Baterias de teste neurofuncionais

Sinais e sintomas neurológicos subclínicos têm sido notados há muito tempo entre trabalhadores ativos expostos a neurotoxinas; entretanto, somente a partir de meados da década de 1960 é que os esforços de pesquisa se concentraram no desenvolvimento de baterias de testes sensíveis capazes de detectar alterações sutis e leves presentes nos estágios iniciais da intoxicação, nas funções perceptivas, psicomotoras, cognitivas, sensoriais e motoras , e afetam.

A primeira bateria de testes neurocomportamentais para uso em estudos no local de trabalho foi desenvolvida por Helena Hänninen, pioneira no campo de déficits neurocomportamentais associados à exposição tóxica (Hänninen Test Battery) (Hänninen e Lindstrom 1979). Desde então, tem havido esforços mundiais para desenvolver, refinar e, em alguns casos, informatizar baterias de testes neurocomportamentais. Anger (1990) descreve cinco baterias de teste neurocomportamentais de locais de trabalho da Austrália, Suécia, Grã-Bretanha, Finlândia e Estados Unidos, bem como duas baterias de triagem neurotóxica dos Estados Unidos, que foram usadas em estudos de trabalhadores expostos a neurotoxinas. Além disso, o Sistema Computadorizado de Avaliação Neurocomportamental (NES) e o Sistema Sueco de Avaliação de Desempenho (SPES) têm sido amplamente utilizados em todo o mundo. Existem também baterias de teste projetadas para avaliar funções sensoriais, incluindo medidas de visão, limiar de percepção vibrotátil, olfato, audição e oscilação (Mergler 1995). Estudos de vários agentes neurotóxicos usando uma ou outra dessas baterias contribuíram muito para o nosso conhecimento do comprometimento neurotóxico precoce; no entanto, as comparações entre estudos têm sido difíceis, uma vez que diferentes testes são usados ​​e testes com nomes semelhantes podem ser administrados usando um protocolo diferente.

Em uma tentativa de padronizar informações de estudos sobre substâncias neurotóxicas, a noção de uma bateria “central” foi apresentada por um comitê de trabalho da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Johnson 1987). Com base no conhecimento da época do encontro (1985), uma série de testes foi selecionada para compor a Neurobehavioral Core Test Battery (NCTB), uma bateria relativamente barata, administrada manualmente, que tem sido utilizada com sucesso em muitos países (Anger e outros 1993). Os testes que compõem essa bateria foram escolhidos para abranger domínios específicos do sistema nervoso, que já haviam se mostrado sensíveis a danos neurotóxicos. Uma bateria básica mais recente, que inclui testes administrados manualmente e computadorizados, foi proposta por um grupo de trabalho da Agência dos Estados Unidos para Substâncias Tóxicas e Registro de Doenças (Hutchison et al. 1992). Ambas as baterias são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1. Exemplos de baterias "centrais" para avaliação de efeitos neurotóxicos precoces

¹ Disponível em versão computadorizada; WAIS = Escala Wechsler de Inteligência para Adultos; WMS = Escala de Memória Wechsler.

Os autores de ambas as baterias principais enfatizam que, embora as baterias sejam úteis para padronizar os resultados, elas não fornecem uma avaliação completa das funções do sistema nervoso. Testes adicionais devem ser usados ​​dependendo do tipo de exposição; por exemplo, uma bateria de testes para avaliar a disfunção do sistema nervoso entre trabalhadores expostos ao manganês incluiria mais testes de funções motoras, particularmente aquelas que requerem movimentos alternados rápidos, enquanto uma para trabalhadores expostos ao metilmercúrio incluiria testes de campo visual. A escolha dos testes para qualquer local de trabalho específico deve ser feita com base no conhecimento atual sobre a ação da toxina ou toxinas específicas às quais as pessoas estão expostas.

Baterias de testes mais sofisticadas, administradas e interpretadas por psicólogos treinados, são uma parte importante da avaliação clínica do envenenamento neurotóxico (Hart 1988). Inclui testes de capacidade intelectual, atenção, concentração e orientação, memória, habilidades visuo-perceptivas, construtivas e motoras, linguagem, funções conceituais e executivas e bem-estar psicológico, bem como uma avaliação de possível simulação. O perfil de desempenho do paciente é examinado à luz do histórico médico e psicológico passado e presente, bem como do histórico de exposição. O diagnóstico final é baseado em uma constelação de déficits interpretados em relação ao tipo de exposição.

Medidas de estado emocional e personalidade

Estudos dos efeitos de substâncias neurotóxicas geralmente incluem medidas de distúrbios afetivos ou de personalidade, na forma de questionários de sintomas, escalas de humor ou índices de personalidade. O NCTB, descrito acima, inclui o Profile of Mood States (POMS), uma medida quantitativa do humor. Usando 65 adjetivos de qualificação de estados de humor nos últimos 8 dias, os graus de tensão, depressão, hostilidade, vigor, fadiga e confusão são derivados. A maioria dos estudos comparativos de exposição a neurotóxicos no local de trabalho indicam diferenças entre expostos e não expostos. Um estudo recente de trabalhadores expostos ao estireno mostra relações dose-resposta entre o nível de ácido mandélico urinário pós-turno, um indicador biológico de estireno, e escalas de tensão, hostilidade, fadiga e confusão (Sassine et al. 1996).

Testes mais longos e sofisticados de afeto e personalidade, como o Minnesota Multiphasic Personality Index (MMPI), que refletem estados emocionais e traços de personalidade, têm sido usados ​​principalmente para avaliação clínica, mas também em estudos no local de trabalho. O MMPI também fornece uma avaliação do exagero de sintomas e respostas inconsistentes. Em um estudo de trabalhadores de microeletrônica com histórico de exposição a substâncias neurotóxicas, os resultados do MMPI indicaram níveis clinicamente significativos de depressão, ansiedade, preocupações somáticas e distúrbios do pensamento (Bowler et al. 1991).

Medidas Eletrofisiológicas

A atividade elétrica gerada pela transmissão de informações ao longo das fibras nervosas e de uma célula para outra pode ser registrada e usada na determinação do que está acontecendo no sistema nervoso de pessoas com exposições tóxicas. A interferência na atividade neuronal pode retardar a transmissão ou modificar o padrão elétrico. Os registros eletrofisiológicos requerem instrumentos precisos e são mais frequentemente realizados em laboratório ou hospital. Houve, no entanto, esforços para desenvolver equipamentos mais portáteis para uso em estudos no local de trabalho.

As medidas eletrofisiológicas registram uma resposta global de um grande número de fibras nervosas e/ou fibras, e uma boa quantidade de dano deve existir antes que possa ser adequadamente registrada. Assim, para a maioria das substâncias neurotóxicas, sintomas, bem como alterações sensoriais, motoras e cognitivas, geralmente podem ser detectados em grupos de trabalhadores expostos antes que diferenças eletrofisiológicas sejam observadas. Para o exame clínico de pessoas com suspeita de distúrbios neurotóxicos, os métodos eletrofisiológicos fornecem informações sobre o tipo e a extensão do dano ao sistema nervoso. Uma revisão das técnicas eletrofisiológicas usadas na detecção de neurotoxicidade precoce em humanos é fornecida por Seppalaïnen (1988).

A velocidade de condução nervosa dos nervos sensoriais (indo em direção ao cérebro) e dos nervos motores (indo para longe do cérebro) é medida por eletroneurografia (ENG). Ao estimular em diferentes posições anatômicas e registrar em outra, a velocidade de condução pode ser calculada. Essa técnica pode fornecer informações sobre as grandes fibras mielinizadas; a diminuição da velocidade de condução ocorre quando a desmielinização está presente. Velocidades de condução reduzidas têm sido freqüentemente observadas entre trabalhadores expostos ao chumbo, na ausência de sintomas neurológicos (Maizlish e Feo 1994). As velocidades lentas de condução dos nervos periféricos também foram associadas a outras neurotoxinas, como mercúrio, hexacarbonos, dissulfeto de carbono, estireno, metil-n-butil cetona, metiletilcetona e certas misturas de solventes. O nervo trigêmeo (um nervo facial) é afetado pela exposição ao tricloroetileno. No entanto, se a substância tóxica agir principalmente em fibras finamente mielinizadas ou não mielinizadas, as velocidades de condução geralmente permanecem normais.

A eletromiografia (EMG) é usada para medir a atividade elétrica nos músculos. Anormalidades eletromiográficas foram observadas entre trabalhadores expostos a substâncias como n-hexano, dissulfeto de carbono, metil-n-butil cetona, mercúrio e certos pesticidas. Essas alterações são frequentemente acompanhadas por alterações na ENG e sintomas de neuropatia periférica.

Alterações nas ondas cerebrais são evidenciadas por eletroencefalografia (EEG). Em pacientes com intoxicação por solventes orgânicos, foram observadas anormalidades locais e difusas de ondas lentas. Alguns estudos relatam evidências de alterações do EEG relacionadas à dose em trabalhadores ativos, com exposição a misturas de solventes orgânicos, estireno e dissulfeto de carbono. Pesticidas organoclorados podem causar convulsões epilépticas, com anormalidades no EEG. Alterações no EEG foram relatadas com exposição prolongada a pesticidas organofosforados e fosfeto de zinco.

Os potenciais evocados (EP) fornecem outro meio de examinar a atividade do sistema nervoso em resposta a um estímulo sensorial. Os eletrodos de registro são colocados na área específica do cérebro que responde aos estímulos específicos, e a latência e a amplitude do potencial lento relacionado ao evento são registradas. Latência aumentada e/ou amplitudes de pico reduzidas foram observadas em resposta a estímulos visuais, auditivos e somatossensoriais para uma ampla gama de substâncias neurotóxicas.

A eletrocardiografia (ECG ou EKG) registra alterações na condução elétrica do coração. Embora não seja frequentemente usado em estudos de substâncias neurotóxicas, foram observadas alterações nas ondas de ECG entre pessoas expostas ao tricloroetileno. Registros eletro-oculográficos (EOG) dos movimentos oculares têm mostrado alterações entre trabalhadores expostos ao chumbo.

Técnicas de imagem cerebral

Nos últimos anos, diferentes técnicas foram desenvolvidas para imagens cerebrais. Imagens de tomografia computadorizada (TC) revelam a anatomia do cérebro e da medula espinhal. Eles têm sido usados ​​para estudar a atrofia cerebral entre trabalhadores e pacientes expostos a solventes; no entanto, os resultados não são consistentes. A ressonância magnética (MRI) examina o sistema nervoso usando um poderoso campo magnético. É particularmente útil clinicamente descartar um diagnóstico alternativo, como tumores cerebrais. A Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET), que produz imagens de processos bioquímicos, tem sido usada com sucesso para estudar alterações no cérebro induzidas pela intoxicação por manganês. A tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) fornece informações sobre o metabolismo cerebral e pode ser uma ferramenta importante na compreensão de como as neurotoxinas agem no cérebro. Essas técnicas são todas muito caras e não estão prontamente disponíveis na maioria dos hospitais ou laboratórios em todo o mundo.

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O diagnóstico de doença neurotóxica não é fácil. Os erros são geralmente de dois tipos: ou não se reconhece que um agente neurotóxico é a causa dos sintomas neurológicos, ou sintomas neurológicos (e especialmente neurocomportamentais) são erroneamente diagnosticados como resultantes de uma exposição ocupacional neurotóxica. Ambos os erros podem ser perigosos, pois o diagnóstico precoce é importante no caso de doença neurotóxica, e o melhor tratamento é evitar a exposição adicional para o caso individual e a vigilância da condição de outros trabalhadores para evitar sua exposição ao mesmo perigo. Por outro lado, às vezes, um alarme indevido pode se desenvolver no local de trabalho se um trabalhador alegar ter sintomas graves e suspeitar de uma exposição química como causa, mas, na verdade, o trabalhador está enganado ou o perigo não está realmente presente para os outros. Também há uma razão prática para procedimentos diagnósticos corretos, já que em muitos países o diagnóstico e tratamento de doenças ocupacionais e a perda da capacidade de trabalho e invalidez causada por essas doenças são cobertos por seguros; assim, a compensação financeira pode ser contestada, se os critérios diagnósticos não forem sólidos. Um exemplo de árvore de decisão para avaliação neurológica é dado na Tabela 1.

Tabela 1. Árvore de decisão para doença neurotóxica

I. Nível, duração e tipo de exposição relevante

II. Sintomas apropriados sintomas crescentes insidiosos do sistema nervoso central (SNC) ou periférico (SNP)

III. Sinais e testes adicionais Disfunção do SNC: neurologia, testes psicológicos Disfunção do SNP: teste sensorial quantitativo, estudos de condução nervosa

XNUMX. Outras doenças excluídas no diagnóstico diferencial

Exposição e Sintomas

As síndromes neurotóxicas agudas ocorrem principalmente em situações acidentais, quando os trabalhadores são expostos a níveis muito elevados de um produto químico ou a uma mistura de produtos químicos, geralmente por inalação. Os sintomas habituais são vertigem, mal-estar e possível perda de consciência como resultado da depressão do sistema nervoso central. Quando o sujeito é removido da exposição, os sintomas desaparecem rapidamente, a menos que a exposição tenha sido tão intensa que ameace a vida, caso em que pode ocorrer coma e morte. Nestas situações, o reconhecimento do perigo devo ocorrer no local de trabalho, e a vítima deve ser levada imediatamente para o ar livre.

Em geral, os sintomas neurotóxicos surgem após exposições de curto ou longo prazo e, muitas vezes, em níveis relativamente baixos de exposição ocupacional. Nesses casos, sintomas agudos podem ter ocorrido no trabalho, mas a presença de sintomas agudos não é necessária para o diagnóstico de encefalopatia tóxica crônica ou neuropatia tóxica. No entanto, os pacientes costumam relatar dor de cabeça, tontura ou irritação da mucosa no final de um dia de trabalho, mas esses sintomas desaparecem inicialmente durante a noite, fim de semana ou férias. Uma lista de verificação útil pode ser encontrada na Tabela 2.

Tabela 2. Efeitos neurofuncionais consistentes de exposições no local de trabalho a algumas das principais substâncias neurotóxicas

Fonte: Adaptado de Anger 1990.

Supondo que o paciente tenha sido exposto a substâncias químicas neurotóxicas, o diagnóstico de doença neurotóxica começa com os sintomas. Em 1985, um grupo de trabalho conjunto da Organização Mundial da Saúde e do Conselho Nórdico de Ministros discutiu a questão da intoxicação crônica por solvente orgânico e encontrou um conjunto de sintomas centrais, que são encontrados na maioria dos casos (OMS/Conselho Nórdico 1985). Os principais sintomas são fatigabilidade, perda de memória, dificuldades de concentração e perda de iniciativa. Esses sintomas geralmente começam após uma mudança básica na personalidade, que se desenvolve gradualmente e afeta a energia, o intelecto, a emoção e a motivação. Entre outros sintomas da encefalopatia tóxica crônica estão depressão, disforia, labilidade emocional, dor de cabeça, irritabilidade, distúrbios do sono e tontura (vertigem). Se também houver envolvimento do sistema nervoso periférico, ocorre dormência e possivelmente fraqueza muscular. Esses sintomas crônicos duram pelo menos um ano após o término da própria exposição.

Exame Clínico e Testes

O exame clínico deve incluir um exame neurológico, onde se deve atentar para o comprometimento das funções nervosas superiores, como memória, cognição, raciocínio e emoção; a funções cerebelares prejudicadas, como tremor, marcha, postura e coordenação; e às funções nervosas periféricas, especialmente sensibilidade à vibração e outros testes de sensação. Os testes psicológicos podem fornecer medidas objetivas das funções do sistema nervoso superior, incluindo psicomotora, memória de curto prazo, raciocínio verbal e não verbal e funções perceptivas. No diagnóstico individual, os testes devem incluir alguns testes que dão uma pista sobre o nível intelectual pré-mórbido da pessoa. A história do desempenho escolar e do trabalho anterior, bem como possíveis testes psicológicos administrados anteriormente, por exemplo, em conexão com o serviço militar, podem ajudar na avaliação do nível normal de desempenho da pessoa.

O sistema nervoso periférico pode ser estudado com testes quantitativos de modalidades sensoriais, vibração e termossensibilidade. Estudos de velocidade de condução nervosa e eletromiografia podem frequentemente revelar neuropatia em um estágio inicial. Nesses testes, deve-se dar ênfase especial às funções dos nervos sensoriais. A amplitude do potencial de ação sensorial (SNAP) diminui mais frequentemente do que a velocidade de condução sensorial nas neuropatias axonais, e a maioria das neuropatias tóxicas são de caráter axonal. Estudos neurorradiológicos como tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) geralmente não revelam nada pertinente à encefalopatia tóxica crônica, mas podem ser úteis no diagnóstico diferencial.

No diagnóstico diferencial devem ser consideradas outras doenças neurológicas e psiquiátricas. Demência de outra etiologia deve ser descartada, bem como depressão e sintomas de estresse de várias causas. Consulta psiquiátrica pode ser necessária. O abuso de álcool é um fator de confusão relevante; o uso excessivo de álcool causa sintomas semelhantes aos da exposição a solventes e, por outro lado, existem trabalhos que indicam que a exposição a solventes pode induzir ao abuso de álcool. Outras causas de neuropatia também devem ser descartadas, especialmente neuropatias de encarceramento, diabetes e doença renal; também o álcool causa neuropatia. A combinação de encefalopatia e neuropatia é mais provável de origem tóxica do que qualquer uma delas isoladamente.

Na decisão final, a exposição deve ser avaliada novamente. Houve exposição relevante, considerando o nível, duração e qualidade da exposição? Os solventes são mais propensos a induzir síndrome psico-orgânica ou encefalopatia tóxica; os hexacarbonos, no entanto, geralmente causam primeiro a neuropatia. Chumbo e alguns outros metais causam neuropatia, embora o envolvimento do SNC possa ser detectado posteriormente.

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Olav Axelson^*

*Adaptado de Axelson 1996.

O conhecimento inicial sobre os efeitos neurotóxicos das exposições ocupacionais surgiu por meio de observações clínicas. Os efeitos observados foram mais ou menos agudos e diziam respeito à exposição a metais como chumbo e mercúrio ou solventes como dissulfeto de carbono e tricloroetileno. Com o tempo, no entanto, efeitos mais crônicos e clinicamente menos óbvios de agentes neurotóxicos foram avaliados por meio de métodos de exame modernos e estudos sistemáticos de grupos maiores. Ainda assim, a interpretação dos resultados tem sido controversa e debatida, como os efeitos crônicos da exposição a solventes (Arlien-Søborg 1992).

As dificuldades encontradas na interpretação dos efeitos neurotóxicos crônicos dependem tanto da diversidade quanto da imprecisão dos sintomas e sinais e do problema associado de definir uma entidade de doença apropriada para estudos epidemiológicos conclusivos. Por exemplo, na exposição a solventes, os efeitos crônicos podem incluir problemas de memória e concentração, cansaço, falta de iniciativa, responsabilidade afetiva, irritabilidade e, às vezes, tontura, dor de cabeça, intolerância ao álcool e libido reduzida. Os métodos neurofisiológicos também revelaram vários distúrbios funcionais, novamente difíceis de condensar em uma única entidade patológica.

Da mesma forma, uma variedade de efeitos neurocomportamentais também parece ocorrer devido a outras exposições ocupacionais, como exposição moderada ao chumbo ou soldagem com alguma exposição a alumínio, chumbo e manganês ou exposição a pesticidas. Novamente também ocorrem sinais neurofisiológicos ou neurológicos, entre outros, polineuropatia, tremor e perturbação do equilíbrio, em indivíduos expostos a organoclorados, organofosforados e outros inseticidas.

Tendo em vista os problemas epidemiológicos envolvidos na definição de uma entidade patológica dentre os vários tipos de efeitos neurocomportamentais referidos, tornou-se também natural considerar alguns transtornos neuropsiquiátricos clinicamente mais ou menos bem definidos em relação a exposições ocupacionais.

Desde a década de 1970, vários estudos têm se concentrado especialmente na exposição a solventes e na síndrome psico-orgânica, quando de gravidade incapacitante. Mais recentemente, também a demência de Alzheimer, esclerose múltipla, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica e condições relacionadas atraíram o interesse da epidemiologia ocupacional.

Em relação à exposição a solventes e à síndrome psico-orgânica (ou encefalopatia crônica tóxica na medicina ocupacional clínica, quando a exposição é levada em conta no diagnóstico), o problema de definir uma entidade de doença adequada era aparente e primeiro levou a considerar em bloco os diagnósticos de encefalopatia, demência e atrofia cerebral, mas neurose, neurastenia e nervositas também foram incluídos como não necessariamente distintos entre si na prática médica (Axelson, Hane e Hogstedt 1976). Recentemente, doenças mais específicas, como demência orgânica e atrofia cerebral, também foram associadas à exposição a solventes (Cherry, Labréche e McDonald 1992). Os resultados não foram totalmente consistentes, no entanto, como nenhum excesso de “demência pré-senil” apareceu em um estudo de referência de caso em grande escala nos Estados Unidos com até 3,565 casos de vários distúrbios neuropsiquiátricos e 83,245 referentes hospitalares (Brackbill, Maizlish e Fischbach 1990). No entanto, em comparação com os pedreiros, houve cerca de 45% de excesso de distúrbios neuropsiquiátricos incapacitantes entre os pintores homens brancos, exceto os pintores com spray.

As exposições ocupacionais também parecem desempenhar um papel para distúrbios mais específicos do que a síndrome psico-orgânica. Assim, em 1982, uma associação entre esclerose múltipla e exposição a solventes de colas foi indicada pela primeira vez na indústria italiana de calçados (Amaducci et al. 1982). Essa relação foi consideravelmente fortalecida por estudos adicionais na Escandinávia (Flodin et al. 1988; Landtblom et al. 1993; Grönning et al. 1993) e em outros lugares, de modo que 13 estudos com alguma informação sobre exposição a solventes poderiam ser considerados em uma revisão ( Landtblom et al. 1996). Dez desses estudos forneceram dados suficientes para inclusão em uma meta-análise, mostrando um risco duplo de esclerose múltipla entre indivíduos com exposição a solventes. Alguns estudos também associam a esclerose múltipla com trabalho radiológico, soldagem e trabalho com herbicidas fenoxi (Flodin et al. 1988; Landtblom et al. 1993). A doença de Parkinson parece ser mais comum em áreas rurais (Goldsmith et al. 1990), especialmente em idades mais jovens (Tanner 1989). Mais interessante, um estudo de Calgary, Canadá, mostrou um risco três vezes maior de exposição a herbicida (Semchuk, Love e Lee 1992).

Todas as pessoas com casos que se lembraram de exposições específicas relataram exposição a herbicidas fenoxi ou tiocarbamatos. Um deles lembrou a exposição ao paraquat, que é quimicamente semelhante ao MPTP (N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina), um indutor de uma síndrome semelhante a Parkinson. No entanto, os trabalhadores do paraquat ainda não sofreram de tal síndrome (Howard 1979). Estudos de caso referentes do Canadá, China, Espanha e Suécia indicaram uma relação com a exposição a produtos químicos industriais não especificados, pesticidas e metais, especialmente manganês, ferro e alumínio (Zayed et al. 1990).

Em um estudo dos Estados Unidos, um risco aumentado de doença do neurônio motor (abrangendo esclerose lateral amiotrófica, paralisia bulbar progressiva e atrofia muscular progressiva) apareceu em relação à soldagem e soldagem (Armon et al. 1991). A soldagem também apareceu como um fator de risco, assim como o trabalho com eletricidade e também com agentes de impregnação em um estudo sueco (Gunnarsson et al. 1992). A hereditariedade para doenças neurodegenerativas e da tireoide, combinada com exposição a solventes e sexo masculino, mostrou um risco de até 15.6. Outros estudos também indicam que a exposição ao chumbo e solventes pode ser importante (Campbell, Williams e Barltrop 1970; Hawkes, Cavanagh e Fox 1989; Chio, Tribolo e Schiffer 1989; Sienko et al. 1990).

Para a doença de Alzheimer, nenhuma indicação clara de qualquer risco ocupacional apareceu em uma meta-análise de onze estudos de referência de caso (Graves et al. 1991), mas, mais recentemente, um risco aumentado foi relacionado ao trabalho de colarinho azul (Fratiglioni et al. 1993). ). Outro novo estudo, que incluiu também as idades mais avançadas, indicou que a exposição a solventes pode ser um fator de risco bastante forte (Kukull et al. 1995). A sugestão recente de que a doença de Alzheimer pode estar relacionada à exposição a campos eletromagnéticos foi talvez ainda mais surpreendente (Sobel et al. 1995). Ambos os estudos provavelmente estimularão o interesse em várias novas investigações nas linhas indicadas.

Assim, tendo em vista as perspectivas atuais em neuroepidemiologia ocupacional, conforme brevemente delineado, parece haver uma razão para a realização de estudos adicionais relacionados ao trabalho de diferentes distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos, até então mais ou menos negligenciados. Não é improvável que existam alguns efeitos contribuintes de várias exposições ocupacionais, da mesma forma que vimos para muitos tipos de câncer. Além disso, como na pesquisa etiológica do câncer, novas pistas sugerindo as causas finais ou os mecanismos desencadeantes por trás de alguns dos distúrbios neurológicos graves podem ser obtidos da epidemiologia ocupacional.

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Os sistemas renal e urinário são compostos por uma série complexa de órgãos que, juntos, funcionam para filtrar os resíduos do sangue e fabricar, armazenar e eliminar a urina. Esses sistemas de órgãos são vitais para a homeostase por meio da manutenção do equilíbrio de fluidos, equilíbrio ácido-base e pressão sanguínea. Os órgãos primários do sistema renal-urinário são os dois rins e a bexiga urinária. No processo de filtragem de resíduos do sangue, os rins são potencialmente expostos a altas concentrações de substâncias tóxicas endógenas e exógenas. Assim, algumas células renais são expostas a concentrações mil vezes maiores do que no sangue.

Os problemas que resultam em dano ao rim podem ser pré-renais (afetam o suprimento de sangue para o rim), renais (afetam o próprio rim) ou pós-renais (afetam qualquer ponto ao longo do caminho que a urina percorre do rim até o fim da uretra ou pênis). Os problemas pós-renais são geralmente de natureza obstrutiva; um local comum de obstrução é a próstata, justaposicionada entre a bexiga e a uretra. Doenças pré-existentes da próstata, bexiga ou ureteres, particularmente infecção, obstrução ou corpos estranhos como cálculos, podem comprometer a função renal e aumentar a suscetibilidade a defeitos adquiridos ou genéticos.

Compreender a microanatomia e os mecanismos moleculares dos rins e da bexiga é importante para avaliar a suscetibilidade, monitorar e prevenir exposições ocupacionais. Os tóxicos parecem ter como alvo partes específicas do rim ou da bexiga e resultam na expressão de biomarcadores específicos diretamente relacionados ao segmento danificado. Historicamente, a predisposição ao adoecimento tem sido vista sob a perspectiva epidemiológica de identificação de um grupo de trabalhadores em situação de risco. Hoje, com uma melhor compreensão dos mecanismos fundamentais da doença, a avaliação de risco individual por meio do uso de biomarcadores de suscetibilidade, exposição, efeito e doença está no horizonte. Novas questões éticas surgem devido à pressão para desenvolver estratégias econômicas para proteger os trabalhadores dos riscos ocupacionais. A pressão surge, em parte, porque os testes genéticos estão ganhando aceitação para avaliar a predisposição a doenças e os biomarcadores de exposição e efeito podem servir como pontos finais intermediários nos quais a intervenção pode ser benéfica. O objetivo deste capítulo é fornecer uma revisão médica dos sistemas renal e urinário com base na qual as diretrizes para avaliar e reduzir o risco individual no local de trabalho podem ser estabelecidas, levando em consideração os aspectos éticos envolvidos.

Anatomia e Fisiopatologia do Rim

O rim humano é um órgão complexo que funciona para filtrar os resíduos do sangue através da produção de urina. Os dois rins também desempenham uma variedade de outras funções vitais, incluindo a manutenção da homeostase, regulação da pressão sanguínea, pressão osmótica e equilíbrio ácido-base. Os rins recebem 25% do débito cardíaco total de sangue, expondo-os potencialmente a toxinas endógenas e exógenas.

Os rins estão localizados em cada lado da coluna vertebral na parte inferior das costas. Cada um pesa cerca de 150 gramas e tem aproximadamente o tamanho de uma laranja. O rim consiste em três camadas: o córtex (camada externa), a medula e a pelve renal. O sangue flui para o córtex e a medula através da artéria renal e se ramifica em artérias cada vez menores. Cada uma das artérias termina em uma unidade de filtração do sangue chamada néfron. Um rim saudável contém aproximadamente 1.2 milhão de néfrons, estrategicamente posicionados no córtex e na medula.

Um néfron consiste no glomérulo (um grupo de minúsculos vasos sanguíneos) cercado pela cápsula de Bowman (uma membrana de duas camadas) que se abre em um túbulo contorcido. A porção fluida do sangue, o plasma, é forçada através do glomérulo para a cápsula de Bowman e então, como plasma filtrado, passa para o túbulo contorcido. Cerca de 99% da água e nutrientes essenciais que foram filtrados são reabsorvidos pelas células tubulares e passam para os capilares que circundam o túbulo contorcido. O sangue não filtrado que permanece no glomérulo também flui para os capilares e retorna pela veia renal ao coração.

Os néfrons aparecem como longos dutos em loop compostos por vários segmentos, cada um dos quais desempenha uma variedade de funções diferentes destinadas a manter os mecanismos homeostáticos do corpo. A Figura 1 mostra um néfron e sua orientação dentro do córtex renal e da medula. Cada segmento do néfron tem um suprimento sanguíneo diferencial que regula o gradiente iônico. Certos produtos químicos podem afetar diretamente segmentos específicos do néfron de forma aguda ou crônica, dependendo do tipo e da dose de exposição ao xenobiótico. Dependendo do segmento da microanatomia alvo, vários aspectos da função renal podem ser afetados.

Figura 1. Relações entre o suprimento vascular, o glomérulo e os componentes tubulares do néfron e a orientação desses componentes no córtex e na medula renal

Os vasos sanguíneos para o rim fornecem apenas os elementos glomerulares e tubulares, entregando resíduos a serem filtrados e absorvendo nutrientes, proteínas e eletrólitos, além de fornecer oxigênio para a viabilidade do órgão. Noventa por cento do fluxo sanguíneo é para o córtex, com uma diminuição do gradiente para a medula. Esse fluxo sanguíneo diferencial e o posicionamento das unidades de néfrons são vitais para o mecanismo de contracorrente que concentra ainda mais a urina e as potenciais nefrotoxinas.

O glomérulo está posicionado entre as arteríolas aferentes e eferentes. As arteríolas eferentes formam uma teia de capilares ao redor de cada unidade de néfron, com exceção da justaposição do túbulo distal adjacente ao suprimento sanguíneo aferente do glomérulo. Os túbulos aferentes e eferentes enervados pelos nervos simpáticos respondem à estimulação autonômica e a mediadores hormonais, como vasopressão e hormônio antidiurético (ADH). Uma área chamada mácula densa, parte do aparelho justaglomerular, produz renina, um mediador da pressão sanguínea, em resposta às alterações osmóticas e à pressão sanguínea. A renina é convertida por enzimas hepáticas em um octapeptídeo, a angiotensina II, que regula o fluxo sanguíneo para os rins, preferencialmente visando as arteríolas aferentes e as células mesangiais do glomérulo.

O glomérulo permite que apenas certas proteínas de tamanho com carga definida passem durante a filtração. A filtração de plasma é controlada por um equilíbrio de pressão osmótica e hidrostática. Moléculas de açúcar especializadas, glicosaminoglicanos, fornecem carga aniônica negativa que inibe, por forças eletrostáticas, a filtração de materiais carregados negativamente. A camada de três células da membrana basal glomerular consiste em múltiplos processos pélvicos que aumentam a área de absorção e criam os poros através dos quais o filtrado passa. Danos à membrana basal especializada ou ao endotélio capilar podem permitir que a albumina, um tipo de proteína, seja derramada em quantidades maiores na urina. A presença de uma quantidade excessiva de albumina ou outras microproteínas na urina serve como um marcador de dano glomerular ou tubular.

O interstício renal é o espaço entre as unidades de néfrons e é mais proeminente na porção medular central do que no córtex externo. Dentro do interstício estão as células intersticiais que estão próximas aos vasos sanguíneos medulares e às células dos túbulos. Com o envelhecimento pode haver um aumento da proeminência das células intersticiais no córtex com fibrose e cicatrização associadas. As células intersticiais contêm gotículas lipídicas e podem estar envolvidas no controle da pressão arterial com a liberação de fatores relaxantes ou constritores vasculares. A doença crônica do interstício pode afetar o glomérulo e os túbulos ou, inversamente, a doença do glomérulo e dos túbulos pode afetar o interstício. Assim, na doença renal terminal, às vezes é difícil definir com precisão os mecanismos patológicos da insuficiência renal.

Os túbulos coletores proximais absorvem 80% do sódio, água e cloreto e 100% da uréia. Cada túbulo proximal tem três segmentos, sendo o último segmento (P-3) o mais vulnerável a exposições a xenobióticos (substâncias estranhas tóxicas). Quando as células proximais são danificadas por metais pesados, como o cromo, a capacidade de concentração do rim é prejudicada e a urina pode ser mais diluída. A toxicidade para o segmento P-3 resulta na liberação na urina de enzimas, como fosfatase alcalina intestinal, N-acetil-beta-D-glucosaminidase (NAG) ou proteína Tamm-Horsfall, que está associada à borda das células do túbulo proximal aumentando a área de absorção efetiva.

Diagnóstico e Teste de Nefrotoxicidade

A creatinina sérica é outra substância filtrada pelo glomérulo, mas minimamente absorvida pelos túbulos proximais. A lesão do glomérulo resulta na sua incapacidade de eliminar as toxinas produzidas pelo organismo e há acúmulo de creatinina sérica. Por ser um produto do metabolismo muscular e dependente da massa corporal do paciente, a creatinina sérica tem baixa sensibilidade e especificidade para medir a função renal, mas é usada com frequência por sua conveniência. Um teste mais sensível e específico é quantificar o filtrado medindo a depuração da creatinina (Cr); a depuração da creatinina urinária sérica é calculada pela fórmula geral C_Cr=U_Cr V/P_Cr, Onde U_CrV é a quantidade de Cr excretada por unidade de tempo e P_Cr é a concentração plasmática de Cr. No entanto, a depuração da creatinina é mais complexa em termos de amostragem para o teste e, portanto, impraticável para testes ocupacionais. Os testes de eliminação de isótopos realizados por marcação radioativa de compostos como o orto-iodoipurato, que também são eliminados pelo rim, também são eficazes, mas não são práticos ou econômicos no ambiente de trabalho. A função diferencial de rins individuais pode ser determinada usando varreduras nucleares renais diferenciais ou cateterismo seletivo de ambos os rins pela passagem de um cateter da bexiga até o ureter até o rim. No entanto, esses métodos também não são prontamente empregados para testes em locais de trabalho em larga escala. Como a função renal pode ser reduzida em 70 a 80% antes de uma elevação detectável na creatinina sérica, e porque outros testes existentes são impraticáveis ​​ou caros, biomarcadores não invasivos são necessários para detectar exposições intermitentes agudas de baixa dose ao rim. Vários biomarcadores para detectar danos renais de baixa dose ou alterações precoces associadas à carcinogênese são discutidos na seção sobre biomarcadores.

Embora as células dos túbulos proximais absorvam 80% dos fluidos, o mecanismo de contracorrente e os ductos coletores distais ajustam a quantidade de fluidos absorvidos pela regulação do ADH. O ADH é liberado da glândula pituitária profundamente dentro do cérebro e responde a pressões osmóticas e volume de fluido. Compostos exógenos, como o lítio, podem danificar os ductos coletores distais e resultar em diabetes insipidus renal (passagem de urina diluída). Distúrbios genéticos hereditários também podem causar esse defeito. Os xenobióticos normalmente afetam ambos os rins, mas surgem complexidades de interpretação quando as exposições são difíceis de documentar ou quando há doença renal pré-existente. Consequentemente, exposições acidentais a altas doses serviram como marcadores para identificar compostos nefrotóxicos em muitos casos. A maioria das exposições ocupacionais ocorre em doses baixas e são mascaradas pela filtração de reserva e capacidade compensatória de reparo (hipertrofia) do rim. O desafio que permanece é detectar exposições de baixa dose clinicamente não detectadas pelos métodos atuais.

Anatomia e Fisiopatologia da Bexiga

A bexiga urinária é uma bolsa oca na qual a urina é armazenada; normalmente, ele se contrai sob demanda para esvaziamento controlado pela uretra. A bexiga está localizada na parte frontal inferior da cavidade pélvica. A bexiga é unida em ambos os lados aos dois rins por tubos peristálticos musculares, os ureteres, que transportam a urina dos rins para a bexiga. A pelve renal, os ureteres e a bexiga são revestidos por epitélio de transição. A camada externa do urotélio consiste em células guarda-chuva revestidas com uma camada de carboidrato, glicosaminoglicano (GAG). As células de transição se estendem até a membrana basal da bexiga. As células basais profundas são, portanto, protegidas pelas células guarda-chuva, mas se a camada protetora de GAG ​​for danificada, as células basais são suscetíveis a lesões por componentes urinários. A microanatomia do epitélio de transição permite que ele se expanda e contraia, e mesmo com a descamação normal das células guarda-chuva, a integridade protetora das células basais é mantida.

O sistema neurológico equilibrado que regula o armazenamento e o esvaziamento pode ser danificado durante o choque elétrico ou outro trauma, como lesão da medula espinhal, ocorrido no local de trabalho. Uma das principais causas de morte entre tetraplégicos é a perda da função da bexiga, resultando em dano renal crônico secundário a infecção e formação de cálculos. Infecção crônica por esvaziamento incompleto devido a causas neurogênicas ou obstrutivas, como fratura pélvica ou outro trauma na uretra e subsequente formação de estenose, é comum. Infecção bacteriana persistente ou formação de cálculos que resultam em condições inflamatórias e malignas crônicas da bexiga podem ser causadas por resistência reduzida (ou seja, suscetibilidade) a exposições exógenas no local de trabalho.

Moléculas associadas com dano e reparo dentro da bexiga servem como potenciais marcadores intermediários para condições tóxicas e malignas porque muitas alterações bioquímicas ocorrem durante as mudanças relacionadas ao desenvolvimento do câncer. Como o rim, as células da bexiga possuem sistemas enzimáticos ativos, como o citocromo P-450, que podem ativar ou inativar os xenobióticos. A atividade funcional das enzimas é determinada por herança genética e exibe polimorfismo genético. A urina anulada contém células esfoliadas do rim, ureteres, bexiga, próstata e uretra. Essas células fornecem alvos, por meio do uso de biomarcadores, para avaliar alterações na bexiga e patologia renal. Relembrar o comentário de Virchow de que todas as doenças começam nas células chama nossa atenção para a importância das células, que são o espelho molecular dos episódios de exposição.

Toxicologia Ambiental e Ocupacional

Um volume considerável de dados epidemiológicos apóia a relação causal das exposições ocupacionais no câncer de bexiga, mas as contribuições precisas das exposições no local de trabalho à insuficiência renal e ao câncer renal são difíceis de estimar. Em um relatório recente, estimou-se que até 10% das doenças renais em estágio terminal podem ser atribuídas a exposições no local de trabalho, mas os resultados são difíceis de validar devido à mudança de riscos químicos e ambientais, variações nos critérios de diagnóstico e o frequentemente longo período de latência entre a exposição e a doença. Estima-se que a função de dois terços dos néfrons de ambos os rins pode ser perdida antes que o dano renal seja clinicamente evidente. No entanto, há cada vez mais evidências de que o que antes se pensava serem causas socioeconômicas ou étnicas de nefrotoxicidade podem, na verdade, ser ambientais, acrescentando validade ao papel dos tóxicos no desenvolvimento da doença.

A nefrotoxicidade pode estar diretamente relacionada ao xenobiótico, ou o xenobiótico pode passar por uma ativação ou inativação em uma ou várias etapas no rim ou no fígado. A ativação de xenobióticos é regulada por conjuntos complexos de enzimas identificadas como Fase I, II e Auxiliar. Uma das enzimas da Fase I é o sistema oxidativo P-450 que atua pelas vias de redução ou hidrólise. As enzimas da Fase II catalisam a conjugação enquanto as enzimas auxiliares regulam o metabolismo de drogas (a Tabela 1 lista essas enzimas). Vários modelos animais forneceram informações sobre os mecanismos metabólicos, e estudos de fatias renais e microdissecção das unidades de néfrons renais em cultura de tecidos adicionam informações sobre os mecanismos patológicos. No entanto, espécies e variáveis ​​individuais são consideráveis ​​e, embora os mecanismos possam ser semelhantes, é necessário cautela ao extrapolar os resultados para humanos no local de trabalho. As principais questões agora são determinar quais xenobióticos são nefrotóxicos e/ou carcinogênicos, e para quais locais-alvo, e desenvolver métodos para identificar com mais precisão a toxicidade subclínica no sistema renal-urinário.

Tabela 1. Enzimas do metabolismo de drogas no rim¹

¹ As enzimas da Fase I catalisam oxidação, redução ou hidrólise.

As enzimas da Fase II geralmente catalisam a conjugação.

As enzimas auxiliares funcionam de maneira secundária ou de suporte para facilitar o metabolismo do fármaco.

Fonte: Conselho Nacional de Pesquisa 1995.

Distúrbios Renais-Urinários Não Malignos

A glomerulonefrite é uma condição inflamatória reativa da membrana basal glomerular ou do endotélio capilar. As formas aguda e crônica da doença são causadas por uma variedade de condições infecciosas, autoimunes ou inflamatórias ou pela exposição a agentes tóxicos. A glomerulonefrite está associada à vasculite, seja sistêmica ou limitada ao rim. Danos crônicos secundários ao glomérulo também ocorrem durante um ciclo intenso de ataque de nefrotoxicidade ao interstício das células tubulares. Crescentes glomerulares epiteliais ou formas proliferativas são uma característica da glomerulonefrite em espécimes de biópsia renal. Sangue, cilindros de glóbulos vermelhos (RBC) ou proteína na urina e hipertensão são sintomas de glomerulonefrite. Uma alteração nas proteínas sanguíneas pode ocorrer com diminuição de certas frações do complemento sérico, um conjunto complexo de proteínas interativas envolvidas no sistema imunológico, defesas do hospedeiro e funções de coagulação. Evidências diretas e indiretas apóiam a importância dos xenobióticos como fator causal da glomerulonefrite.

O glomérulo protege os glóbulos vermelhos que transportam oxigênio de passar por seu filtro. Após a centrifugação, a urina normal contém apenas uma hemácia em 10 ml quando visualizada com microscopia de alta potência. Quando os eritrócitos vazam através do filtro glomerular e talvez se tornem individualmente dismórficos, formam-se cilindros eritrocitários que assumem a forma cilíndrica dos néfrons coletores.

Em apoio à importância das toxinas como fator etiológico na glomerulonefrite, estudos epidemiológicos revelam evidências crescentes de exposições tóxicas em pacientes submetidos a diálise ou diagnosticados com glomerulonefrite. A evidência de lesão glomerular por exposição aguda a hidrocarbonetos é rara, mas tem sido observada em estudos epidemiológicos, com odds ratio variando de 2.0 a 15.5. Um exemplo de toxicidade aguda é a doença de Goodpasture, que resulta da estimulação de hidrocarbonetos da produção de anticorpos para proteínas hepáticas e pulmonares que reagem de forma cruzada com a membrana basal. A exacerbação da síndrome nefrótica, grandes quantidades de proteína na urina, também foi observada em indivíduos reexpostos a solventes orgânicos, enquanto outros estudos revelam uma relação histórica com um espectro de distúrbios renais. Outros solventes como desengordurantes, tintas e colas estão implicados em formas mais crônicas da doença. O conhecimento dos mecanismos de excreção e reabsorção de solventes auxilia na identificação de biomarcadores porque mesmo um dano mínimo ao glomérulo resulta em aumento do vazamento de hemácias na urina. Embora os eritrócitos na urina sejam um sinal fundamental de lesão glomerular, é importante descartar outras causas de hematúria.

Nefrite intersticial e tubular. Como mencionado anteriormente, a etiologia da doença renal crônica terminal é frequentemente difícil de determinar. Pode ter origem principalmente glomerular, tubular ou intersticial e ocorrer devido a múltiplos episódios agudos ou processos crônicos de baixa dosagem. A nefrite intersticial crônica envolve fibrose e atrofia tubular. Em sua forma aguda, a doença se expressa por infiltrado inflamatório acentuado com acúmulo de líquido nos espaços intersticiais. A nefrite intersticial pode envolver principalmente o interstício, ou se manifestar como um evento secundário de lesão tubular crônica, ou pode resultar de causas pós-renais, como obstrução. A prostaglandina-A sintase, uma enzima, é encontrada principalmente no interstício e está associada ao retículo endoplasmático, uma parte da maquinaria protéica da célula. Certos xenobióticos, como benzidina e nitrofuranos, são co-substratos redutores da prostaglandina sintase e são tóxicos para o interstício tubular.

Lesões tubulares e intersticiais podem ocorrer devido à exposição ao cádmio, chumbo ou uma variedade de solventes orgânicos. A maioria das exposições são crônicas, de baixa dose e a toxicidade é mascarada pela reserva da função renal e pela capacidade do rim de recuperar algumas funções. A nefrite intersticial também pode resultar de lesão vascular causada, por exemplo, pela exposição crônica ao monóxido de carbono. As células dos túbulos proximais são as mais vulneráveis ​​a substâncias tóxicas no sangue devido à intensa exposição a toxinas que se filtram através do glomérulo, sistemas enzimáticos internos que ativam substâncias tóxicas e o transporte seletivo de substâncias tóxicas. O epitélio nos vários segmentos do túbulo proximal tem qualidades ligeiramente diferentes de enzimas peroxidase lisossomal e outros compostos da maquinaria genética. Assim, a exposição ao cromo pode resultar em lesões intersticiais e tubulares. Danos aos túbulos coletores podem ocorrer quando enzimas específicas ativam vários xenobióticos, como clorofórmio, acetaminofeno e p-aminofenol e antibióticos como a Loradina. Um resultado secundário do dano aos dutos coletores é a incapacidade do rim de acidificar a urina e o subseqüente desenvolvimento de um estado de ácido metabólico.

Diabetes insípido nefrogênico, a condição na qual a urina se torna diluída, pode ser genética ou adquirida. A forma genética envolve mutações dos receptores de ADH que se localizam na membrana basal lateral dos ductos coletores, na alça descendente de Henle. ADH ajusta a reabsorção de água e certos íons, como o potássio. O diabetes insipidus adquirido pode envolver as células tubulares ou o interstício associado, ambos os quais podem estar doentes devido a uma variedade de condições. O diabetes insipidus nefrogênico pode acompanhar a doença renal terminal devido ao envolvimento difuso do interstício. Consequentemente, o interstício é incapaz de manter um ambiente hipertônico para o movimento passivo de água dos ductos coletores tubulares. As condições que podem causar alterações intersticiais difusas são pielonefrite, anemia falciforme e uropatia obstrutiva. A possível associação dessas condições em relação à exposição ocupacional é uma maior suscetibilidade do rim aos xenobióticos. Foi identificado um número limitado de compostos nefrotóxicos que visam especialmente as células dos túbulos coletores. Frequência, noctúria (micção mais frequente à noite) e polidipsia (sede crônica) são sintomas de diabetes insípido nefrogênico. O movimento de fluidos através das células do ducto coletor resulta em canais que se formam em resposta ao ADH, afetando a função microtubular das células; conseqüentemente, drogas como a colchicina podem afetar o ADH. Duas drogas que parecem agir por mecanismos ligeiramente diferentes para corrigir o ADH são a hidroclorotiazida e a indometacina, um inibidor da prostaglandina sintase.

O diabetes insipidus induzido por lítio se correlaciona com a duração da terapia com lítio, nível sérico médio de lítio e dose total de carbonato de lítio. Curiosamente, o lítio se concentra nos dutos coletores e afeta o AMP cíclico, parte da via da bomba metabólica de energia. A exposição a outros compostos, como o metoxiflurano e a demeclociclina, esta última utilizada no tratamento da acne, também resulta em diabetes insípido nefrogênico por meio de uma via alternativa que torna as células epiteliais não responsivas ao ADH.

Hipertensão, ou pressão arterial elevada, a segunda causa mais comum de doença renal terminal, está associada a múltiplas vias etiológicas. A hipertensão pode ser causada por nefropatia diabética, nefropatia obstrutiva, glomerulonefrite, doença renal policística, pielonefrite e vasculite, e muitas dessas doenças estão associadas à exposição a compostos tóxicos. Um número limitado de exposições ocupacionais está diretamente associado à hipertensão. Um deles é o chumbo, que causa isquemia e lesão vascular renal. O mecanismo da hipertensão induzida pelo chumbo é provavelmente regulado pelo aparelho justaglomerular, pela liberação de renina e pela clivagem da renina pelas enzimas hepáticas em angiotensina II. Drogas implicadas na hipertensão incluem anfetaminas, estrogênios e contraceptivos orais, esteróides, cisplatina, álcool e antidepressivos tricíclicos. A hipertensão pode ser gradual no início ou aguda e de natureza maligna. A hipertensão maligna na qual a pressão diastólica é superior a 110 mm Hg está associada a náuseas, vômitos e cefaléia intensa e constitui uma emergência médica. Numerosos medicamentos estão disponíveis para o tratamento da hipertensão, mas o tratamento excessivo pode resultar em diminuição da perfusão renal e perda adicional da função renal. Sempre que possível, a retirada do nefrotóxico é o tratamento de escolha.

Diagnóstico diferencial de hematúria e proteinúria

Hematúria (hemácias na urina) e piúria (glóbulos brancos na urina) são sintomas primários de muitas doenças do sistema renal-urinário e, para fins categóricos, podem ser considerados biomarcadores celulares não específicos. Devido à sua importância, eles são discutidos separadamente aqui. Um desafio para o profissional ocupacional é determinar se a hematúria significa uma condição médica subjacente permanente que pode ser potencialmente fatal ou se é atribuível a exposições ocupacionais. A avaliação clínica da hematúria requer padronização e determinação se é de origem pré-renal, renal ou pós-renal.

A hematúria pode ser derivada de lesões no rim per se ou em qualquer lugar ao longo do caminho da micção. Os locais de origem incluem o rim, pelve renal coletora, ureteres, bexiga, próstata e uretra. Devido às doenças graves associadas à hematúria, um único episódio justifica uma avaliação médica ou urológica. Mais de um eritrócito por campo de grande aumento pode ser um sinal de doença, mas hematúria significativa pode ser perdida na análise microscópica na presença de urina hipotônica (diluída) que pode lisar eritrócitos. A pseudo-hematúria pode ser causada por beterraba, frutas vermelhas, corantes vegetais e uratos concentrados. A hematúria inicial sugere uma origem uretral, a hematúria terminal geralmente é de origem prostática e o sangue durante a micção vem da bexiga, rim ou ureter. A hematúria macroscópica está associada a tumores de bexiga em 21% dos casos, mas a hematúria microscópica é muito menos frequente (2.2 a 12.5%).

Encontrar células dismórficas quando a hematúria é avaliada quantitativamente sugere uma origem no trato superior, particularmente quando associada a cilindros de hemácias. Compreender a hematúria em relação à proteinúria fornece informações adicionais. O dispositivo de filtração glomerular exclui quase completamente as proteínas de peso molecular superior a 250,000 Daltons, enquanto as proteínas de baixo peso molecular são livremente filtradas e absorvidas normalmente pelas células tubulares. A presença de proteínas de alto peso molecular na urina sugere sangramento do trato inferior, enquanto proteínas de baixo peso molecular estão associadas a lesão tubular. A avaliação da proporção de α-microglobulina para albumina e α-macroglobulina para albumina ajuda a delinear glomerular de nefropatia intersticial tubular e sangramento do trato inferior potencialmente associado a neoplasia urotelial e outras causas pós-renais, como infecções do trato urinário.

Um problema especial de diagnóstico surge quando dois ou mais processos patológicos que causam os mesmos sintomas estão presentes simultaneamente. Por exemplo, a hematúria é observada tanto na neoplasia urotelial quanto nas infecções do trato urinário. Em um paciente com ambas as doenças, se a infecção for tratada e resolvida, o câncer permanecerá. Portanto, é importante identificar a verdadeira causa dos sintomas. A hematúria está presente em 13% das populações rastreadas; aproximadamente 20% dos indivíduos têm distúrbios renais ou da bexiga significativos e 10% deles desenvolverão malignidade geniturinária. Consequentemente, a hematúria é um importante biomarcador de doença que deve ser adequadamente avaliado.

A interpretação clínica da hematúria é aprimorada pelo conhecimento da idade e do sexo do paciente, conforme indicado na Tabela 2, que mostra as causas da hematúria em relação à idade e ao sexo do paciente. Outras causas de hematúria incluem trombose da veia renal, hipercalciúria e vasculite, bem como trauma, como corrida ou outros esportes, e eventos ou exposições ocupacionais. A avaliação clínica da hematúria requer um raio-x do rim, pielograma intravenoso (PIV), para descartar doenças do trato superior, incluindo cálculos renais e tumores, e uma cistoscopia (observação da bexiga através de um instrumento iluminado) para excluir bexiga, próstata ou urotelial cânceres. Causas vaginais sutis devem ser excluídas em mulheres. Independentemente da idade do paciente, uma avaliação clínica é indicada se ocorrer hematúria e, dependendo da etiologia identificada, avaliações sequenciais de acompanhamento podem ser indicadas.

Tabela 2. Causas mais comuns de hematúria, por idade e sexo

Fonte: Wyker 1991.

O uso de biomarcadores recentemente identificados em conjunto com citologia convencional para avaliação de hematúria ajuda a garantir que nenhuma malignidade oculta ou incipiente seja perdida (consulte a próxima seção sobre biomarcadores). Para o especialista ocupacional, é importante determinar se a hematúria é resultado de exposição tóxica ou malignidade oculta. O conhecimento da exposição e a idade do paciente são parâmetros críticos para tomar uma decisão informada sobre o manejo clínico. Um estudo recente demonstrou que, juntos, a hematúria e a análise de biomarcadores em células urinárias esfoliadas da bexiga foram os dois melhores marcadores para detectar lesões pré-malignas da bexiga. A hematúria é observada em todos os casos de lesão glomerular, em apenas 60% dos pacientes com câncer de bexiga e em apenas 15% dos pacientes com malignidades do próprio rim. Assim, a hematúria continua sendo um sintoma cardinal da doença renal e pós-renal, mas o diagnóstico final pode ser complexo.

Testes de nefrotoxicidade: biomarcadores

Historicamente, o monitoramento de toxinas no ambiente de trabalho tem sido o principal método de identificação de riscos. No entanto, nem todos os tóxicos são conhecidos e, portanto, não podem ser monitorados. Além disso, a suscetibilidade é um fator que determina se os xenobióticos afetarão os indivíduos.

Figura 2. Categorias de biomarcadores.

Os biomarcadores fornecem novas oportunidades para definir o risco individual. Para fins descritivos e para fornecer uma estrutura para interpretação, os biomarcadores foram classificados de acordo com o esquema representado na Figura 2. Como em outras doenças, os biomarcadores de nefrotoxicidade e toxicidade geniturinária podem estar relacionados à suscetibilidade, exposição, efeito ou doença. Os biomarcadores podem ser genotípicos ou fenotípicos e podem ser funcionais, celulares ou solúveis na urina, sangue ou outros fluidos corporais. Exemplos de marcadores solúveis são proteínas, enzimas, citocinas e fatores de crescimento. Os biomarcadores podem ser testados como gene, mensagem ou produto proteico. Esses sistemas variáveis ​​aumentam a complexidade da avaliação e seleção de biomarcadores. Uma vantagem de testar a proteína é que ela é a molécula funcional. O gene pode não ser transcrito e a quantidade de mensagem pode não corresponder ao produto proteico. Uma lista de critérios para seleção de biomarcadores é mostrada na Tabela 3.

Tabela 3. Critérios para seleção de biomarcadores

Fonte: Hemstreet et al. 1996.

O compromisso científico internacional de mapear o genoma humano, possibilitado pelos avanços da biologia molecular, estabeleceu as bases para a identificação de biomarcadores de suscetibilidade. A maioria dos casos de doenças humanas, especialmente aquelas resultantes da exposição ambiental a substâncias tóxicas, envolve uma constelação de genes que refletem uma diversidade genética acentuada (polimorfismo genético). Um exemplo de tal produto gênico, como mencionado anteriormente, é o sistema de enzima oxidativa P-450 que pode metabolizar xenobióticos no fígado, rim ou bexiga. Os fatores de suscetibilidade também podem controlar o mecanismo básico de reparo do DNA, influenciar a suscetibilidade de várias vias de sinalização importantes para a tumorigênese (ou seja, fatores de crescimento) ou estar relacionados a condições hereditárias que predispõem à doença. Um exemplo importante de um fator de suscetibilidade herdado é o fenótipo de acetilação lenta ou rápida que regula a acetilação e a inativação de certas aminas aromáticas conhecidas por causar câncer de bexiga. Biomarcadores de suscetibilidade podem incluir não apenas genes que regulam a ativação de xenobióticos, mas também proto-oncogenes e supressores-oncogenes. O controle do crescimento de células tumorais envolve uma série de sistemas complexos e interativos. Estes incluem um equilíbrio de oncogenes positivos (proto) e oncogenes negativos (supressores). Os proto-oncogenes controlam o crescimento e desenvolvimento celular normal, enquanto os oncogenes supressores controlam a divisão e diferenciação celular normal. Outros genes podem contribuir para condições pré-existentes, como propensão à insuficiência renal desencadeada por condições subjacentes, como doença renal policística.

Um biomarcador de exposição pode ser o próprio xenobiótico, o metabólito metabólico ou marcadores como adutos de DNA. Em alguns casos, o biomarcador pode estar ligado a uma proteína. Os biomarcadores de exposição também podem ser biomarcadores de efeito, se o efeito for transitório. Se um biomarcador de efeito persistir, ele pode se tornar um biomarcador de doença. Biomarcadores úteis de efeito têm alta associação com um tóxico e são indicativos de exposição. Para a detecção de doenças, a expressão do biomarcador em sequência próxima ao início da doença terá a maior especificidade. A sensibilidade e especificidade esperadas de um biomarcador dependem do risco versus benefício da intervenção. Por exemplo, um biomarcador como a F-actina, um marcador de diferenciação de proteínas do citoesqueleto, que parece alterado na carcinogênese inicial pode ter uma especificidade pobre para a detecção de estados pré-cancerígenos porque nem todos os indivíduos com um marcador anormal irão progredir para a doença. Pode, no entanto, ser útil para selecionar indivíduos e monitorá-los durante a quimioprevenção, desde que a terapia seja atóxica. Compreender o período de tempo e a ligação funcional entre biomarcadores individuais é extremamente importante para a avaliação de risco individual e para compreender os mecanismos de carcinogênese e nefrotoxicidade.

Biomarcadores de nefrotoxicidade

Os biomarcadores de nefrotoxicidade podem estar relacionados com a etiologia da insuficiência renal (ou seja, pré-renal, renal ou pós-renal) e os mecanismos envolvidos na patogénese do processo. Este processo inclui dano celular e reparação. A lesão tóxica pode afetar as células, glomérulo, interstício ou túbulos com liberação de biomarcadores correspondentes. Os xenobióticos podem afetar mais de um compartimento ou podem causar alterações nos biomarcadores devido à interdependência das células dentro do compartimento. Alterações inflamatórias, processos autoimunes e processos imunológicos promovem ainda mais a liberação de biomarcadores. Os xenobióticos podem atingir um compartimento em algumas circunstâncias e outro em diferentes condições. Um exemplo é o mercúrio que é agudamente nefrotóxico para o túbulo proximal enquanto cronicamente afeta as arteríolas. A resposta à lesão pode ser dividida em várias categorias principais, incluindo hipertrofia, proliferação, degeneração (necrose e apoptose ou morte celular programada) e alterações de membrana.

A maioria dos fatores de suscetibilidade está relacionada à doença renal não associada a xenobióticos. No entanto, 10% dos casos de insuficiência renal são atribuídos a exposições ambientais a compostos tóxicos ou indução iatrogênica por vários compostos, como antibióticos, ou procedimentos como a administração de contraste de raios-x renal a um diabético. No local de trabalho, a identificação de insuficiência renal subclínica antes de potencial estresse nefrotóxico adicional tem potencial utilidade prática. Se um composto for suspeito de ser xenobiótico e resultar em um efeito específico na via causal da doença, a intervenção para reverter o efeito é uma possibilidade. Assim, os biomarcadores de efeito eliminam muitos dos problemas de cálculo da exposição e definição da suscetibilidade individual. A análise estatística de biomarcadores de efeito em relação aos biomarcadores de suscetibilidade e exposição deve melhorar a especificidade do marcador. Quanto mais específico for o biomarcador de efeito, menor será a necessidade de um grande tamanho de amostra para identificar cientificamente toxinas potenciais.

Os biomarcadores de efeito são a classe mais importante de marcadores e vinculam a exposição à suscetibilidade e à doença. Abordamos anteriormente a combinação de biomarcadores celulares e solúveis para diferenciar entre hematúria originada no trato superior ou no trato inferior. Uma lista de biomarcadores solúveis potencialmente relacionados à nefrotoxicidade celular é apresentada na Tabela 4. Até o momento, nenhum deles isoladamente ou como múltiplos painéis de biomarcadores detecta toxicidade subclínica com sensibilidade adequada. Alguns problemas com o uso de biomarcadores solúveis são falta de especificidade, instabilidade enzimática, efeito de diluição da urina, variações na função renal e interações de proteínas não específicas que podem ofuscar a especificidade da análise.

Tabela 4. Potenciais biomarcadores ligados à lesão celular

Fonte: Finn, Hemstreet et al. no Conselho Nacional de Pesquisa de 1995.

Um fator de crescimento solúvel com aplicação clínica potencial é o fator de crescimento epidérmico urinário (EGF), que pode ser excretado pelo rim e também está alterado em pacientes com carcinoma de células transicionais da bexiga. A quantificação de enzimas urinárias foi investigada, mas a utilidade disso foi limitada pela incapacidade de determinar a origem da enzima e falta de reprodutibilidade do ensaio. O uso de enzimas urinárias e sua ampla aceitação tem sido lento devido aos critérios restritivos mencionados anteriormente. As enzimas avaliadas incluem alaminopeptidase, NAG e fosfatase alcalina intestinal. O NAG é talvez o marcador mais amplamente aceito para monitorar a lesão celular do túbulo proximal devido à sua localização no segmento S3 do túbulo. Como a célula exata de origem e a causa patológica da atividade enzimática urinária são desconhecidas, a interpretação dos resultados é difícil. Além disso, medicamentos, procedimentos diagnósticos e doenças coexistentes, como infarto do miocárdio, podem obscurecer a interpretação.

Uma abordagem alternativa é usar biomarcadores de anticorpos monoclonais para identificar e quantificar células tubulares na urina de várias áreas do segmento do néfron. A utilidade desta abordagem dependerá da manutenção da integridade da célula para quantificação. Isso requer fixação apropriada e manuseio da amostra. Estão agora disponíveis anticorpos monoclonais que têm como alvo células específicas do túbulo e distinguem, por exemplo, células do túbulo proximal das células do túbulo distal ou células do túbulo contorcido. A microscopia de transmissão não pode resolver efetivamente as diferenças entre leucócitos e vários tipos de células tubulares, em contraste com a microscopia eletrônica, que tem sido eficaz na detecção da rejeição de transplantes. Técnicas como análise quantitativa de imagens de fluorescência de alta velocidade de células tubulares coradas com anticorpos monoclonais devem resolver esse problema. Num futuro próximo, deve ser possível detectar a nefrotoxicidade subclínica com um alto grau de certeza à medida que a exposição ocorre.

Biomarcadores de doenças malignas

Os cânceres sólidos surgem em muitos casos de um campo de células bioquimicamente alteradas que podem ou não ser histológica ou citologicamente alteradas. Tecnologias como a análise quantitativa de imagens de fluorescência capazes de detectar biomarcadores associados a condições pré-malignas com certeza fornecem o horizonte para a quimioprevenção direcionada. Alterações bioquímicas podem ocorrer em um processo variado ou ordenado. Fenotipicamente, essas alterações são expressas por uma progressão morfológica gradual de atipia para displasia e, finalmente, para malignidade evidente. Conhecimento do “papel funcional” de um biomarcador e “quando na sequência da tumorigénese se expressa” auxilia na definição de sua utilidade para identificar doenças pré-malignas, para fazer um diagnóstico precoce e para desenvolver um painel de biomarcadores para prever a recorrência e progressão do tumor. Um paradigma para avaliação de biomarcadores está evoluindo e requer a identificação de perfis únicos e múltiplos de biomarcadores.

O câncer de bexiga parece se desenvolver ao longo de duas vias distintas: uma via de baixo grau aparentemente associada a alterações no cromossomo 9 e uma segunda via associada ao gene supressor P-53 geneticamente alterado no cromossomo 17. Claramente, múltiplos fatores genéticos estão relacionados ao desenvolvimento do câncer, e definir os fatores genéticos em cada indivíduo é uma tarefa difícil, principalmente quando a via genética deve estar ligada a uma complexidade de talvez múltiplas exposições. Em estudos epidemiológicos, as exposições em intervalos prolongados têm sido difíceis de reconstruir. Baterias de marcadores fenotípicos e genotípicos estão sendo identificadas para definir indivíduos em risco em coortes ocupacionais. Um perfil de biomarcadores fenotípicos e sua relação com o câncer de bexiga é mostrado na Figura 3, que ilustra que a G-actina, uma proteína precursora da proteína F-actina do citoesqueleto, é um marcador de diferenciação precoce e pode ser seguido por alterações sequenciais de outros intermediários marcadores de ponto final, como M344, DD23 e ploidia de DNA. Os painéis de biomarcadores mais fortes para detectar doenças pré-malignas e câncer evidente, e para prognóstico, ainda precisam ser determinados. À medida que os critérios bioquímicos sensíveis à máquina são definidos, pode ser possível detectar o risco de doença em pontos prescritos no continuum da doença.

Figura 3. Quatro biomarcadores, G-actina, P-300, DD23 e DNA, em relação à progressão tumoral e resposta ao tratamento cirúrgico e quimioprevenção.

Diagnóstico e manejo da doença renal-urinária relacionada ao trabalho

Doença renal preexistente

As mudanças nos sistemas de prestação de cuidados de saúde em todo o mundo colocam em foco questões de segurabilidade e proteção dos trabalhadores contra exposição adicional. Doença renal preexistente significativa manifesta-se por aumento da creatinina sérica, glicosúria (açúcar na urina), proteinúria, hematúria e urina diluída. É necessário descartar imediatamente causas subjacentes sistêmicas, como diabetes e hipertensão, e, dependendo da idade do paciente, outras etiologias congênitas, como cistos múltiplos no rim, devem ser investigadas. Assim, a urinálise, tanto com vareta reagente quanto com avaliações microscópicas, para detecção de alterações bioquímicas e celulares, é útil ao médico do trabalho. Testes de creatinina sérica e depuração de creatinina são indicados se hematúria significativa, piúria ou proteinúria sugerirem patologia subjacente.

Múltiplos fatores são importantes para avaliar o risco de progressão de doença crônica ou insuficiência renal aguda. A primeira é a limitação inerente ou adquirida do rim para resistir à exposição a xenobióticos. A resposta do rim ao nefrotóxico, como aumento na quantidade de tóxico absorvido ou alterações no metabolismo renal, pode ser influenciada por uma condição pré-existente. De particular importância é uma diminuição na função desintoxicante nos muito jovens ou nos muito velhos. Em um estudo, a suscetibilidade à exposição ocupacional foi altamente correlacionada com a história familiar de doença renal, significando a importância da predisposição hereditária. Condições subjacentes, como diabetes e hipertensão, aumentam a suscetibilidade. Condições raras, como lúpus eritematoso e vasculite, podem ser fatores adicionais de suscetibilidade. Na maioria dos casos, o aumento da suscetibilidade é multifatorial e freqüentemente envolve uma bateria de insultos que ocorrem isoladamente ou simultaneamente. Assim, o médico do trabalho deve conhecer a história familiar do paciente de doença renal e condições pré-existentes que afetem a função renal, bem como qualquer doença vascular ou cardíaca, principalmente em trabalhadores mais velhos.

A insuficiência renal aguda

A insuficiência renal aguda pode surgir de causas pré-renais, renais ou pós-renais. A condição geralmente é causada por um insulto agudo, resultando em perda rápida e progressiva da função renal. Quando o nefrotóxico ou o fator causal precipitante é removido, há um retorno progressivo da função renal com declínio gradual da creatinina sérica e melhora da capacidade de concentração renal. Uma lista de causas ocupacionais de insuficiência renal aguda é apresentada na Tabela 5. A insuficiência renal aguda decorrente da exposição a altas doses de xenobióticos tem sido útil para sinalizar causas etiológicas potenciais que também podem contribuir para formas mais crônicas de doença renal progressiva. Insuficiência renal aguda por obstrução da via de saída causada por doença benigna ou malignidade é relativamente rara, mas causas cirúrgicas podem contribuir com mais frequência. A ultrassonografia do trato superior delineia o problema de obstrução, qualquer que seja o fator contribuinte. A insuficiência renal associada a drogas ou substâncias tóxicas ocupacionais resulta em uma taxa de mortalidade de aproximadamente 37%; o restante dos indivíduos afetados melhora em vários graus.

Tabela 5. Principais causas de insuficiência renal aguda de origem ocupacional

Fonte: Crepet 1983. See More

A insuficiência renal aguda pode ser atribuída a uma variedade de causas pré-renais que têm como tema subjacente a isquemia renal resultante de uma diminuição prolongada da perfusão renal. Insuficiência cardíaca e obstrução da artéria renal são dois exemplos. A necrose tubular pode ser causada por um número cada vez maior de nefrotóxicos presentes no local de trabalho. Herbicidas e pesticidas têm sido implicados em uma série de estudos. Em um relatório recente, o envenenamento por cicuta resultou na deposição de miosina e actina a partir da quebra das células musculares nos túbulos e uma diminuição aguda da função renal. Endosulfan, um inseticida, e acetato de trifenilestanho (TPTA), um organoestanho, ambos foram inicialmente classificados como neurotoxinas, mas recentemente foram relatados como associados à necrose tubular. Relatos anedóticos de casos adicionais colocam em perspectiva a necessidade de encontrar biomarcadores para identificar substâncias tóxicas subclínicas mais sutis que podem ainda não ter resultado em exposições tóxicas a altas doses.

Os sinais e sintomas de insuficiência renal aguda são: ausência de produção de urina (anúria); oligúria (diminuição da produção de urina); diminuição da capacidade de concentração renal; e/ou aumento do potássio sérico que pode parar o coração em um estado relaxado (parada diastólica). O tratamento envolve suporte clínico e, sempre que possível, afastamento da exposição ao tóxico. O aumento do potássio sérico ou a retenção excessiva de líquidos são os dois principais indicadores para hemodiálise ou diálise peritoneal, com a escolha dependente da estabilidade cardiovascular do paciente e do acesso vascular para hemodiálise. O nefrologista, um médico especialista em rins, é fundamental na estratégia de manejo desses pacientes, que também podem exigir cuidados de um especialista em cirurgia urológica.

O tratamento a longo prazo de pacientes após insuficiência renal depende em grande parte do grau de recuperação e reabilitação e do estado geral de saúde do paciente. É desejável retornar ao trabalho limitado e evitar condições que estressem a condição subjacente. Pacientes com hematúria persistente ou piúria requerem monitoramento cuidadoso, possivelmente com biomarcadores, por 2 anos após a recuperação.

doença renal crônica

A doença renal crônica ou em estágio terminal é mais frequentemente o resultado de um processo subclínico crônico e contínuo que envolve uma multiplicidade de fatores, a maioria dos quais mal compreendidos. Glomerulonefrite, causas cardiovasculares e hipertensão são os principais fatores contribuintes. Outros fatores incluem diabetes e nefrotóxicos. Os pacientes apresentam elevações progressivas no nitrogênio ureico sérico, creatinina, potássio sérico e oligúria (diminuição da produção de urina). São necessários biomarcadores ou painéis de biomarcadores aprimorados para identificar com mais precisão a nefrotoxicidade subclínica. Para o profissional ocupacional, os métodos de avaliação precisam ser não invasivos, altamente específicos e reprodutíveis. Até o momento, nenhum biomarcador atendeu a esses critérios para se tornar prático em grande escala clínica.

A doença renal crônica pode resultar de uma variedade de nefrotóxicos, cuja patogênese é mais bem compreendida para alguns do que para outros. Uma lista de nefrotóxicos e locais de toxicidade é apresentada na Tabela 6. Conforme mencionado, as toxinas podem atingir o glomérulo, segmentos dos túbulos ou células intersticiais. Os sintomas de exposição a xenobióticos podem incluir hematúria, piúria, glicosúria, aminoácidos na urina, micção frequente e diminuição da produção de urina. Os mecanismos precisos de dano renal para muitos nefrotóxicos não foram definidos, mas a identificação de biomarcadores específicos de nefrotoxicidade deve ajudar a resolver esse problema. Embora alguma proteção do rim seja proporcionada pela prevenção da vasoconstrição, a lesão tubular persiste na maioria dos casos. Por exemplo, a toxicidade do chumbo é principalmente de origem vascular, enquanto o cromo em baixas doses afeta as células dos túbulos proximais. Esses compostos parecem afetar a maquinaria metabólica da célula. Múltiplas formas de mercúrio têm sido implicadas na nefrotoxicidade elementar aguda. O cádmio, em contraste com o mercúrio e como muitos outros nefrotóxicos ocupacionais, atinge primeiro as células dos túbulos proximais.

Tabela 6. Segmentos do néfron afetados por substâncias tóxicas selecionadas

 Fonte: Tarloff e Goldstein 1994. 

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