodukte folgen können Endpunktmarker wie M344, DD23 und DNA-Ploidie. Die stärksten Biomarker-Panels zum Nachweis von prämalignen Erkrankungen und manifestem Krebs sowie zur Prognose müssen noch bestimmt werden. Da maschinensensible biochemische Kriterien definiert sind, kann es möglich sein, das Krankheitsrisiko an vorgeschriebenen Punkten im Krankheitskontinuum zu erkennen.

Abbildung 3. Vier Biomarker, G-Aktin, P-300, DD23 und DNA, in Bezug auf die Tumorprogression und das Ansprechen auf chirurgische Behandlung und Chemoprävention.

Diagnose und Behandlung arbeitsbedingter Nieren- und Harnwegserkrankungen

Vorbestehende Nierenerkrankung

Veränderungen in den Gesundheitsversorgungssystemen weltweit rücken Fragen der Versicherbarkeit und des Schutzes der Arbeitnehmer vor zusätzlicher Exposition in den Fokus. Eine signifikante vorbestehende Nierenerkrankung äußert sich in erhöhtem Serumkreatinin, Glucosurie (Zucker im Urin), Proteinurie, Hämaturie und verdünntem Urin. Der sofortige Ausschluss systemischer Ursachen wie Diabetes und Bluthochdruck ist erforderlich, und je nach Alter des Patienten sollten andere angeborene Ätiologien wie multiple Zysten in der Niere untersucht werden. Daher ist die Urinanalyse, sowohl mit Teststreifen als auch mit mikroskopischen Auswertungen, zum Nachweis von biochemischen und zellulären Veränderungen für den Arbeitsmediziner nützlich. Tests des Serumkreatinins und der Kreatinin-Clearance sind indiziert, wenn eine signifikante Hämaturie, Pyurie oder Proteinurie auf eine zugrunde liegende Pathologie hindeutet.

Mehrere Faktoren sind wichtig, um das Risiko für das Fortschreiten einer chronischen Erkrankung oder eines akuten Nierenversagens einzuschätzen. Die erste ist eine angeborene oder erworbene Einschränkung der Niere, um einer xenobiotischen Exposition zu widerstehen. Die Reaktion der Niere auf das Nephrotoxin, wie etwa eine Zunahme der absorbierten Giftstoffmenge oder Veränderungen im Nierenstoffwechsel, kann durch eine bereits bestehende Erkrankung beeinflusst werden. Von besonderer Bedeutung ist eine Abnahme der Entgiftungsfunktion bei sehr jungen oder sehr alten Menschen. In einer Studie korrelierte die Anfälligkeit für eine berufliche Exposition stark mit der familiären Vorgeschichte von Nierenerkrankungen, was auf die Bedeutung der erblichen Veranlagung hinweist. Grunderkrankungen wie Diabetes und Bluthochdruck erhöhen die Anfälligkeit. Seltene Erkrankungen wie Lupus erythematodes und Vaskulitis können zusätzliche Anfälligkeitsfaktoren sein. In den meisten Fällen ist eine erhöhte Anfälligkeit multifaktoriell und beinhaltet häufig eine Reihe von Beleidigungen, die entweder einzeln oder gleichzeitig auftreten. Daher sollte der Betriebsarzt die familiäre Vorgeschichte des Patienten mit Nierenerkrankungen und vorbestehenden Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, sowie alle Gefäß- oder Herzerkrankungen, insbesondere bei älteren Arbeitnehmern, kennen.

Akutes Nierenversagen

Akute Niereninsuffizienz kann prärenale, renale oder postrenale Ursachen haben. Die Erkrankung wird in der Regel durch einen akuten Infarkt verursacht, der zu einem schnellen, fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion führt. Wenn das nephrotoxische Mittel oder der auslösende ursächliche Faktor entfernt wird, kommt es zu einer fortschreitenden Wiederherstellung der Nierenfunktion mit einer allmählichen Abnahme des Serum-Kreatinins und einer verbesserten Konzentrationsfähigkeit der Nieren. Tabelle 5 enthält eine Auflistung beruflicher Ursachen für akutes Nierenversagen. Akute Niereninsuffizienz durch hochdosierte Xenobiotika-Exposition war hilfreich, um potenzielle ätiologische Ursachen aufzuzeigen, die auch zu chronischeren Formen fortschreitender Nierenerkrankung beitragen können. Akute Niereninsuffizienz aufgrund einer Obstruktion des Ausflusstrakts durch gutartige oder bösartige Erkrankungen ist relativ selten, aber chirurgische Ursachen können häufiger dazu beitragen. Der Ultraschall des oberen Trakts beschreibt das Problem der Obstruktion, unabhängig vom beitragenden Faktor. Nierenversagen im Zusammenhang mit Drogen- oder Berufsgiften führt zu einer Sterblichkeitsrate von etwa 37 %; der Rest der betroffenen Personen verbessert sich in unterschiedlichem Maße.

Tabelle 5. Hauptursachen der akuten Niereninsuffizienz berufsbedingter Ursache

Quelle: Crepet 1983.

Akute Niereninsuffizienz kann einer Vielzahl prärenaler Ursachen zugeschrieben werden, denen eine renale Ischämie zugrunde liegt, die aus einer verlängerten verminderten Nierendurchblutung resultiert. Herzinsuffizienz und Nierenarterienobstruktion sind zwei Beispiele. Tubuläre Nekrosen können durch eine ständig wachsende Zahl von Nephrotoxinen verursacht werden, die am Arbeitsplatz vorhanden sind. Herbizide und Pestizide wurden alle in eine Reihe von Studien verwickelt. In einem kürzlich erschienenen Bericht führte eine Hemlock-Vergiftung zur Ablagerung von Myosin und Aktin aus dem Abbau von Muskelzellen in den Tubuli und zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion. Endosulfan, ein Insektizid, und Triphenylzinnacetat (TPTA), ein Organozinn, wurden beide ursprünglich als Neurotoxine klassifiziert, aber kürzlich wurde berichtet, dass sie mit tubulärer Nekrose in Verbindung gebracht werden. Anekdotische Berichte über weitere Fälle relativieren die Notwendigkeit, Biomarker zu finden, um subklinischere Giftstoffe zu identifizieren, die möglicherweise noch nicht zu hochdosierten toxischen Expositionen geführt haben.

Anzeichen und Symptome eines akuten Nierenversagens sind: keine Urinausscheidung (Anurie); Oligurie (verringerte Urinausscheidung); verminderte Konzentrationsfähigkeit der Nieren; und/oder ein Anstieg des Serumkaliums, der das Herz in einem entspannten Zustand stoppen kann (diastolischer Stillstand). Die Behandlung beinhaltet klinische Unterstützung und, wann immer möglich, die Entfernung von der Exposition gegenüber dem Giftstoff. Ansteigendes Serumkalium oder übermäßige Flüssigkeitsretention sind die beiden Hauptindikatoren für entweder Hämodialyse oder Peritonealdialyse, wobei die Wahl von der kardiovaskulären Stabilität des Patienten und dem Gefäßzugang für die Hämodialyse abhängt. Der Nephrologe, ein medizinischer Nierenspezialist, ist der Schlüssel in der Behandlungsstrategie für diese Patienten, die möglicherweise auch die Behandlung durch einen urologischen chirurgischen Spezialisten benötigen.

Die langfristige Behandlung von Patienten nach Nierenversagen hängt weitgehend vom Grad der Genesung und Rehabilitation sowie vom allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten ab. Eine Rückkehr zu eingeschränkter Arbeit und die Vermeidung von Bedingungen, die die zugrunde liegende Erkrankung belasten, sind wünschenswert. Patienten mit persistierender Hämaturie oder Pyurie benötigen eine sorgfältige Überwachung, möglicherweise mit Biomarkern, für 2 Jahre nach der Genesung.

Chronische Nierenerkrankung

Eine chronische oder terminale Nierenerkrankung ist am häufigsten das Ergebnis eines chronischen, fortlaufenden subklinischen Prozesses, der eine Vielzahl von Faktoren umfasst, von denen die meisten kaum verstanden werden. Glomerulonephritis, kardiovaskuläre Ursachen und Bluthochdruck sind wichtige Faktoren, die dazu beitragen. Weitere Faktoren sind Diabetes und Nephrotoxika. Die Patienten stellen sich mit progressiven Erhöhungen des Harnstoffstickstoffs im Serum, Kreatinin, Serumkalium und Oligurie (verringerte Urinausscheidung) vor. Verbesserte Biomarker oder Biomarker-Panels werden benötigt, um die subklinische Nephrotoxizität genauer zu identifizieren. Für den Berufspraktiker müssen die Bewertungsmethoden nicht-invasiv, hochspezifisch und reproduzierbar sein. Bisher hat kein einzelner Biomarker diese Kriterien erfüllt, um im großen klinischen Maßstab praktikabel zu werden.

Eine chronische Nierenerkrankung kann aus einer Vielzahl von Nephrotoxika resultieren, deren Pathogenese bei einigen besser verstanden ist als bei anderen. Eine Liste von Nephrotoxinen und Toxizitätsstellen ist in Tabelle 6 gezeigt. Wie erwähnt, können Toxine auf den Glomerulus, Segmente der Tubuli oder die interstitiellen Zellen abzielen. Zu den Symptomen einer Fremdstoffexposition können Hämaturie, Pyurie, Glukosurie, Aminosäuren im Urin, häufiges Wasserlassen und verminderte Urinausscheidung gehören. Die genauen Mechanismen der Nierenschädigung für viele Nephrotoxika wurden nicht definiert, aber die Identifizierung spezifischer Biomarker für Nephrotoxizität sollte dabei helfen, dieses Problem anzugehen. Obwohl ein gewisser Schutz der Niere durch die Verhinderung einer Vasokonstriktion geboten wird, bleibt die tubuläre Verletzung in den meisten Fällen bestehen. Beispielsweise ist die Bleitoxizität hauptsächlich vaskulären Ursprungs, während Chrom in niedrigen Dosen die proximalen Tubuluszellen beeinflusst. Diese Verbindungen scheinen die Stoffwechselmaschinerie der Zelle zu beeinflussen. Mehrere Formen von Quecksilber wurden mit akuter elementarer Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Cadmium greift im Gegensatz zu Quecksilber und wie viele andere beruflich bedingte Nephrotoxika zunächst die proximalen Tubuluszellen an.

Tabelle 6. Segmente des Nephrons, die von ausgewählten Giftstoffen betroffen sind

 Quelle: Tarloff und Goldstein 1994. 

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